柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風熱證的雙盲隨機對照臨床試驗

柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風熱證的雙盲隨機對照臨床試驗【摘要】評價柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風熱證的安全性及有效性。方法:采用隨機雙盲多中心陽性藥平行對照試驗設計。本中心Ⅱ期納入60例，隨機分為試驗組和對照組;Ⅲ期納入112例，隨機分為試驗組和對照組。試驗組給予柴葛清熱顆粒，每次1包，4次/d;對照組給予復方雙花顆粒，每次1包，4次/d。療程均為3d。觀察治療前后癥狀、體征變化和有無不良反應，并進行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查。結果:試驗組和對照組經治療后的Ⅱ期總顯效率分別為%、%和%、%，總有效率分別為%、100%和%、%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義;試驗組和對照組經治療后的Ⅲ期總顯效率分別為%、%和%、%，總有效率分別為%、%和%、%，兩組比較差異亦無統(tǒng)計學意義。在用藥過程中，未發(fā)現柴葛清熱顆粒的明顯不良反應。結論:柴葛清熱顆粒是治療急性上呼吸道感染風熱證安全有效的藥物。

【關鍵詞】中草藥制劑;隨機對照試驗;雙盲法;呼吸道感染;風熱;中醫(yī)

急性上呼吸道感染是常見的呼吸道傳染病，涉及從鼻到下級支氣管樹氣道黏膜的炎癥，70%～80%由病毒引起，細菌感染直接或間接發(fā)生于病毒感染之后。由于病毒感染后產生的免疫力較弱且短暫，人體對各種病毒感染缺乏交叉免疫，同時在健康人群中又有病毒攜帶，故導致其發(fā)病率高。急性上呼吸道感染一般短期內可恢復，很少導致嚴重疾病和死亡，多數預后好，但是可導致明顯的不適和高額醫(yī)療費用。

實驗室檢測指標給藥前進行胸片檢查;給藥前、停藥后進行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查。Ⅱ期進行呼吸道病毒檢查。不良事件的觀察密切觀察各種不良事件的發(fā)生時間、表現程度、處理經過和結局，注意有無嚴重不良事件發(fā)生。

療效判定標準急性上呼吸道感染療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］。臨床療效以痊愈、顯效、有效和無效四級評定。痊愈:發(fā)熱咽痛消失，癥狀體征積分減少≥90%;顯效:發(fā)熱咽痛消失，癥狀體征積分90%，≥75%;有效:發(fā)熱咽痛好轉，癥狀體征積分75%，≥50%;無效:治療3d以內體溫未降或升高，感冒的主要癥狀無改善。8不良事件評價標準不良事件與試驗藥物的因果關系判斷按衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心制訂的肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關五級標準進行評定。其中肯定有關和很可能有關可以認為是不良反應。9統(tǒng)計學分析統(tǒng)計分析數據集的選擇包括意向性治療分析及符合方案數據分析。臨床資料經審校后，采用SAS統(tǒng)計分析軟件，按資料性質不同進行相應的統(tǒng)計處理及分析，比較試驗組與對照組相應指標是否有差異。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P值小于或等于將被認為所檢驗的差異有統(tǒng)計學意義。不同組別各次就診的計量資料采用x±s進行統(tǒng)計描述，與篩選期基礎值進行比較，采用配對t檢驗來比較組內前后差異。等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗進行比較。計數資料采用頻數進行統(tǒng)計描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗。

2結果

研究對象的納入受試者均來源于四川大學華西醫(yī)院門診。Ⅱ期共納入60例，剔除2例，脫落2例，完成試驗56例，其中試驗組28例，對照組28例;Ⅲ期共納入112例，剔除9例，脫落3例，完成試驗100例，其中試驗組74例，對照組26例。隨機對照試驗流程圖見圖1。

Ⅱ期臨床試驗結果

一般資料的比較共納入受試者60例，隨機分為試驗組和對照組，其中剔除2例，脫落2例。治療前性別、年齡、病程、體溫、病情程度、舌象和脈象等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義，說明組間基線具有可比性。見表1。

急性上呼吸道感染療效試驗組與對照組總顯效率分別為%與%和%與%，總有效率分別為%與100%和%與%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明兩組臨床療效相當。見表2。

