畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）：三嗪類(lèi)衍生物合成方法的改進(jìn)

PAGE6PAGE101目錄TOC\o"1-4"\h\z摘要 1Abstract 1第一章前言 21部分三嗪類(lèi)衍生物應(yīng)用簡(jiǎn)介 21.1醫(yī)藥方面 21.1.1拉莫三嗪 21.1.2六甲嘧胺 21.1.3頭孢三嗪 31.2工業(yè)方面 31.2.1熒光增白劑 41.2.2活性染料 41.2.3酚三嗪樹(shù)脂 51.2.4三嗪系阻燃劑 51.3農(nóng)藥方面 51.3.1均三嗪除草劑 61.3.2三氮苯類(lèi)除草劑 62目標(biāo)產(chǎn)物應(yīng)用簡(jiǎn)介 63兩種合成方法 73.1文獻(xiàn)合成方法 73.2改進(jìn)合成方法 8第二章實(shí)驗(yàn)材料 91實(shí)驗(yàn)藥品 92實(shí)驗(yàn)設(shè)備與儀器 93自制Pd/C催化劑 94自制4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚 105三聚氯氰 10第三章實(shí)驗(yàn)部分 111實(shí)驗(yàn)步驟 111.14-氨基-2，6-二叔丁基苯酚的合成 111.26-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-二氯-1，3，5-三嗪的合成 111.36-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪的合成 112催化氫化工藝 122.1反應(yīng)原理 122.2工藝過(guò)程的控制 132.2.1催化劑及投料比 132.2.2丙酮及投料比 132.2.3壓力控制 132.2.4溫度控制 132.2.5時(shí)間控制 13第四章結(jié)果分析與討論 141實(shí)驗(yàn)結(jié)果 141.1最終產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率 141.2核磁共振波譜圖 141.3核磁共振波譜圖分析 141.4催化氫化最佳條件 152結(jié)果討論 15第五章結(jié)束語(yǔ) 16主要參考文獻(xiàn) 17三嗪類(lèi)衍生物合成方法的改進(jìn)楊孝坤（武漢工業(yè)學(xué)院生物與制藥工程系湖北武漢430023）摘要目的：本課題研究擬以三聚氯氰為原料，通過(guò)設(shè)計(jì)合理的實(shí)驗(yàn)方案，改進(jìn)合成三嗪類(lèi)衍生物6-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪的工藝方法，使整個(gè)反應(yīng)過(guò)程易于控制，最終產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率增加，適宜于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。方法：選取亞硝基中間體4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚為起始反應(yīng)物，通過(guò)催化氫化、烴化和親核取代等反應(yīng)過(guò)程，合成目標(biāo)產(chǎn)物，使用核磁共振法對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行波譜分析，并對(duì)最終轉(zhuǎn)化率進(jìn)行比較。結(jié)果：成功地合成了目標(biāo)產(chǎn)物，且通過(guò)方法改進(jìn)使最終產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率增加。結(jié)論：改進(jìn)后的工藝方法克服了原文獻(xiàn)工藝方法的缺點(diǎn)，使最終產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率也大幅度提高，此法更適宜于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：三聚氯氰；催化氫化；6-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪；核磁共振法ToImproveTheMethodFortheSynthesisOfTriazineDerivativesYangXiao-kunAbstractAim:Theprojectstudiesonprocessforthepreparationoftriazinederivativesstartedwithcyanuricchlorideasrawmaterial,bydesigningthereasonableexperimentalplan.Method:synthesizingtargetproductionusing4-nitro-2,6-di-t-butylphenolasthestartingmaterialthroughaseriousofreaction,suchascatalytichydrogenation,alkylation,nucleophilicsubstitution,andthetargetproductionwasconfirmedbynuclearmagneticresonancespectrometry(NMR)est,thencomprisedtheendconversionrate.Result:successfullysynthesizedtargetproduction,andtheendconversionratewasraisedthoughtheimprovementofthemethod.Conduction:Theimprovedmethodovercomedthedisadvantageofliteraturemethod.Andtheendconversionratewasraisedextently,sotheimprovedmethodwasfitforindustrymanufacture.Keywords:cyanuricchloride,catalytichydrogenation,6-（4′-Hydroxyl-3′，5′-di-tert-butylanilino）-2，4-bis(n-octylthio)-1，3.