抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥

主要內(nèi)容:膿毒癥概述抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥的概念發(fā)病機制臨床表現(xiàn)治療策略2023/6/151膿毒癥概述2023/6/152歷史回顧1991年前抗生素越來越多，sepsis發(fā)病率增加，死亡率未降（>30%）?？剐菘?擴容：膠體？晶體？血管活性藥物：收縮劑?擴張劑?2023/6/153歷史回顧1991年后SIRSSepsisSeverSepsisSepticShockMODSMOF死亡率：>30%<10%2023/6/154ACCP–SCCM聯(lián)席會議時間：1991年（1992年公布）專題：SIRS，Sepsis，MODS定義：SIRS：機體對炎性損傷的反應(yīng)Sepsis：SIRS+感染SevereSepsis：Sepsis+MODSSepticShock：Sepsis+頑固性低灌注MODS

2023/6/155

WhatisSIRS？全身炎癥反應(yīng)綜合征?2023/6/156

SIRS的診斷標準:

1、呼吸加快２、心率加快３、體溫升高:３６‘Ｃ＞Ｔ＞３８’Ｃ４、白細胞升高或降低:

4000＞ＷＢＣ＞１２×109/L2023/6/157

Whatissepsis？

膿毒血癥?2023/6/158

什么膿毒血癥?

機體對免疫原性物質(zhì)的應(yīng)答性反應(yīng),表現(xiàn)為大量的針對抗原的免疫物質(zhì)產(chǎn)生,在清除抗原的同時損傷組織細胞導(dǎo)致器官功能障礙的病理生理過程。2023/6/159

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實：

危重病的主要病理生理是

內(nèi)環(huán)境和免疫

失衡導(dǎo)致

自身免疫損傷！!2023/6/1510

人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)與內(nèi)環(huán)境平衡血液內(nèi)穩(wěn)態(tài)：循環(huán)、攜氧能力內(nèi)環(huán)境平衡；晶體環(huán)境－－電生理穩(wěn)態(tài)膠體環(huán)境－－白蛋白－水穩(wěn)態(tài)酸鹼環(huán)境－－生化穩(wěn)態(tài)－生物代謝2023/6/1511

感染性疾病和傳染病的病理生理本質(zhì)

病原微生物—機體免疫反應(yīng)相互作用

1、機體戰(zhàn)勝疾病---同時造成免疫損傷—急性--SIRS2、病原摧毀機體----衰竭-----死亡---------CARS3、機體與致病因素相持---病情亞急性----MARS

慢性化2023/6/1512

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS):

--急性期表現(xiàn)，病情早期，免疫功能亢進。

代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）:

--晚期表現(xiàn)機體衰弱、器官嚴重損傷，

--免疫功能低下，麻痹。

混合性抗炎反應(yīng)綜合征（MARS）:

--急性、亞急性、慢性表現(xiàn)同時存在，

--免疫混合性功能障礙2023/6/1513SCCMESICMACCPATSSIS時間：2001年（2002年公布）專題：重新審定SIRS，Sepsis，MODS定義：SIRS，Sepsis，SevereSepsis，SepticShock，MODS2023/6/1514SurvivingSepsisCampaign:guidelines2008SepsisinfectionplussystemicmanifestationsofinfectionSevereSepsisinfectionplussepsis-inducedorgandysfunctionortissuehypoperfusionSepticShocksepsisinducedhypotensionpersistingdespiteadequatefluidresuscitation2023/6/1515

Sepsis的本質(zhì)之一

-—宿主自身免疫損傷細胞因子風暴炎癥介質(zhì)瀑布呼吸爆發(fā)級聯(lián)反應(yīng)腸道細菌移位和腸源性毒素血癥腸道中心說凝血系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)交互作用2023/6/1516參與sepsis的炎癥介質(zhì)細胞因子如TNF、IL、INF等組織胺如5-羥色胺氧自由基血小板激活因子凝血酶原內(nèi)毒素溶酶體酶補體生物活性物質(zhì)如整合素、選擇素、粘附分子等花生四烯酸代謝物包括白三烯、前列腺素2023/6/1517細胞因子風暴和炎癥介質(zhì)瀑布2023/6/1518SIRS與CARS2023/6/1519病理生理：

