低促性腺激素性性腺功能減退

低促性腺激素性性腺功能減退促性腺激素缺乏疾病01病癥介紹發(fā)病機制并發(fā)癥病因臨床表現(xiàn)診斷目錄030502040607鑒別診斷其它輔助檢查預后實驗室檢查治療預防目錄0901108010012基本信息睪丸小而軟，外生殖器及第二性征發(fā)育較男性，乳房發(fā)育較少見，身材亦較高，上下肢均過長。血漿促性腺激素減低，血清T明顯降低，曲細精管和Leydig細胞均有明顯異常，染色體核型正常。根據(jù)這些不同的特點可與克氏綜合癥相鑒別。病癥介紹病癥介紹低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathiehypogonadotropichypogonadism，IHH)包括一大組疾病，先天性GnRH神經(jīng)元缺陷、垂體促性腺激素缺乏或分子結(jié)構(gòu)異常、慢性全身性疾病精神刺激、嚴重體重丟失或長期劇烈運動都可引起促性腺激素缺乏。此外促性腺激素缺乏也是一些先天性綜合征(如Prader-Willi綜合征Laurence-Moon-Biedl綜合征等)的一個組成成分，促性腺激素缺乏的程度也具有不均一性，一個極端是完全無青春期性成熟，另一個極端是青春期延遲，中間是不同程度的過度類型。病因病因IHH的遺傳特性在家系分析資料中不是單一類型，至少有3種不同的遺傳方式。一些家系分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個嗅覺缺失的父親生育了嗅覺缺失和(或)性腺功能減退的兒子，而所生的女兒性腺發(fā)育和嗅覺正常更為有趣的例子是父親是卡爾曼綜合征患者經(jīng)過長期人絨毛膜促性腺激素治療后，結(jié)婚并生育了患卡爾曼綜合征的兒子，這些家系例證與常染色體顯性遺傳一致。另一些家系則是祖代和父代家庭成員沒有發(fā)現(xiàn)異常，第3代的兒女中男性和女性都有嗅覺缺失和性腺功能減退患者，這種遺傳方式顯然符合常染色體隱性遺傳此外還有一些家系父親正常母親是攜帶者，生育的子女中，只有男性出現(xiàn)性腺功能減退和(或)嗅覺缺失而女兒結(jié)婚后生育的女性子代表現(xiàn)正常，而男性子代是卡爾曼綜合征患者，屬于X-連鎖遺傳。這種遺傳的不均一性不僅表現(xiàn)在遺傳方式上即使是同一遺傳方式也存在表達的不均一性，即同一家系發(fā)病的成員中可有單純性腺功能減退而無嗅覺缺失，或只有嗅覺缺失而無性腺功能減退；嗅覺缺失的程度也存在差異，一些受累家庭成員的嗅覺缺失是不完全的只有嗅覺減退。一個更為突出的例證是一對20歲同卵孿生兄弟其中一個是典型的卡爾曼綜合征患者，而另1個只有嗅覺缺失，生殖器官發(fā)育正常血漿促性腺激素和睪酮水平正常。發(fā)病機制發(fā)病機制X-連鎖遺傳型卡爾曼綜合征的分子遺傳學基礎(chǔ)已經(jīng)確定X染色體短臂的末端部分是假常染色體區(qū)，這個區(qū)段的DNA序列與Y染色體的假常染色體區(qū)同源當減數(shù)分裂時X和Y染色體的這個區(qū)段會發(fā)生DNA配對和交換。假常染色體區(qū)的基因在男女兩性都是雙倍劑量因而能避免X染色體的失活這個區(qū)段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因、MIC2(一種細胞表面抗原)基因點狀軟骨發(fā)育不全基因、智能減退基因STS(類固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡爾曼綜合征)基因等。用基因圖技術(shù)可以確定KAL1基因位于Xp22.3區(qū)靠近STS基因在X-連鎖型卡爾曼綜合征患者中已發(fā)現(xiàn)KAL1基因存在大的或小的缺失點突變和各種無義突變，導致構(gòu)架改變和過早出現(xiàn)終止密碼子少數(shù)患者在密碼區(qū)未發(fā)現(xiàn)有突變變異的部位可能是在啟動子區(qū)。