，5-triazine,nuclearmagneticresonancespectrometry(NMR)前言1部分三嗪類(lèi)衍生物應(yīng)用簡(jiǎn)介三嗪類(lèi)衍生物是一類(lèi)應(yīng)用十分廣泛的化合物。主要應(yīng)用領(lǐng)域有醫(yī)藥工業(yè)、染料工業(yè)、農(nóng)用化學(xué)品工業(yè)和石化助劑工業(yè)等，主要被用作除草劑、殺菌劑、殺蟲(chóng)劑、新型阻燃絕緣高聚物材料的主要原料，熒光增白劑、活性染料、醫(yī)藥以及新型多功能潤(rùn)滑油添加劑等。1.1醫(yī)藥方面三嗪類(lèi)衍生物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用主要是抗癲癇藥，抗腫瘤藥、抗真菌藥等。其中比較有代表性的藥物是拉莫三嗪、六甲嘧胺和頭孢三嗪。1.1.1拉莫三嗪拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG），又名利必通，化學(xué)名稱(chēng)為3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-1，2，4-三嗪，分子式為C9H7N5Cl2，分子量為256.09。屬于葉酸拮抗劑，盡管其作為一種強(qiáng)效的抗癲癇藥（AEDS），是因?yàn)槠淇谷~酸作用，但實(shí)際上這種作用是微弱的。它在各種動(dòng)物模型中都證明有效，作用范圍類(lèi)似于苯妥因鈉和抗嗎西平，作用方式認(rèn)為是抑制了谷氨酸的釋放，該藥被選為AEDS，是因?yàn)槠浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和作用方式都代表了癲癇治療的新途徑[1]。拉莫三嗪的作用環(huán)節(jié)是抑制突觸前膜興奮性氨基酸谷氨酸的釋放，作用機(jī)制是抑制鈉通道開(kāi)放，穩(wěn)定過(guò)度興奮的神經(jīng)元膜(因而類(lèi)似于苯妥因)，同時(shí)具有腦保護(hù)作用。臨床使用無(wú)自身酶誘導(dǎo)作用；劑量—血藥濃度呈直線(xiàn)關(guān)系；主要用于難治性癲癇的合并用藥，尤其對(duì)大發(fā)作、小發(fā)作及局灶性發(fā)作有效。人類(lèi)使用安全性高，副作用發(fā)生率低，無(wú)肝臟、血液毒性；導(dǎo)致停藥的原因主要是皮疹和發(fā)作次數(shù)增加，前者停藥后消失[2]。1.1.2六甲嘧胺六甲嘧胺(Altretaminehexamethytmelamine，HMM)，別名六甲三聚氰胺，化學(xué)名稱(chēng)為2，4，6—三(二甲胺基)—1，3，5-三氮嗪，分子式為C9H18N6，分子量為210.28。六甲嘧胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與烷化劑三乙烯二聚氰胺(TAM)相似，但六甲嘧胺在苯環(huán)上沒(méi)有乙烯亞胺基，取而代之的是二甲胺基，因而六甲嘧胺并不屬于烷化劑。六甲嘧胺是需要代謝活化的細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物，其代謝中間產(chǎn)物可作為烷化劑而產(chǎn)生抗腫瘤作用。然而六甲嘧胺與傳統(tǒng)的烷化劑并沒(méi)有交叉耐藥性。近幾年來(lái)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，六甲嘧胺對(duì)卵巢癌、肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤有肯定的治療療效，特別是對(duì)晚期卵巢癌的研究，發(fā)現(xiàn)六甲嘧胺具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。六甲嘧胺的抗腫瘤作用機(jī)制，目前并不完全清楚。藥理研究表明，此藥為嘧啶類(lèi)抗代謝藥物，可以抑制二氫葉酸還原酶，干擾葉酸代謝，選擇性抑制DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的生物合成大多數(shù)研究者認(rèn)為，六甲嘧胺在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中并沒(méi)有顯示出烷化劑的活性，其N(xiāo)-去甲基中間代謝產(chǎn)物可作為烷化劑而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床證明，對(duì)烷化劑產(chǎn)生耐藥性的患者，對(duì)六甲嘧胺仍然有反應(yīng)，表明六甲嘧胺與烷化劑之間沒(méi)有交叉耐藥性[3]。1.1.3頭孢三嗪頭孢三嗪（Cefatrizine），又名頭孢三嗪噻肟，頭孢氨噻三嗪、菌必治、氨噻三嗪、頭孢菌素等，化學(xué)名稱(chēng)為[6R-[6a,7b(Z)]]-3[[1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基]硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞胺基)乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸-二鈉鹽三倍半水合物。