促炎因子和抗炎因子的平衡Balancebetweenpro-andanti-inflammatorymediatorspro-inflammatory

anti-inflammatory

TNF-

,IL-1

,IFN-

,LT-

, IL-1RA,sTNFR,sIL-1R

IL-2,IL-8,IL-12,IL-18,C’ TGF-

,IL-4,IL-6,IL-10

LTB4,PAF,Kinine,NO IL-11,IL-13,PGE2,G-CSF

GM-CSF,chemokine,MIFantioxidants,IFN-a

2023/6/1520凝血-炎癥系統(tǒng)CROSS-TALK血小板降低凝血功能障礙出血2023/6/1521Sepsis的本質(zhì)之二

——微循環(huán)障礙2023/6/1522缺血時微循環(huán)出現(xiàn)氧合不均衡，表現(xiàn)為:富氧區(qū)與低氧區(qū)相鄰。低氧的微循環(huán)區(qū)域稱之為微循環(huán)衰弱單元(WMU)。2023/6/1523Examplesofhighandlowcapillarydensity.ThecapillarydensitywascalculatedsimilartothetechniqueofDeBackeretal.1Agridofequidistantverticalandhorizontallineswassuperimposedontheimage.Thevesseldensitywascalculatedasthenumberofsmallvessels(20m)intersectingthelinesofthegriddividedbythetotallengthofthelinesyieldingthenumberofsmallvesselspermillimeter.TheimageinArepresentsahighcapillarydensity,andtheimageinBrepresentsalowcapillarydensity.Real-timevideosequencesoforthogonalpolarizationspectralimaginginseveresepsisandsepticshockareavailablefromtheauthorsthroughafiledownload.2023/6/1524Sepsis的本質(zhì)之三

——亞細胞結(jié)構(gòu)損傷與內(nèi)呼吸障礙

MMDS--對sepsis的新認識MicrocirculatoryandMitochondrial

DistressSyndrome微循環(huán)和線粒體窘迫綜合征內(nèi)呼吸窘迫綜合征???2023/6/1525

人體供氧過程

肺-肺循環(huán)

體循環(huán)

毛細血管--組織細胞

氣體交換

氧輸送

氣體交換

DO2

DO2

VO2，AO2

外呼吸內(nèi)呼吸

ARDS

SHOCK

MMDS2023/6/1526MMDS的表現(xiàn):MMDS包含了一系列微循環(huán)和線粒體功能障礙的癥狀和體征，并且在全身大血管復(fù)蘇后會自我放大選擇治療方案時恢復(fù)微循環(huán)灌注和功能至關(guān)重要2023/6/1527抗生素誘導(dǎo)性膿毒Antibiotic-InducedSepsis(AIS)2023/6/1528概念抗生素在殺滅病原微生物的同時，導(dǎo)致細菌細胞壁產(chǎn)物大量釋放（如，脂多糖），做為抗原成分刺激機體產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，造成機體免疫損傷急劇加重的病理生理過程。2023/6/1529發(fā)病機理

機體經(jīng)抗生素治療后，內(nèi)毒素釋放增加，循環(huán)內(nèi)毒素導(dǎo)致宿主過度的炎癥反應(yīng)(SIRSorSepsisCascade)。腸道菌群失調(diào)、腸道屏障損傷，啟動Sepsis。2023/6/1530

對于單純細菌感染的患者，抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放對機體影響有限。

但對于病情進展中的severesepsis或發(fā)展為septicshock的患者,由抗素素介導(dǎo)的內(nèi)毒素的產(chǎn)生，對機體則是雪上加霜、危害巨大。2023/6/1531革蘭氏陰性菌細胞壁上的內(nèi)毒素（LPS）是病原體的主要致病成分。革蘭氏陽性菌細胞壁上具有包括多種外毒素在內(nèi)的各種免疫原性成分。2023/6/1532細菌的各種產(chǎn)物，如革蘭氏陽性菌的外毒素和革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素，從不同途徑啟動的宿主炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Sepsis，并可以進一步發(fā)展成為Severesepsis和Septicshock.2023/6/1533

內(nèi)毒素指革蘭氏陰性細菌細胞壁上脂多糖(Lipopolysacharide，LPS)的生物活性。內(nèi)毒素在Sepsis的發(fā)病機制中起重要作用。2023/6/1534內(nèi)毒素是LPS復(fù)合體，是革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要成分。LPS具有兩個組份：多糖和類脂A。類脂A在細菌家族中高度保守，是主要毒性成份。2023/6/1535

一旦類脂A出現(xiàn)在循環(huán)中，即可導(dǎo)致機體釋放內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，如，TNF-ɑ，IL-1，IL-6及其他細胞因子。2023/6/1536內(nèi)毒素在革蘭氏陰性菌死亡、裂解后從細胞壁上游離出來，細菌的分裂繁殖也能自發(fā)釋放一些內(nèi)毒素。游離內(nèi)毒素與結(jié)合在細菌壁上的內(nèi)毒素相比，其生物學(xué)活性大大增強。