鄰近基因的連帶缺失可引起卡爾曼綜合征X-連鎖的魚鱗癬(STS基因缺失)智能減退和(或)點狀軟骨發(fā)育不全。KAL1基因的不同突變方式轉(zhuǎn)錄出不同的基因產(chǎn)物，后者與臨床表現(xiàn)的不均一性有關(guān)?，F(xiàn)在已可應用Southern印跡技術(shù)分析胎兒的DNA在產(chǎn)前診斷X-連鎖型卡爾曼綜合征KAL1基因長約1.5Mb編碼1個680氨基酸的糖蛋白，在功能上這個蛋白具有細胞外神經(jīng)黏附分子的特性可能是GnRH神經(jīng)元從胎兒時期的嗅板遷徙到下丘腦內(nèi)側(cè)底部的引路蛋白。關(guān)于基因治療目前尚無可行的方案但是KAL1基因及其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明，有朝一日通過基因治療補充正常結(jié)構(gòu)蛋白以預防卡爾曼綜合征不是完全不可能的事情。至于常染色體顯性遺傳和隱性遺傳2種類型的致病基因現(xiàn)在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類型有關(guān)?此外，單純表達低促性腺激素性性腺功能減退而無嗅覺減退的患者是否亦是KAL1基因起著關(guān)鍵的作用?這些問題還有待于進一步的研究結(jié)果來回答。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)IHH患者在青春期前如無小陰莖隱睪或其他器官或軀體異常一般不易發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)患者是因為到了青春期年齡無性發(fā)育而求醫(yī)，少數(shù)患者有過青春期啟動，但是中途發(fā)生停滯，性成熟過程未能如期完成，這些患者的睪丸容積較大，可達到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平。約90%的患者的喉結(jié)小，陰毛和腋毛缺如，少數(shù)患者可有少量陰毛生長(Tanner陰毛Ⅱ期)。80%的患者骨齡落后于實際年齡40%，有嗅覺缺失或嗅覺減退。20%有男子乳腺增生，可有小陰莖、隱睪和輸精管缺如。還可伴發(fā)其他軀體或器官異常如面顱中線畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖和舌系帶短神經(jīng)系統(tǒng)異常：神經(jīng)性耳聾、眼球運動或視力異常紅綠色盲、小腦共濟失調(diào)、手足連帶運動和癲癇。肌肉骨骼系統(tǒng)異常：骨質(zhì)疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨過長和弓形足。其他系統(tǒng)異常：皮膚牛奶咖啡斑。腎發(fā)育不全或畸形先天性心血管病(主動脈弓右位、鎖骨下動脈狹窄房室傳導阻滯和右心肥大等)身高一般正常，少數(shù)患者身材矮，肥胖。智力一般正常。IHH的臨床表現(xiàn)與下丘腦GnRH脈沖分泌異常的類型有關(guān)。將男性IHH患者的臨床表現(xiàn)和LH脈沖分析的結(jié)果對比觀察可以發(fā)現(xiàn)，無脈沖分泌型患者可分為兩部分：第一部分患者例數(shù)最多，病情較重從未有過自發(fā)的青春期發(fā)育，睪丸小平均容積約為3ml睪丸活檢組織學所見與青春期前兒童毫無二致，常常伴有嗅覺缺失或嗅覺減退平均血清LH水平為1.7±0.3U/LFSH2.1±0.2U/L。少數(shù)患者的LH和FSH減低到可檢出范圍以下?？捎须[睪和陰莖小第二部分患者例數(shù)較少，約占本類型患者的23%。病情較輕，有過不完全的自發(fā)性青春期發(fā)育，中間發(fā)生了停滯。睪丸較大，容積可達3～8ml睪丸活檢顯示無精子發(fā)生、成熟停滯或甚至正常的精子發(fā)生。嗅覺一般正常，無隱睪和小陰莖。并發(fā)癥并發(fā)癥目前無相關(guān)資料診斷診斷IHH的診斷有相當大的難度。