分子式為C18H18N8Na2O7S3·3.5H2O，分子量為661.59。性狀為白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭。本藥用于肌肉注射的溶劑為1%的鹽酸利多卡因注射液，用于靜脈注射的溶劑為注射用水。本藥具有抗菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)，對(duì)b-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，高效、長(zhǎng)效、低毒等特點(diǎn)，并具有注射1劑即可保持24小時(shí)療效濃度的優(yōu)點(diǎn)。在第三代頭孢菌素中，本品是唯一具有長(zhǎng)效特點(diǎn)的藥物。本品為半合成的第三代頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌都有強(qiáng)大抗菌活性，抗菌譜包括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣腸細(xì)菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及金葡菌等。本品對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢三嗪可使硫酸銅法測(cè)定尿糖出現(xiàn)假陽(yáng)性反應(yīng)。配伍禁忌藥物較多宜單獨(dú)給藥。與氨基糖苷類(lèi)抗生素(如慶大霉素和妥布霉素)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同抗菌作用。與氨基糖苷類(lèi)或其它頭孢菌素藥合用時(shí)，會(huì)增加腎毒性。與呋塞米等強(qiáng)利尿劑合用時(shí)，可增加腎毒性?？捎绊懢凭x，使血中乙醛濃度上升，顯示雙硫醒樣反應(yīng)[4]。1.2工業(yè)方面三嗪類(lèi)衍生物在工業(yè)方面的應(yīng)用主要在橡膠合成、活性染料、三嗪樹(shù)脂和三嗪阻燃劑等方面。1.2.1熒光增白劑熒光增白劑(Fluorescentwhiteningagent)是利用熒光給予人們視覺(jué)器官以增加白度感覺(jué)的白色染料。它像各種纖維染色所用的染料一樣，可以上染各種類(lèi)型的纖維。在纖維素纖維上如同直接染料可以上染紙張、棉、麻、粘膠纖維；在羊毛等蛋白質(zhì)纖維上如同酸性染料上染纖維；在腈綸上如同陽(yáng)離子染料上染纖維；在滌綸和三醋纖上如同分散染料上染纖維，熒光增白劑的品種很多，早在1939年I．G．公司正式供應(yīng)市場(chǎng)至今已有70多年歷史。早期合成的熒光增白劑產(chǎn)品現(xiàn)已淘汰，有些化學(xué)結(jié)構(gòu)如咪唑啉酮、S，S一二氧化二苯并噻吩、次甲基衍生物也已不用。新開(kāi)發(fā)的化學(xué)結(jié)構(gòu)也只有一部分有實(shí)用價(jià)值，但熒光增白劑的發(fā)展還是十分迅速的。三嗪類(lèi)基二苯乙烯類(lèi)熒光增白劑這是一大類(lèi)熒光增自劑，是由4，4′一二氨基二苯乙烯2，2′二磺酸(簡(jiǎn)稱(chēng)D.S.D酸)與三聚氯氰、胺類(lèi)或其他化合物縮合而制得的一系列三嗪氨基二苯乙烯增自劑，歷史悠久而經(jīng)久不衰。也是熒光增自劑中品種最多，應(yīng)用領(lǐng)域最廣、產(chǎn)量最大的熒光增自劑。具有合成容易、增白作用強(qiáng)、對(duì)纖維親和力高、耐光牢度較好等優(yōu)點(diǎn)。廣泛用于棉、粘膠、聚酰胺、羊毛、蠶絲、麻等纖維的加白，是紡織行業(yè)中主要的熒光增白劑之一。它在洗滌劑行業(yè)中也大量使用．還能滿(mǎn)足造紙打漿、涂層二步的要求，故造紙工業(yè)上也大量采用。這類(lèi)熒光增白劑的最大缺點(diǎn)是耐氧牢度較差，因容易與氯生成氯胺。不對(duì)稱(chēng)的三嗪氨基二苯乙烯熒光增白劑，因?yàn)橹圃祀y度大．合成步驟多，價(jià)格貴等因素而影響其使用，雖有工業(yè)意義，但與對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的品種相比，缺乏競(jìng)爭(zhēng)力在三嗪氨基二苯乙烯骨架上變換取代基，可以改變熒光增自劑的溶解性、pH值適用范圍、親和力及耐酸牢度等[5]。1.2.2活性染料活性染料是一類(lèi)有發(fā)展前途的重要棉用染料。盡管只有44年的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)史,但由于其具有色澤鮮艷、濕牢度優(yōu)異、使用方便、適用性強(qiáng)等特點(diǎn),因此發(fā)展很快。從活性染料的性能，比如勻染性、易洗滌性和固色率等與經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合考慮,目前各化工生產(chǎn)企業(yè)大多集中在含兩個(gè)不同活性基染料的開(kāi)發(fā)上,一個(gè)為一氯均三嗪基，另一個(gè)為乙烯砜基的結(jié)構(gòu)。由于這種雙活性基染料具有較高吸盡率和固色率,又能與分散染料在中性染浴中同浴，對(duì)滌棉混紡織物進(jìn)行一浴一步法染色,因此仍是一類(lèi)有一定發(fā)展前途的產(chǎn)品。類(lèi)似的印花用含季銨鹽均三嗪基活性染料也已開(kāi)發(fā)成功,商品名為ProcileneN染料,它不同于KayacelonReactCN染料,母體染料的分子比較小,季銨鹽由叔胺化合物即MatexilFA2N組成,它可生化、無(wú)毒性[6]。1.2.3酚三嗪樹(shù)脂酚三嗪樹(shù)脂（PT樹(shù)脂），是酚醛樹(shù)脂的氰酸酯，固化后成為具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的改性酚醛樹(shù)脂。