：HER2 突變晚期乳腺癌的治療

最新：HER2突變晚期乳腺癌的治療人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是乳腺癌的重要驅(qū)動(dòng)蛋白，通過(guò)與HER蛋白家族成員形成同源或者異源二聚體，激活胞內(nèi)段酪氨酸激酶活性,進(jìn)而激活下游包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT等通路，從而驅(qū)動(dòng)乳腺癌生長(zhǎng)。因此，HER2過(guò)表達(dá)（HER2+）的乳腺癌患者預(yù)后往往更差，需要接受抗HER2治療。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，目前已有多項(xiàng)抗HER2治療藥物可供選擇。那么，對(duì)于HER2陰性（HER2-）的乳腺癌患者，如果HER2蛋白編碼基因出現(xiàn)突變，是否也需要進(jìn)行抗HER2治療呢？腫瘤基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)約2%的原發(fā)性和3-5%的轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌中存在HER2突變（HER2mut），其中雌激素受體陽(yáng)性（ER+）患者更容易觀察到HER2突變（8%）。另外，HER2突變?cè)谒薪M織學(xué)亞型中均有發(fā)現(xiàn)，但在小葉癌中更加富集（5-15%）。突變位點(diǎn)廣泛存在于HER2蛋白不同結(jié)構(gòu)域的編碼區(qū)，最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)有激酶結(jié)構(gòu)域（KD）SNVs,20號(hào)外顯子插入突變和胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）S310F/Y。對(duì)13種常見(jiàn)變異進(jìn)行細(xì)胞系激酶活性、蛋白晶體結(jié)構(gòu)以及異種移植分析發(fā)現(xiàn)，其中7類變異G309A、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I、R896C可能會(huì)導(dǎo)致HER2蛋白的激活。臨床前研究提示，攜帶HER2mut的腫瘤細(xì)胞對(duì)抗HER2藥物敏感，尤其是強(qiáng)效不可逆的pan-HER抑制劑（如：奈拉替尼和叱咯替尼）。

由于ER信號(hào)通路和HER2信號(hào)通路之間存在交聯(lián)（crosstalk）,部分ER陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥可能是因?yàn)镠ER2突變引起的。因止匕，對(duì)于ER+/HER2mut轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）,有必要探索內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2治療的方案。SUMMIT研究是一項(xiàng)將含奈拉替尼的方案用于HER2突變實(shí)體瘤的籃式試驗(yàn)，其中乳腺癌患者隊(duì)列納入了經(jīng)基因組測(cè)序鑒定攜帶HER2激活突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者。所有患者均為后線,期中ER陽(yáng)性患者均經(jīng)CDK4/6抑制劑治療。ER陽(yáng)性患者在試驗(yàn)隨機(jī)部分開(kāi)展之前，被納入非隨機(jī)隊(duì)列，并接受奈拉替尼（N）+氟維司群（F）+曲妥珠單抗（T）方案治療。在隨機(jī)部分開(kāi)始后，這些患者分別接受N+F+T,F+T或F單藥方案治療（1:1:1隨機(jī)）。另外，HER2mut三陰性乳腺癌（TNBC）患者被納入非隨機(jī)隊(duì)列并接受N+T治療。HER2-mutantMBCMBCcohortTreatmentassignmentHER2-mutantMBCMBCcohortTreatmentassignmentHR4/HER2*n?gativ?MBC

(withpriorCDK4Z6i)

Non-randomizedNeratinib?Futvestrant

?TrastuzumabNeratinib?Fulvestrant

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(withpriorCDK4Z6i)

Non-randomizedNeratinib?Futvestrant

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?TrastuzumabFulvestrant?TrastuzumabFulvestrant.PDN*T*FN*T*FHR*/HER2^}ativ?MBC(withprkxCDK4/6i)RandomizedFulvestrant?TrastuzumabFulvestrant.PDN*T*FN*T*FHR*/HER2^}ativ?MBC(withprkxCDK4/6i)RandomizedNeratinib?