對可疑的IHH患者要詳細采集病史，了解宮內(nèi)和幼年生長發(fā)育的情況是否存在生長停滯，一般地說IHH的生長停滯相對較輕，身高基本上在同齡兒童正常身高的范圍以內(nèi)，但是由于性激素長期處于低水平，過了青春期年齡的患者四肢生長過度，形成類無睪體型。(下部量>上部量，指距>身高)有陽性家族史的患者應盡可能進行家系分析，目前已證實的遺傳方式有3種：X-連鎖、常染色隱性和常染色體顯性存在其他遺傳方式的可能性不能排除體格檢查要特別檢查嗅覺有嗅覺缺失或嗅覺減退者病情較嚴重。一部分患者可能有紅綠色盲腭裂和(或)兔唇等中線發(fā)育畸形，其他發(fā)育異?？梢娪谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，骨骼和腎臟等智力一般正常。兒童期陰莖小，睪丸可能下降不全。青春期年齡后沒有性發(fā)育的征象，骨齡落后于實際年齡。腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)在6～8歲時如期啟動。血清促性腺激素和性激素仍處于青春期前的低水平GH水平正常。當根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗檢查仍不足以確定診斷時，則需要長期的追隨觀察，一般把18歲作為一個界限，超過18歲仍無青春期啟動者可診斷為IHH。鑒別診斷鑒別診斷主要是特發(fā)性青春期延遲，特發(fā)性青春期延遲患兒生長遲緩，骨齡落后于實際年齡，性幼稚血清促性腺激素和性激素水平低，以及促性腺激素對GnRH興奮無反應或反應減低等特點，與IHH非常相似難以相互鑒別。多年來不少學者做了大量的研究，試圖尋找一種鑒別診斷試驗，有效地將這2種情況鑒別開來，現(xiàn)將這些試驗簡要介紹如下。氯丙嗪興奮PRL試驗這一試驗的理論基礎(chǔ)是：氯丙嗪具有拮抗下丘腦多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺的作用因而解除了多巴胺對垂體泌乳素細胞的抑制使PRL分泌增多IHH患者往往不是單一的GnRH分泌缺陷可能亦存在下丘腦其他方面(包括PRL分泌的調(diào)節(jié))的功能異常此外性激素可以改變垂體泌乳素細胞對多巴胺抑制作用的反應性，促進PRL的合成和釋放試驗宜在上午8～9時進行，氯丙嗪劑量0.33mg/kg肌內(nèi)注射，于-，30，45，60和90min分別在前臂靜脈采血測定PRL。結(jié)果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都>15μg/L未經(jīng)治療的IHH患者<5μg/L。經(jīng)過HCG或睪酮治療6個月的IHH患者的PRL峰值達到了正常成年男子水平。甲氧氯普胺興奮PRL試驗甲氧氯普胺的商品名為胃復安或滅吐靈，是一種多巴胺阻滯劑有顯著的刺激PRL釋放作用不良反應比氯丙嗪輕。劑量為10mg/m2或2.5mg于上午8～9時靜脈推注于-150，1530，45，60和90min分別在前臂采血測定PRL結(jié)果是血清PRL峰值在特發(fā)性青春期延遲和IHH之間有相當?shù)闹丿B或無法區(qū)別。實驗室檢查實驗室檢查血清性激素水平低于正常LH和FSH水平正常低限或低于正常。GnRH興奮試驗無論是男性或女性患者LH的分泌反應一般是減低的少數(shù)患者完全無反應或反應正常同一患者的LH反應可以和FSH反應不一致。血清PRL基礎(chǔ)水平正常PRL對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和氯丙嗪興奮試驗的反應一般正常少數(shù)反應減低，個別反應過強?；颊叩募谞钕俟δ?臨床表現(xiàn)和TT4，TT3，F(xiàn)T4，F(xiàn)T3和TSH)正常TRH興奮TSH試驗一般反應正常ACTH和皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律正常皮質(zhì)醇對ACTH興奮的反應正常。