它是熱塑性酚醛樹(shù)脂在適當(dāng)溶劑中與三烷基反應(yīng)，形成酚醛樹(shù)脂的季胺鹽，再與鹵代氰（ClCN或BrCN）反應(yīng)，并進(jìn)一步交聯(lián)成酚醛樹(shù)脂。由于它具有雙馬來(lái)酰亞胺的高溫性能（Tg﹥300℃）和酚醛樹(shù)脂的阻燃特性,以及環(huán)氧樹(shù)脂的加工工藝性能(固化過(guò)程中無(wú)揮發(fā)性小分子產(chǎn)生,收縮低),而成為改性酚醛樹(shù)脂中的佼佼者[7]。酚三嗪樹(shù)脂的主要特征是：低熔化粘度；凝膠時(shí)間長(zhǎng)；固化前樹(shù)脂在低沸點(diǎn)溶劑中有高可溶性，能用作清漆；不同類(lèi)型的樹(shù)脂在室溫下可以是液體，也可以在50～60℃間熔化；阻燃性超過(guò)了一般酚醛和雙馬來(lái)酰亞胺；熱氧化穩(wěn)定性可與雙馬來(lái)酰亞胺及芳香聚酰胺相比；玻璃化溫度超過(guò)300℃；固化過(guò)程中不用催化劑，固化過(guò)程中沒(méi)有揮發(fā)性副產(chǎn)物產(chǎn)生[8]。另外，DasSsijal等人研究了酚三嗪樹(shù)脂的合成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用酚三嗪樹(shù)脂的所制得的復(fù)合材料耐火焰性能好，成型工藝簡(jiǎn)單，熱性能和化學(xué)性能穩(wěn)定[9]。1.2.4三嗪系阻燃劑三嗪系阻燃劑具有揮發(fā)性小、阻燃性能優(yōu)異、無(wú)毒、相容性好、持久、耐光等優(yōu)點(diǎn)。因此，三嗪類(lèi)衍生物不斷被合成出來(lái)，用于多種合成材料的阻燃。如用含溴的三嗪系阻燃劑阻燃的聚苯乙烯，除具有優(yōu)異的阻燃性能外，還具有高沖擊性能。國(guó)內(nèi)外對(duì)三嗪系阻燃劑的合成及應(yīng)用的研究十分活躍，已有大量的論文和專(zhuān)利發(fā)表[10～12]。ABS具有優(yōu)良的電性能、耐寒性、耐油性、化學(xué)穩(wěn)定性和沖擊性能，被廣泛應(yīng)用于機(jī)電、家電、交通等行業(yè)。但是ABS的氧指數(shù)僅為17.8%，離火后能繼續(xù)燃燒，并釋放出大量的黑煙和有毒氣體，用其制造的電子、電器配件等會(huì)因?yàn)槎搪范蚧馂?zāi)。電器工業(yè)對(duì)塑料阻燃要求日趨嚴(yán)格，因此，未經(jīng)阻燃處理的ABS推廣和應(yīng)用受到了嚴(yán)格限制。改善ABS樹(shù)脂的阻燃性已成為當(dāng)今社會(huì)十分關(guān)注和亟待解決的問(wèn)題。用三嗪阻燃劑阻燃ABS，當(dāng)添加量為15%時(shí)，ABS阻燃性達(dá)UL94V-0級(jí)，氧指數(shù)為26.5。從氧指數(shù)看，三嗪阻燃劑的阻燃效果優(yōu)于十溴二苯醚。低的Sb/Br比還有利于ABS阻燃性的提高，表明氮、溴具有協(xié)同阻燃作用。三嗪阻燃劑阻燃的ABS能獲得良好的力學(xué)性能，同時(shí)能增強(qiáng)ABS的拉伸性能，其彎曲強(qiáng)度和沖擊強(qiáng)度明顯優(yōu)于用十溴二苯醚阻燃的ABS體系[13]。1.3農(nóng)藥方面三嗪類(lèi)衍生物作為預(yù)防農(nóng)田雜草生長(zhǎng)的除草劑和預(yù)防害蟲(chóng)的殺蟲(chóng)劑在世界范圍內(nèi)廣泛使用。均三嗪除草劑和三氮苯類(lèi)除草劑是開(kāi)發(fā)比較早的三嗪類(lèi)衍生物除草劑。1.3.1均三嗪除草劑均三嗪類(lèi)除草劑是以三嗪為骨架的化合物，它的除草活性于1952年被發(fā)現(xiàn)，這些化合物的除草活性及選擇性于1955年首次被發(fā)表。由于其高效低毒的特性，至今仍為有價(jià)值的旱田除草劑[14～15]，它主要用于控制寬葉及綠色雜草，在我國(guó)玉米田中使用最多。1.3.2三氮苯類(lèi)除草劑三氮苯類(lèi)除草劑的除草活性是由J.R.Ceigy公司的一個(gè)研究小組于1952年發(fā)現(xiàn)，1954年發(fā)表的第一個(gè)專(zhuān)利包括了2-氯-2-甲氧基及2-甲硫基-4，6-雙（烷氨基）均三氮苯化合物，這些化合物的除草活性及選擇性于1955年首次發(fā)表，至此，以三氮苯為骨架的化合物逐步引起了人們的關(guān)注，這類(lèi)化合物至今仍為有價(jià)值的旱田除草劑，它們具有用藥量少、除草效果好、殺草譜廣和藥成本低的優(yōu)點(diǎn)。在2001～2002年美國(guó)玉米田使用的除草劑中，該類(lèi)化合物排列第一位，同時(shí)它也是未來(lái)中國(guó)玉米田除草劑的當(dāng)家品種。但是這類(lèi)除草劑也存在某些缺陷，例如，在土壤中的殘留期過(guò)長(zhǎng)（可達(dá)2～3年），對(duì)后茬敏感作物能造成嚴(yán)重減產(chǎn)，甚至減產(chǎn)[16]。2目標(biāo)產(chǎn)物應(yīng)用簡(jiǎn)介目標(biāo)產(chǎn)物化學(xué)名稱(chēng)為6-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪，分子式為C55H59N4S2O，分子量為603。其結(jié)構(gòu)式為:圖16-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪結(jié)構(gòu)式分析目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)構(gòu)成，我們可以發(fā)現(xiàn)其與前面敘述的多種三嗪類(lèi)衍生物的結(jié)構(gòu)相似，因此其在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工上應(yīng)用具有十分廣泛的意義。