Trastuzumab圖：SUMMIT研究設(shè)計(jì)，圖源：文獻(xiàn)3研究結(jié)果顯示，所有51例使用N+F+T方案的ER+/HER2mutMBC患者ORR為35.3%,中位DOR為14.3個(gè)月，CBR為47.1%,中位PFS為8.2個(gè)月；最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉（所有級(jí)別發(fā)生率為90.2%,3級(jí)發(fā)生率為51.0%，無(wú)4級(jí)腹瀉發(fā)生）。17例使用N+T方案的TNBC/HER2mut患者ORR為33.3%,CBR為38.9%,中位PFS為6.2個(gè)月;最常見(jiàn)不良反應(yīng)也為腹瀉（所有級(jí)別發(fā)生率為88.9%,3級(jí)發(fā)生率為16.7%,無(wú)4級(jí)腹瀉發(fā)生）。ParameterNon-candomized?RandomizedHR*PrlofCDK4/6I(N*F*T,”51)RandomizedHR*PriorCDK4/6I(F*T.n?7)AftercrossoverfromF*TtoN*F*T(n?4)RandomizedHR*PriorCDK4/61(F,n?7)AftercrossoverfromFtoN*F*T(n-6)Objectiveresponse(confirmedCRorPR)*,n(%)18(35.3)01(250)02(33.3)CR1(2.0)0000PR17(333)01(250)02(33.3)Bestoverallresponse(confirmedorunconfirmedPRorCR),n(%)25(49.0)01(25.0)02(33.3)MedianDORb.months(95%Cl)143(64-NE)Noresponse62(NE-NE)Noresponse63(62-€4)Clinicalbenefit*,n(%)24(47.1)01(25.0)05(83.3)MedianPFSb.months(95%Cl)82(47-12.7)39(1.9-41)825(NE-NE)4.1(1.6-41)NE圖：SUMMIT試驗(yàn)乳腺癌ER陽(yáng)性隊(duì)列研究結(jié)果，圖源：文獻(xiàn)3SUMMIT研究結(jié)果提示，N+F+T對(duì)于ER+/HER2mutMBC且既往暴露于CDK4/6抑制劑的患者是一個(gè)很有前景的組合。在HER2突變的TNBC中，N+T也表現(xiàn)出令人鼓舞的活性。另一項(xiàng)單臂多隊(duì)列H期MutHER研究將ER+/HER2mutMBC患者按照氟維司群經(jīng)治（n=24）或氟維司群初治（n=11）分為兩個(gè)隊(duì)列，分別接受奈拉替尼聯(lián)合氟維司群的方案。TNBC/HER2mutMBC患者在探索性隊(duì)列中接受奈拉替尼單藥治療（n=5）0研究結(jié)果顯示，氟維司群經(jīng)治、氟維司群初治和三陰性隊(duì)列的臨床獲益率分別為38%、30%和25%。安全性方面,奈拉替尼或奈拉替尼加氟維司群的安全性特征與既往研究一致。在所有隊(duì)列中，常見(jiàn)的AE包括腹瀉（85%）、惡心（53%）、疲乏（50%）、厭食（35%）和AST升高(28%)O最常見(jiàn)的3級(jí)AE為腹瀉(25%)0其它AE多為1級(jí)和2級(jí)，未發(fā)生4級(jí)AE。MutHER研究結(jié)果提示，奈拉替尼和氟維司群對(duì)ER+/HER2mutMBC有一定療效?；赟UMMIT和MutHER研究結(jié)果,2023年NCCN指南推薦對(duì)于攜帶HER2突變的HER2陰性晚期乳腺癌患者，可以考慮推薦含奈拉替尼的治療方案。另外，國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)單臂臨床研究入組了10例HER2陰性/HER2mut后線MBC患者(激素受體均為陽(yáng)性)，接受毗咯替尼單藥治療。研究結(jié)果顯示QRR為40%,CBR為60%，中位PFS為4.9個(gè)月。常見(jiàn)的AE包括腹瀉(61.5%)、嘔吐(15.4%)、厭食(15.4%)和AST升高(15.4%)。最常見(jiàn)的＞3級(jí)AE為腹瀉(15.4%)。研究結(jié)果提示,叱咯替尼對(duì)HER2-/HER2mutMBC可能也會(huì)有一定療效。新型抗HER2ADC類藥物T-DXd進(jìn)一步改善了抗HER2單抗類藥物的效率，DESTINY-Breast04研究已經(jīng)證明，HER2低表達(dá)的乳腺癌患者也可以從T-DXd的治療中獲益。而且，DESTINY-LungOI研究也證明，T-DXd可以改善HER2突變NSCLC的預(yù)后。對(duì)于HER2-/HER2mut的晚期乳腺癌患者,T-DXd是否可以發(fā)揮作用值得進(jìn)一步探索。攜帶HER2mut的患者比例很低，因此開(kāi)展大型臨床研究的難度較大。希望隨著越來(lái)越多抗HER2藥物的上市，可以關(guān)注到這部分人群的治療，相信隨著更多研究的開(kāi)展，HER2-/HER2mut患者的治療將會(huì)有越來(lái)越多的選擇。參考文獻(xiàn)：1、GS4-10Neratinib+fulvestrant+trastuzumabforhormonereceptor-positive,HER2-mutantmetastaticbreastcancerandneratinib+trastuzumabfortriple-negativedisease:LatestupdatesfromtheSUMMITtrial.2021SABCS2、YiZzRongGzGuanY,etal.MolecularlandscapeandefficacyofHER2-targetedtherapyinpatientswithHER2-mutatedmetastaticbreastcancer.NPJBreastCancer.2020Oct30;6:59.3、JhaveriKL,GoldmanJW,HurvitzSA,etal.Neratinibplusfulvestrantplustrastzuzumab(N+F+T)forhormonereceptor-positive(HR+),HER2-negative,HER2-mutantmetastaticbreastcancer(MBC):OutcomesandbiomarkeranalysisfromtheSUMMITtrial.JournalofClinicalOncology2022;40:1028-1028.4、CollinsDM,ConlonNT,KannanSzetal.PreclinicalCharacteristicsoftheIrreversiblePan-HERKinaseInhibitorNeratinibComparedwithLapatinib:ImplicationsfortheTreatmentofHER2-PositiveandHER2-MutatedBreastCancer.Cancers(Basel).2019May28;11(6):737.5、MaCX,LuoJ,FreedmanRAZetal.ThephaseIIMutHERstudyofneratiniba