尿濃縮功能正常以上資料說明除下丘腦-垂體-性腺軸系外腺垂體的PRLGH，ACTH和TSH功能正常神經(jīng)垂體功能也正常。其它輔助檢查其它輔助檢查1.有陽性家族史的患者應盡可能進行常染色體檢查，做家系分析。2.檢查嗅覺、紅、綠色盲等。相關(guān)檢查：>FT3>FT4>促甲狀腺刺激激素>促甲狀腺素釋放激素>促腎上腺皮質(zhì)激素>卵泡刺激素>總?cè)饧谞钕僭彼?gt;總甲狀腺素治療排卵治療替代治療治療替代治療性激素替代治療是IHH的基本治療措施。性激素替代治療的目的是促進第二性征的發(fā)育和維持性功能替代治療的原則是模擬正常的青春期過程正常的青春期一般歷時4～5年因此替代治療的性激素劑量要從小量開始，以避免骨骺過早閉合，導致矮身材。約在1年后增量至成人常規(guī)劑量，持續(xù)3～4年。(1)睪酮替代治療：男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始，可供選擇的睪酮制劑包括口服劑肌內(nèi)注射劑和皮膚貼劑。十一酸睪酮(TU)：化學結(jié)構(gòu)為3-氧雄烷-4烯-17β-+一酸，有較強的嗜脂性?？诜┰诳诜蠛椭疚⒘Ｒ黄鹪谛∧c經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收，然后進入體循環(huán)，避免了其他口服睪酮制劑在肝臟被滅活(首過效應)和肝毒性的缺點口服后血漿達峰時間有明顯的個體差異平均約為4h，在體內(nèi)酯鍵被降解而釋放出睪酮連續(xù)服用后，血漿睪酮水平逐漸升高在2～3周后達到平高，并長期保持穩(wěn)定十一酸睪酮注射劑單劑肌內(nèi)注射后血漿睪酮達峰時間約在第7天第21天后恢復到注射前水平。替代治療開始劑量為口服劑40mg/d肌注劑每4周50～100mg9～12個月后逐漸增加劑量至120～160mg/d，分2次口服或200mg，每2～3周肌注1次持續(xù)3～4年此后可適當減少劑量以維持第二性征和性功能達到或接近正常為原則。庚酸睪酮(testoseroneenanthate)：化學結(jié)構(gòu)為3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注劑肌注后的吸收、分布和降解代謝和十一酸睪酮注射劑相似。排卵治療對IHH患者的治療策略應該是首先用性激素替代治療，當他們有生育的要求時再用促性腺激素或GnRH脈沖泵治療先前的性激素替代治療不會影響后來誘導精子發(fā)生或排卵治療的療效。(1)促性腺激素治療：常用的促性腺激素是絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)(人絕經(jīng)后尿促性腺激素)聯(lián)合治療由于尿促性素(HMG)較貴，一般是先注射絨促性素(HCG)男性IHH患者的絨促性素(HCG)常用劑量為2000U，每周肌注3次，當血清睪酮達到正常范圍時，加用尿促性素(HMG)，后者的商品名人尿促性激素pergonal每瓶含F(xiàn)SH75U和LH75U每次1瓶，每周注射3次劑量應個別化有些患者可能需要較大劑量，而另一些患者，每次肌注常規(guī)量的1/3～1/2即能有效地促進睪丸生長和誘導精子發(fā)生。達到最佳精子發(fā)生的程度約需1年的治療，此時即有使妻子受孕的可能如果精子密度較低，則需要借助輔助生殖技術(shù)幫助完成受精過程。女性患者的常用方案為先注射尿促性素(HMG)1～2瓶，每天肌注1次，每月注射10～20天，待卵泡充分生長發(fā)育后在末次注射尿促性素(HMG)12～24h肌注單劑絨促性素(HCG)0.5萬～1萬U促排卵一般誘導排卵的成功率可達90%借助輔助生育技術(shù)，受孕率50%～60%。多胎妊娠率約為20%最重要的不良反應是卵巢過度刺激綜合征，卵巢增大、水腫腹水、低血壓和休克。(2)GnRH脈沖治療：應用便攜式蠕動泵設(shè)定間歇時間周