由于其結(jié)構(gòu)中含有均三嗪，可以作為抗癲癇藥、抗腫瘤藥的原料，可以用來(lái)制作三嗪樹(shù)脂、三嗪阻燃劑，還可以用來(lái)制作均三嗪除草劑。另外，據(jù)文獻(xiàn)[17～19]報(bào)道，一些雜環(huán)母核中含有不同鍵合形式之元素硫的含氮雜環(huán)衍生物在四球機(jī)上均具有優(yōu)良的摩擦磨損性能，而且在取代基芳環(huán)上含有氯或甲氧基的情況下，其摩擦磨損性能更好這是一類(lèi)優(yōu)良的極壓多功能潤(rùn)滑油添加劑。因此該目標(biāo)產(chǎn)物還可以應(yīng)用在橡膠合成、新型多功能潤(rùn)滑油添加劑工業(yè)中。3兩種合成方法3.1文獻(xiàn)合成方法圖2文獻(xiàn)合成6-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪方法路線(xiàn)文獻(xiàn)提供的合成方法主要存在以下缺點(diǎn)：每一步合成的中間產(chǎn)物都要進(jìn)行分離純化,操作煩瑣；②亞硝基中間體-NO2還原為-NH2用連二亞硫酸鈉（別名保險(xiǎn)粉或者低亞硫酸鈉，白色砂狀結(jié)晶或者淡黃色粉末）作為還原劑，具有很強(qiáng)的還原性，加熱或者接觸明火會(huì)引起燃燒，暴露在空氣中會(huì)被氧化而變質(zhì)，遇水、酸或者與有機(jī)物、氧化劑接觸，都可以放出大量的熱而引起劇烈燃燒，并放出有毒和易燃的二氧化硫；③反應(yīng)生成的4-氨基-2，6-二叔丁基苯酚其性質(zhì)不穩(wěn)定，見(jiàn)光或者在空氣中極易分解，分離純化難度大，轉(zhuǎn)化率低。3.2改進(jìn)合成方法圖3擬合成6-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪方法路線(xiàn)改進(jìn)后的合成方法相對(duì)文獻(xiàn)合成方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：整個(gè)反應(yīng)過(guò)程只需要分離一次中間產(chǎn)物；4-氨基-2，6-二叔丁基苯酚不經(jīng)分離直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，避免了見(jiàn)光和接觸空氣，減少了其被氧化分解的可能性；③亞硝基中間體的還原反應(yīng)采用催化氫化工藝，具有操作簡(jiǎn)便，過(guò)程易于控制，反應(yīng)完全，副反應(yīng)少，反應(yīng)收率高，環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)。第二章實(shí)驗(yàn)材料1實(shí)驗(yàn)藥品鹽酸（天津市福晨化學(xué)試劑廠）亞硝酸鈉（武漢師范學(xué)院化工廠）氫氧化鈉（湖北大學(xué)化工廠）乙酸酐（湖北大學(xué)化工廠）無(wú)水乙醇（天津市福晨化學(xué)試劑廠）石油醚（上海恒立精細(xì)化工有限公司）乙酸乙酯（湖北大學(xué)化工廠）丙酮（中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司）辛硫醇（天津市福晨化學(xué)試劑廠）碳酸鈉（上海恒立精細(xì)化工有限公司）三聚氯氰（山東營(yíng)口三征化工有限公司，工業(yè)純）2，6-二叔丁基苯酚（武漢師范學(xué)院化工廠）4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚（自制）Pd/C催化劑（自制）活性碳（自制）2實(shí)驗(yàn)設(shè)備與儀器ZF-1三用紫外分析儀（江蘇海門(mén)市其林醫(yī)用儀器廠），SHZ-DⅢ循環(huán)水式真空泵（鞏英市英峪市華儀器廠），恒溫加熱磁力攪拌器（鞏英市英峪市華儀器廠），精密電子天平（奧豪斯國(guó)際貿(mào)易有限公司），熔點(diǎn)儀（天津大學(xué)精密儀器廠）量筒（10ml，20ml，100ml）錐形瓶（100ml，250ml）玻璃點(diǎn)樣毛細(xì)管（硬質(zhì)中性玻璃）三口圓底燒瓶，層析板，展開(kāi)缸，載玻片，分液漏斗，小燒杯，干燥器，移液管，干燥器3自制Pd/C催化劑Pd/C催化劑，是一種常用的加氫催化劑，作用比較溫和。具有一定的選擇性，對(duì)三鍵、雙鍵、肟鍵、硝基及芳香族化合物側(cè)鏈上的不飽和鍵具有很高的活性。適用于多種化合物的選擇氫化，也是最好的脫鹵、脫芐催化劑。Pd/C催化劑的制備大多采用浸漬法，一般包括載體預(yù)處理、活性金屬浸漬、干燥、還原等步驟，還原過(guò)程大多采用氫氣還原。影響催化劑活性的因素主要有：催化劑活性金屬含量、顆粒大小及分散度、催化劑表面結(jié)構(gòu)以及金屬Pd在載體上的分布狀況等。催化劑用浸漬法制備，載體為6～8目片狀椰殼活性炭。將活性炭載體先用5％HNO3溶液在95℃預(yù)處理2小時(shí)，洗滌至中性后干燥，備用。負(fù)載由以下步驟組成：載體與浸漬液等體積浸漬→真空干燥→老化→還原。研究中考察了不同浸漬液濃度、浸漬時(shí)間、干燥溫度及時(shí)間對(duì)催化劑性能的影響。還原過(guò)程采用化學(xué)還原法和流動(dòng)H還原兩類(lèi)方法，化學(xué)還原法分別使用了甲酸鈉、甲酸、葡萄糖、甲醛溶液作為還原劑，還原溫度均控制在50～70℃[20]。4自制4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚用量筒量取40ml蒸餾水，稱(chēng)取30.4g亞硝酸鈉溶解于蒸餾水中。然后量取75ml乙醇，冷卻到室溫，通入氯化氫氣體達(dá)到飽和后，再加入400ml乙醇進(jìn)行稀釋?zhuān)偌尤?2.4ml2，6-二叔丁基苯酚,冷卻,溫度在15～20℃下加入配制好的亞硝酸鈉溶液。