一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定的原則01一、前言三、注冊申報資料要求二、適用范圍四、注冊單元劃分原則和檢測要求目錄030204基本信息《一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》是為加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊審查質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定的原則。一、前言一、前言本指導(dǎo)原則旨在給出一次性使用膜式氧合器（以下簡稱“膜式氧合器”）產(chǎn)品注冊具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對膜式氧合器上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確、高效的評價，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。本指導(dǎo)原則系對膜式氧合器的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

二、適用范圍二、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的膜式氧合器產(chǎn)品，是指進(jìn)行血液體外循環(huán)與人工心肺機(jī)配套使用的、具有氧合血液與排除血液中二氧化碳功能的消耗性器材。它可以由血?dú)饨粨Q器（氧合器）配用熱交換器和/或貯血器部分組成，其中血?dú)饨粨Q器是利用中空纖維膜，向人體血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南適用于最多可持續(xù)使用6小時，以無菌、無熱原狀態(tài)提供的膜式氧合器產(chǎn)品。

三、注冊申報資料要求（一）綜述資料（二）研究資料（三）生產(chǎn)制造信息（四）臨床試驗(yàn)資料（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料（六）產(chǎn)品技術(shù)要求010302040506三、注冊申報資料要求（一）綜述資料1.概述（1）申報產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。（2）分類編碼：6845。（3）產(chǎn)品名稱：申請人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名，并詳細(xì)描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。2.產(chǎn)品描述描述膜式氧合器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時提供圖示說明。

3.型號規(guī)格應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面加以描述。4.包裝說明有關(guān)膜式氧合器包裝的信息，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。（二）研究資料從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品技術(shù)特征、設(shè)計和生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：1.產(chǎn)品性能研究（1）設(shè)計特征：應(yīng)列明膜式氧合器各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的詳細(xì)描述。膜式氧合器在各年齡段人群均有使用。設(shè)計特征應(yīng)包括對不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析，以及針對性設(shè)計的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑等）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、分子量及其分布、商品名/材料代號、組成比例。有機(jī)高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬名稱、比例及其牌號，無機(jī)材料應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。

（2）物理特性①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。（三）生產(chǎn)制造信息應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述膜式氧合器性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料，建議針對不同體重適用人群的生理特點(diǎn)提供選擇依據(jù)和驗(yàn)證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計過程和生產(chǎn)過程。詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報告和安全性評價報告。有多個研制、生產(chǎn)場地的，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

（四）臨床試驗(yàn)資料如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)有關(guān)規(guī)定的要求實(shí)施，提交倫理委員會批件、試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報告（含統(tǒng)計分析結(jié)果）等文件。臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用，建議根據(jù)膜式氧合器適用范圍所規(guī)定使用者體重>10kg和≤10kg分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對于申報上述不同使用者的膜式氧合器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重>10kg的膜式氧合器申報注冊。待使用者體重>10kg產(chǎn)品上市以后，再研發(fā)使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產(chǎn)品技術(shù)資料、風(fēng)險管理資料、注冊檢測等工作的基礎(chǔ)上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產(chǎn)品臨床驗(yàn)證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。在對體重≤10kg的人群進(jìn)行驗(yàn)證時，可采用單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合第2—4條款規(guī)定。

1.臨床試驗(yàn)基本要求試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、檢測設(shè)備信息及評價方法、對照選擇及研究設(shè)計類型等。各參試單位應(yīng)按照同一個試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。分中心報告以統(tǒng)計描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計可能對結(jié)果造成的影響。（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料應(yīng)包含風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險可接受性評定文件?？蓞⒖糦Y/T0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。對于上市前風(fēng)險管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進(jìn)行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。剩余風(fēng)險分析時，要注意風(fēng)險控制措施新引入風(fēng)險能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險，方能認(rèn)為風(fēng)險受控。膜式氧合器必須進(jìn)行風(fēng)險與收益分析，收益大于風(fēng)險時方可接受。提供膜式氧合器產(chǎn)品上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：－風(fēng)險管理計劃已被正確地實(shí)施；－綜合剩余風(fēng)險是可接受的；－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：1.（六）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。膜式氧合器產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY0603、YY0604等標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報告與文獻(xiàn)來制定。申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各部件名稱及制造材料(準(zhǔn)確化學(xué)名稱、金屬牌號及常用名)，外形、尺寸等。應(yīng)明確各型號產(chǎn)品之間的區(qū)別。2.性能指標(biāo)（1）物理特性①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。四、注冊單元劃分原則和檢測要求四、注冊單元劃分原則和檢測要求注冊單元劃分原則至少包括：以膜式氧合器使用者體重>10kg和≤10kg為界，分別提供注冊申報資料。原材料不同的產(chǎn)品，分別提供注冊申報資料。相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當(dāng)檢測風(fēng)險最高、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品。建議對血流量最小的型號進(jìn)行全項(xiàng)目檢測，同時再檢測血流量最大型