2023/6/1537內(nèi)毒素是膿毒癥發(fā)病重要的始動因子，與單核一巨噬細胞膜表面的受體結(jié)合，啟動TLR4受體介導(dǎo)的復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的“瀑布鏈”，最終激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-kb，刺激機體免疫細胞釋放大量炎癥介質(zhì)。2023/6/1538革蘭氏陽性菌不需要細菌增殖或裂解，即可釋放具有各種生物活性的外毒素。其細胞壁組分肽聚糖（PG）、磷壁酸（TA）和膜磷壁酸（LTA）抗原性很強，可與單核—巨噬細胞膜受體結(jié)合，也可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活NF-kb。2023/6/1539

內(nèi)毒素和外毒素還具有超抗原組份，為某種T細胞亞群的絲裂原，不需要經(jīng)過抗原提呈細胞。

Inaddition,theyhavesuperantigenicproperties,meaningthattheyaremitogenicforcertainT-cellsubsetsbutdonotrequireprocessingbyantigenpresentingcells.2023/6/1540

一般來講，殺菌劑較抑菌劑釋放的內(nèi)毒素多。青霉素、頭孢菌素等作用于細胞壁上的抗生素，較蛋白合成抑制劑等其他作用方式的抗生素，釋放內(nèi)毒素更多。2023/6/1541

青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-bindingproteins,PBP)存在于是細菌細胞壁上的酶類，負責細菌的合成。也是B內(nèi)酰胺類抗生素的主要靶體?？股氐目咕饔靡蕾嚳股嘏cPBP的親和力。

當暴露于抗生素后，革蘭氏陰性菌可釋放不同劑量的內(nèi)毒素。2023/6/1542

具PBP1親和力的B內(nèi)酰胺類抗生素，可快速殺菌而不增加內(nèi)毒素的釋放。具PBP2親和力的抗生素，可使細菌變形成為球漿體失去功能，但不破壞細胞壁，亦不顯著增加內(nèi)毒素的釋放。2023/6/1543

優(yōu)先與PBP3結(jié)合的抗生素能導(dǎo)致細菌形成細絲，增加細菌表面積，使細胞壁的成分增多。從而可引起大量的內(nèi)毒素釋放。2023/6/1544選擇性結(jié)合PBP1的抗生素：先鋒霉素，頭孢磺啶頭孢他啶在高血藥濃度時選擇性結(jié)合PBP1選擇性結(jié)合PBP2的抗生素：美西林，克拉維酸，亞胺培南，碳青霉烯2023/6/1545選擇性結(jié)合PBP3的抗生素：

頭孢呋辛，頭孢噻肟，哌拉西林，美洛西林，氨曲南。低藥物濃度時選擇性結(jié)合PBP3的抗生素：

頭孢呋辛，頭孢噻肟，哌拉西林，美洛西林，氨曲南。與抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放有關(guān)。2023/6/1546

喹喏酮類通過抑制細菌DNA合成來抑制蛋白合成，但也可引起一定量內(nèi)毒素的釋放。

2023/6/1547氨基糖甙類抑制細菌蛋白合成，能快速殺菌但不伴有內(nèi)毒素的大量釋放，甚至還可以減少由B內(nèi)酰胺類抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放。在治療嚴重感染時，如進行性的severesepsis和septicshock，氨基糖甙類與B內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用效果較好。2023/6/1548能影響抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的因素還有給藥方式與藥物濃度、抗生素對細菌的殺菌強度、細菌類型、聯(lián)用抗生素或其它藥物以及宿主的基礎(chǔ)疾病和生理狀態(tài)等。內(nèi)毒素釋放量與殺死細菌的數(shù)量成正比,但更為重要的可能是抗生素改變了細菌的生長方式,由此引起大量內(nèi)毒素釋放有時對機體來說可能是致命的。2023/6/1549

對于嚴重膿毒癥患者，額外的毒素釋放可以造成致命性打擊，因此，抗生素種類和劑量的選擇尤為重要。

2023/6/1550

頭孢呋辛，奈替米星，環(huán)丙沙星應(yīng)用于早期sepsis較為安全。2023/6/1551

多粘菌素B，慶大霉素，

阿米卡星，妥布霉素具有中和內(nèi)毒素的作用。2023/6/1552AMTselectiveforPBP1and2CephalorlidineCefsulodinCeftazidime(HC).CarbapenemsMecillinamClavulanicacidImipenemAminoglycoside2023/6/1553AMTselectiveforPBP3Cefuroxime

頭孢呋辛Cefotaxime

頭孢噻肟Piperacillin