加熱攪拌，反應(yīng)大概1小時(shí)實(shí)驗(yàn)停止。然后往反應(yīng)液中加入200ml蒸餾水，過(guò)濾分離，對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌后，再加入300ml石油醚過(guò)濾、洗滌，在70～80℃的真空干燥箱中干燥烘干，得到4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚。5三聚氯氰三聚氯氰，化學(xué)名稱(chēng)為2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪，分子式為C3N3Cl，三聚氯氰分子中有三個(gè)活潑的氯原子（相當(dāng)于酰氯結(jié)構(gòu)），可分級(jí)取代，形成各種不同性質(zhì)和用途的衍生物。由于其特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，三聚氯氰作為一種重要的化學(xué)中間體已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于化工領(lǐng)域，是許多農(nóng)藥、除草劑、活性染料和熒光增白劑、表面活性劑的重要原料。同時(shí)，也可以用于生產(chǎn)氮肥增效劑、表面活性劑、增塑劑、橡膠硫化劑、聚合物發(fā)泡劑、樹(shù)脂固定劑、聚合催化劑、防火劑、照相感光劑、粘合劑、氰醛樹(shù)脂、反向滲透膜、穩(wěn)定性火藥和多種藥物[21]。三聚氯氰所含的均三嗪環(huán)相當(dāng)穩(wěn)定，只有在濃硫酸中加熱到150℃以上才能分解，三個(gè)氯原子受到-C=N-不飽和鍵的影響活性較強(qiáng)，容易反應(yīng)，可分階段被-OR、-NR、-SR、-NHRD等官能團(tuán)置換，形成不同性質(zhì)和功能的均三嗪類(lèi)衍生物[22]。三聚氯氰工業(yè)品為白色粉末，使用前經(jīng)石油醚（60～90℃）重結(jié)晶純化[23]。第三章實(shí)驗(yàn)部分1實(shí)驗(yàn)步驟1.14-氨基-2，6-二叔丁基苯酚的合成操作過(guò)程:準(zhǔn)確稱(chēng)量1.45g4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚于250mL三口圓底燒瓶中(加入含量為5％的Pd/C催化劑0.073g，18mL丙酮，攪拌子)，將燒瓶固定在磁力攪拌器上，中間一頭用玻璃塞塞緊，一頭通水泵抽走圓底燒瓶中的空氣后，另一頭通H2(H2流量10mL／min)，室溫下攪拌，反應(yīng)過(guò)程中用TLC跟蹤(乙酸乙酯／石油醚，體積比為1：10),大約每半小時(shí)點(diǎn)一次樣。24小時(shí)后反應(yīng)完畢，濾掉催化劑。分析：該反應(yīng)過(guò)程是催化氫化過(guò)程,是整個(gè)合成方法中改進(jìn)過(guò)程,其具體分析見(jiàn)本章2[催化氫化工藝分析]。產(chǎn)率為92%。1.26-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-二氯-1，3，5-三嗪的合成操作過(guò)程:將1.1g三聚氯氰放入燒杯中,加入20mL丙酮,加熱回流,當(dāng)三聚氯氰大部分溶解后,冷卻至室溫,然后緩慢加入200mL冰水,溫度保持在0～5℃下攪拌。然后將其加入到三口圓底燒瓶中，再往燒瓶中加入0.4g碳酸鈉,將溫度保持在8～10℃下攪拌1小時(shí),加入丙酮稀釋,繼續(xù)攪拌1小時(shí),得到懸浮液后加入冰水形成沉淀,過(guò)濾,把濾餅放在真空中干燥得到產(chǎn)物。分析：該反應(yīng)過(guò)程親核取代反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)過(guò)程中生成氯化氫氣體，因此，要用碳酸碳酸氫鈉進(jìn)行中和。由于三聚氯氰的空間結(jié)構(gòu)，了能有三種取代產(chǎn)物。生成三種產(chǎn)物的溫度不同，本反應(yīng)過(guò)程要求得到1位的取代產(chǎn)物，溫度需要控制在較低的情況下。溫度要求控制在8～10℃，用丙酮作溶劑，在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)率為90%。1.36-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪的合成操作過(guò)程:通過(guò)溶解0.39g鈉于8ml乙醇中，并加入2.42g的正辛硫醇，振蕩溶解，然后邊攪拌邊加入6-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-二氯-1，3，5-三嗪，加入乙醇，加熱回流，攪拌2小時(shí)后冷卻至室溫。往得到的溶液中加入水，過(guò)濾洗滌，然后再加入熱的乙醇、活性炭，過(guò)濾并慢慢結(jié)晶。分析：該反應(yīng)過(guò)程為親核取代反應(yīng)過(guò)程。要用乙醇作為溶劑，采用加熱回流裝置進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)率為70.3%。2催化氫化工藝通過(guò)分析整個(gè)合成方法，原文獻(xiàn)合成4-氨基-2，6-二叔丁基苯酚的方法中所用到的連二亞硫酸鈉在空中極不穩(wěn)定，反應(yīng)過(guò)程也不易控制，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率低，反應(yīng)產(chǎn)物4-氨基-2，6-二叔丁基苯酚見(jiàn)光或者接觸空氣后也可能引起變質(zhì)，進(jìn)一步影響后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物的純度，使最終的目標(biāo)產(chǎn)物純度不高。