Ⅲ期臨床試驗結果

一般資料的比較共納入受試者112例，隨機分為試驗組和對照組，其中剔除9例，脫落3例。治療前性別、年齡、病程、體溫、病情程度、舌象、脈象等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義，說明組間基線具有可比性。見表3。

急性上呼吸道感染療效試驗組與對照組總顯效率分別為%與%和%與%，總有效率分別為%與%和%與%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明兩組臨床療效相當。見表4。

圖1隨機試驗流程

Figure1Diagramoftherandomizedtrial

表1Ⅱ期兩組一般資料比較

Table1ComparisonofthebaselinebetweentwogroupsinphaseⅡ

表2Ⅱ期兩組療效比較

Table2ComparisonofeffectbetweentwogroupsinphaseⅡ

表3Ⅲ期兩組一般資料比較

Table3ComparisonofthebaselinebetweentwogroupsinphaseⅢ

表4Ⅲ期兩組療效比較

Table4ComparisonofeffectbetweentwogroupsinphaseⅢ

安全性評價

安全性檢測安全性檢測表明受試者服用柴葛清熱顆粒后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無明顯異常。2不良事件Ⅱ期臨床試驗過程中，試驗組有1例在服用柴葛清熱顆粒后約10min出現口唇及舌尖麻木感，程度較輕，約30min后癥狀自行消失，判斷與試驗藥物柴葛清熱顆?？赡苡嘘P。

3討論

急性上呼吸道感染是由多種病毒如鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等引起的急性呼吸道病毒感染。多數患者預后良好，但仍有少數患者出現急性腎炎和風濕性疾病等嚴重并發(fā)癥。因此，對急性上呼吸道感染的防治仍不能等閑視之。由于目前尚無特異性藥物治療，多以對癥治療為主，而中醫(yī)藥療法在急性上呼吸道感染的防治中起著舉足輕重的作用。急性上呼吸道感染屬于中醫(yī)學“感冒”的范疇，辨證論治是中醫(yī)學獨特的治療手段。目前中醫(yī)臨床證型主要分為風寒證、風熱證和暑濕證。風熱證是臨床上最常見的證型，根據“其在皮者，汗而發(fā)之”、“熱者寒之”的治療原則，當予以疏風解表和清熱解毒。柴葛清熱顆粒是由古方柴葛解肌湯和麻杏石甘湯變化而來，由柴胡、葛根、黃芩、麻黃、石膏、杏仁、甘草組成。方中柴胡疏散退熱，葛根發(fā)表解肌，清熱生津，二者合為君藥。柴胡始載于《神農本草經》，性味苦涼，現代藥理研究證明其所含揮發(fā)油具有解熱作用，對風熱外感發(fā)熱療效尤佳，且退熱平穩(wěn)，無反跳現象;柴胡皂苷能顯著抑制流感病毒和肺炎病毒等的活性，具有抗病毒作用，并且對各種炎癥過程包括滲出、毛細血管通透性和炎癥介質的釋放等均有抑制作用［10～12］。葛根始載于《神農本草經》，性味甘辛涼，為清涼解表藥?，F代藥理研究提示其發(fā)汗解熱作用突出［13］。黃芩、石膏助柴胡清熱解毒;麻黃發(fā)汗解表，杏仁化痰止咳，二者同為佐藥。全方具有疏風解表，清熱解毒的功效，適用于上呼吸道感染風熱證的治療，癥見發(fā)熱微惡風、咽干、咽痛、汗出不暢、口渴、咳嗽、痰粘或黃、頭脹痛、舌紅、苔薄黃和脈浮數等證。隨機雙盲陽性藥平行對照試驗結果表明，柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風熱證的療效與復方雙花顆粒相比，差異無統(tǒng)計學意義，說明柴葛清熱顆粒與復方雙花顆粒療效相當。在用藥過程中，試驗組1例受試者在服用柴葛清熱顆粒后約10min，出現口唇及舌尖麻木感，程度輕，未經治療持續(xù)約30min后癥狀自行消失，根據不良事件與試驗藥物的因果關系判斷標準，判斷與柴葛清熱顆?？赡苡嘘P，為不良事件。受試者服用柴葛清熱顆粒前后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無明顯變化。柴葛清熱顆粒的臨床試驗結果，證實本藥治療急性上呼吸道感染療效確切，未發(fā)現明顯不良反應，為臨床治療急性上呼吸道感染提供了新的選擇。中草藥臨床試驗尤其是關于上呼吸道感染的中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗中，仍然存在著諸多問題，如未說明隨機分組方法，尤其是隨機分組的隱藏;絕大多數未描述樣本量的估算;無明確的納入和排除標準;很少采用盲法設計;統(tǒng)計方法及數據未說明;失訪的處理等［14，15］。因此努力提高中草藥隨機對照臨床試驗的質量迫在眉睫。CONSORT聲明規(guī)范了隨機對照試驗的報告格式，在此推動下，勢必會提高中草藥隨機對照臨床試驗的質量。