擬采用催化氫化工藝取代連二亞硫酸鈉的還原作用。催化氫化工藝是有機(jī)化工合成中的先進(jìn)工藝，和其它的還原工藝相比有以下優(yōu)點(diǎn)：流程路線(xiàn)短，設(shè)備投資低；原料種類(lèi)少，操作簡(jiǎn)便；反應(yīng)完全。副反應(yīng)少；反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好；成本低，經(jīng)濟(jì)效益好；環(huán)境污染小。特別是在制備那些用其它還原工藝難以進(jìn)行或根本不能得到的化合物方面，此工藝更具有優(yōu)越性。因此，催化氫化工藝已成為目前有機(jī)合成研究中的熱門(mén)課題。不論是老產(chǎn)品，還是新產(chǎn)品，凡是有可能用催化氫化工藝合成的，人們都首選它。2.1反應(yīng)原理有機(jī)化合物在催化劑存在下與氫的反應(yīng)叫做催化氫化。其原理被認(rèn)為是氫和有機(jī)分子中的不飽和鍵，首先被吸附在催化劑的表面上，氫和不飽和鍵被催化劑的活性中心形成中間產(chǎn)物，再進(jìn)一步與活化了的氫作用，生成飽和有機(jī)分子，然后從催化劑表面脫附。主反應(yīng)：圖4催化氫化主反應(yīng)過(guò)程副反應(yīng)：圖5催化氫化副反應(yīng)過(guò)程2.2工藝過(guò)程的控制2.2.1催化劑及投料比選用5％的Pd/C催化劑為本試驗(yàn)的催化劑，其投料比(質(zhì)量)為：Pd/C催化劑/4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚=5％；若比值>5％，雖可提高反應(yīng)速率，但不經(jīng)濟(jì)；若比值<5％，反應(yīng)速率降低，氫化反應(yīng)不能正常進(jìn)行。2.2.2丙酮及投料比丙酮可提高有機(jī)物在水相中的溶解度，使氣相、液相間的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)，其投料比為丙酮／4-硝基-2，6-二叔丁基苯酚=0．5％；若比值>0．5％，不僅浪費(fèi)丙酮，而且會(huì)破壞液相和氣相間的正常比例；若比值<0．5％，丙酮對(duì)有機(jī)物在水相中的增溶作用降低，使反應(yīng)不能正常進(jìn)行。2.2.3壓力控制反應(yīng)開(kāi)始時(shí),氫氣壓力控制在0.2MPa左右。若氫氣壓力過(guò)高，雖可使氫化反應(yīng)加速，但此時(shí)更有利于生成副反應(yīng)物，另外催化劑的選擇性降低；若氫氣壓力過(guò)低，不僅反應(yīng)速率慢，而且使反應(yīng)溫度發(fā)生較大的波動(dòng)，難以控制在正常范圍內(nèi)。所以氫氣的起始?jí)毫σ刂圃?.16～0.22MPa，反應(yīng)終止壓力為0.08MPa比較適宜。2.2.4溫度控制加氫反應(yīng)過(guò)程中體系溫度應(yīng)控制在15℃～30℃之間。若溫度低于15℃，因反應(yīng)速率太慢使反應(yīng)不能正常進(jìn)行；若溫度高于30℃，不僅易發(fā)生副反應(yīng)，而且會(huì)生成高聚物使催化劑中毒。2.2.5時(shí)間控制反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)該采用薄層色譜法(TLC)進(jìn)行跟蹤，每間隔一定的時(shí)間，要對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行點(diǎn)樣，觀察原料點(diǎn)的位置，這樣有利于控制反應(yīng)終點(diǎn)，有利于反應(yīng)物反應(yīng)完全。當(dāng)反應(yīng)的原料點(diǎn)消失，即可終止反應(yīng)。第四章結(jié)果分析與討論1實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.1最終產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率改進(jìn)的合成方法實(shí)驗(yàn)得到的目標(biāo)產(chǎn)物的總產(chǎn)量占理論產(chǎn)量的70.3%。1.2核磁共振波譜圖圖6最終產(chǎn)物核磁共振譜圖1.3核磁共振波譜圖分析化學(xué)位移值（ppm）峰個(gè)數(shù)可能結(jié)構(gòu)氫數(shù)7.261～7.285雙峰Ar-H2H6.853單峰-NH-1H5.098單峰-OH-1H3.103～3.054三重峰s-CH2-4H1.674～0.854多重峰-CH-48H1.4催化氫化最佳條件Pd/C催化劑含量Pd/C催化劑投料比丙酮投料比起始?jí)毫刂平K止壓力控制溫度5%5%0.5%0.16～0.22MPa0.08MPa25℃2結(jié)果討論本課題充分研究、分析了文獻(xiàn)中目標(biāo)產(chǎn)物6-（4′-羥基-3′，5′-二叔丁苯胺基）-2，4-(二-正硫辛基)-1，3，5-三嗪的合成方法，研究、分析了工藝流程中每一步合成反應(yīng)的反應(yīng)條件對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)程以及產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響，發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)流程中合成4-氨基-2，6-二叔丁基苯酚的過(guò)程用連二亞硫酸鈉作為還原劑，影響了最終產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率。通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索，發(fā)現(xiàn)采用催化氫化工藝取代連二亞硫酸鈉的還原作用可以提高4-氨基-2，6-二叔丁基苯酚的轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而使最終產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率得以提高，并且找到了催化氫化工藝流程中催化劑及投料比、丙酮及投料比、壓力、溫度、時(shí)間等反應(yīng)條件的工藝控制范圍。通過(guò)NMR分析，我們可以推斷反應(yīng)最終產(chǎn)物就是我們要得到的目標(biāo)產(chǎn)物，且其最終產(chǎn)率（76.3%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率（65.1%），說(shuō)明這條改進(jìn)的工藝路線(xiàn)的改進(jìn)是成功的，與原先的工藝路線(xiàn)比較，催化氫化工藝有如下優(yōu)點(diǎn)：流程路線(xiàn)短，設(shè)備投資低；原料種類(lèi)少，操作簡(jiǎn)便；反應(yīng)完全。副反應(yīng)少；反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好；成本低，經(jīng)濟(jì)效益好；環(huán)境污染小。第五章結(jié)束語(yǔ)畢業(yè)設(shè)計(jì)已經(jīng)接近尾聲，在這幾個(gè)月的忙碌中，我收獲很多，感觸頗深。首先，這次我的課題研究能夠得以圓滿(mǎn)結(jié)束，與指導(dǎo)老師的細(xì)心教誨，同實(shí)驗(yàn)室其他同學(xué)的熱心幫助是密不可分的，這些都將成為我人生中美好的回憶，在這里，我要向在實(shí)驗(yàn)中給我?guī)椭乃械娜苏f(shuō)聲：謝謝。其次，我認(rèn)為這次畢業(yè)設(shè)計(jì)不僅僅是一次簡(jiǎn)單的課題研究，而是我大學(xué)學(xué)習(xí)生活的升華，它讓我重新認(rèn)識(shí)了自我、塑造了自我。以前的學(xué)習(xí)生活都是按照老師的安排去是實(shí)踐，然而這次的設(shè)計(jì)任務(wù)是靈活的，是探索性質(zhì)的，具有挑戰(zhàn)性。在實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)備階段，我學(xué)會(huì)了利用學(xué)校圖書(shū)館和網(wǎng)上的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的檢索和查閱，掌握了大量藥物合成方面的知識(shí)。在實(shí)驗(yàn)階段，我又學(xué)會(huì)許多實(shí)驗(yàn)原理和實(shí)驗(yàn)設(shè)備以及儀器的操作。最重要的是學(xué)會(huì)了把平時(shí)學(xué)到的專(zhuān)業(yè)知識(shí)運(yùn)用到實(shí)踐中去，學(xué)會(huì)了如何在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，培養(yǎng)了自己分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力。這些都將成為我將來(lái)工作學(xué)習(xí)中一筆寶貴的財(cái)富，對(duì)我將來(lái)工作有深刻的指導(dǎo)意義。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中我的指導(dǎo)老師—趙靜國(guó)老師給予了我悉心的指導(dǎo)，不管我什么時(shí)候遇到什么問(wèn)題，他都給我進(jìn)行講解，直至我明白。不僅如此，他還在生活上關(guān)心我們、鼓勵(lì)我們。談笑間，我們學(xué)到了很多書(shū)本上學(xué)不到的知識(shí)，了解到將來(lái)在工作學(xué)習(xí)中需要注意的問(wèn)題和前進(jìn)的方向。另外，趙老師嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、實(shí)驗(yàn)時(shí)一絲不茍的精神都是我們學(xué)習(xí)的榜樣。還有最為重要的是，這次畢業(yè)設(shè)計(jì)不同于以往的任何實(shí)驗(yàn)，以前的實(shí)驗(yàn)都是按照書(shū)本上的實(shí)驗(yàn)步驟按部就班的進(jìn)行操作、實(shí)驗(yàn)設(shè)備以及儀器、實(shí)驗(yàn)原料還有實(shí)驗(yàn)方法都是已知的，操作起來(lái)沒(méi)有任何挑戰(zhàn)性，學(xué)習(xí)起來(lái)有點(diǎn)被動(dòng)性。但是這次課題研究，什么都要自己動(dòng)腦筋，你要在實(shí)驗(yàn)中學(xué)習(xí)，在學(xué)習(xí)中思考，在思考中總結(jié)，在總結(jié)中進(jìn)步，可以說(shuō)這是一個(gè)痛并快樂(lè)著的過(guò)程。這次畢業(yè)設(shè)計(jì)耗費(fèi)了我們相當(dāng)大時(shí)間和精力，但是我認(rèn)為物有所值。最后，我要再次感謝我的指導(dǎo)老師給予我的細(xì)心教誨，感謝我們同實(shí)驗(yàn)室其他同學(xué)熱心的幫助！主要參考文獻(xiàn)陳國(guó)俊.拉莫三嗪—一種新型而有效的抗癲癇藥.國(guó)外醫(yī)學(xué)：神經(jīng)病學(xué).神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，1994，21（1）：20陳國(guó)俊.拉莫三嗪—一種新型而有效的抗癲癇藥.國(guó)