4致謝

感謝四川大學華西醫(yī)院國家藥品臨床研究基地馮敏、陳雁及佘斌同志的幫助。

【參考文獻】

1DelMarC，GlasziouP.Treatmentofupperrespiratorytractinfection.ZhongguoXunZhengYiXueZaZhi.

2004;4:274-277，284.MarC，GlasziouP.上呼吸道感染的治療.中國循證醫(yī)學雜志.2004;4:274-277，284.

2QianGS.Acuteupperrespiratorytractinfection.GaoXiaoBaoJianYiXueYanJiuYuShiJian.2005;2:4-5.Chinese.錢桂生.急性上呼吸道感染.高校保健醫(yī)學研究與實踐.2005;2:4-5.

3ChangJ，LiTQ，WanMH，etal.Qualityassessmentforrandomizedcontrolledtrialspublishedinfouruniver-sityjournalsoftraditionalChinesemedicine.ZhongguoXunZhengYiXueZaZhi.2006;6:171-178.Chi-nese.常靜，李廷謙，萬美華，等.中國4種中醫(yī)藥大學學報隨機對照臨床試驗文獻的質量評價.中國循證醫(yī)學雜志.2006;6:171-178.

4BianZX，LiYP，MoherD，etal.ImprovingthequalityofrandomizedcontrolledtrialsinChineseherbalmedi-cine，partⅠ:clinicaltrialdesignandmethodology.ZhongXiYiJieHeXueBao.2006;4:120-129.

5MoherD，SchulzKF，AltmanDG，etal.TheCON-SORTstatementrevisedrecommendationsforimprovingthequalityofreportsofparallelgrouprandomizedtrials.JAMA，2001;285:1987-1991.

6CheHZ.Practiceofinternal:People‘sMedicalPublishingHouse.1998:262.Chi-nese.陳灝珠.實用內科學.第10版.北京:人民衛(wèi)生出版社.1997:262.

7MinistryofHealthofthePeople‘sRepublicofChina.GuidelinesofclinicalresearchonChinesenewherbalmedicine.1997:71-73.Chinese.中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則.1997:71-73.

8StateDrugandFoodAdministration.TechnologyrulesabouttheclinicalresearchofnewdrugsoftraditionalChinesemedicine.1999:2-5.Chinese.國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究的技術要求.1999:2-5.

9BianZX，MoherD，DagenaisS，etal.ImprovingthequalityofrandomizedcontrolledtrialsinChineseherbalmedicine，partⅡ:controlgroupdesign.ZhongXiYiJieHeXueBao.2006;4:130-136.

10ShiQ，NieSQ，HuangLQ.Newprogressionofchemi-calcomponentandpharmacologicalstudiesofRadixbupleur.ZhongguoShiYanFangJiXueZaZhi.2002;8:53-56.ChinesewithabstractinEnglish.史青，聶淑琴，黃璐琦.柴胡屬植物化學成分及藥理研究新進展.中國實驗方劑學雜志.2002;8:53-56.

11LiF，LiJB，ZhangDM.ThepharmacologicaladvanceaboutChaihu.ShiZhenGuoYiGuoYao.2004;15:120-121.Chinese.李芳，李建北，張東明.柴胡的藥理研究進展.時珍國醫(yī)國藥.2004;15:120-121.

12YeXP，SongCQ.ThepharmacologicaladvanceaboutChaihusaponsis.ZhongCaoYao.2004;35:1434-1436.Chinese.葉曉平，宋純清.柴胡皂苷藥理研究進展.中草藥.2004;35:1434-1436.

13CuiSM.ThepharmacologicaladvanceaboutG