醫(yī)學(xué)交流課件：中國(guó)人群替格瑞洛抗血小板治療的安全性和有效性探索

大禹研究：中國(guó)人群替格瑞洛抗血小板治療的安全性和有效性探索2016

CIT公布替格瑞洛重要研究：大禹研究/CIT/2016/專(zhuān)門(mén)針對(duì)中國(guó)人群的IV期臨床研究?jī)?nèi)容研究背景和目的研究設(shè)計(jì)主要結(jié)果研究意義替格瑞洛用于冠心病患者的療效和安全性

已獲兩項(xiàng)大型國(guó)際研究證實(shí)2009ACS患者2015既往有MI史患者WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.BonacaMP,etal.NEnglJMed2015;372:1791-800.PLATO研究證實(shí)

替格瑞洛降低缺血事件同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.PLATO研究：國(guó)際多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)對(duì)照研究，入組18624例ACS患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量，90mgbid維持劑量，或氯吡格雷300-600mg負(fù)荷劑量，75mgqd維持劑量。隨訪1年，主要療效終點(diǎn)：心血管死亡、心梗（排除無(wú)癥狀心梗）和卒中的復(fù)合終點(diǎn)。主要安全性終點(diǎn)：PLATO定義的總體主要出血HR：風(fēng)險(xiǎn)比；ARR:絕對(duì)危險(xiǎn)度減少;RRR:相對(duì)危險(xiǎn)度減少1.9%ARRP<0.00116%RRRNNT=5411.7%9.8%替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷組(n=9,291)兩組均包含阿司匹林HR0.8495%CI0.77-0.92024681012024681012隨機(jī)后時(shí)間(月)發(fā)生率(K-M%)246810120121086420隨機(jī)后時(shí)間(月)發(fā)生率(K-M%)11.6%11.2%P=0.43HR1.0495%CI0.95-1.13替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷組(n=9,291)兩組均包含阿司匹林心血管死亡/心梗/卒中主要出血PEGASUS同樣證實(shí)：

延長(zhǎng)替格瑞洛雙抗療程顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)化后時(shí)間(月)1086420061218243036安慰劑（n=7050）替格瑞洛90mg（n=7076）替格瑞洛60mg（n=7045）9.04%7.85%7.77%替格瑞洛90mgvs.安慰劑HR=0.85

(95%CI0.75-0.96)，P=0.008替格瑞洛60mgvs.安慰劑HR=0.84

(95%CI0.74-0.95)，P=0.004主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）主要終點(diǎn)事件：心血管死亡、心梗、卒中復(fù)合終點(diǎn)1.2%ARRP=0.00116%RRR替格瑞洛兩劑量合并7.81%vs.9.04%HR=0.84(95%CI

0.76-0.94)P=0.001替格瑞洛延長(zhǎng)治療60mg與90mg獲益一致BonacaMP,etal.NEnglJMed2015;372:1791-800.PEGASUS證實(shí)：

延長(zhǎng)替格瑞洛雙抗療程不增加致死性或顱內(nèi)出血TIMI主要出血TIMI輕微出血致死性出血或顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血致死性出血P<0.001P=NSP=NSP=NSP<0.001（n=7050）（n=7045）（n=7076）BonacaMP,etal.NEnglJMed2015;372:1791-800.基于PLATO研究：

歐美指南推薦ACS患者抗血小板治療優(yōu)選替格瑞洛2014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南1

：STEMI（抗血小板治療）推薦一種P2Y12受體抑制劑與阿司匹林聯(lián)用，并維持治療12個(gè)月，除非存在禁忌癥如大出血風(fēng)險(xiǎn)IA普拉格雷（60mg負(fù)荷劑量，10mgqd維持劑量）：用于無(wú)禁忌癥的患者IB替格瑞洛（180mg負(fù)荷劑量，90mgbid維持劑量）：用于無(wú)禁忌癥的患者IB氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量，75mgqd維持劑量）：

當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無(wú)法獲得或有禁忌癥時(shí)，才可使用氯吡格雷IBWindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-2619WengerNK,etal.Circulation.2014;130:e344-e426RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2016;37:267–3152014ACC/AHANSTE-ACS指南2對(duì)于接受早期侵入性治療或缺血指導(dǎo)策略治療，且無(wú)禁忌癥的NSTE-ACS患者，推薦應(yīng)用P2Y12受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林治療12個(gè)月替格瑞洛：180mg負(fù)荷劑量，繼而90mgbid；氯吡格雷：300mg或600mg負(fù)荷劑量，繼而75mgqdIB接受早期侵入性治療或缺血指導(dǎo)策略治療的NSTE-ACS患者，相比氯吡格雷優(yōu)先選擇替格瑞洛作為P2Y12抑制劑療法是合理的IIaB2015ESCNSTE-ACS指南3在阿司匹林基礎(chǔ)上建議加用一種P2Y12受體抑制劑，應(yīng)用時(shí)間12個(gè)月，除非患者存在禁忌證如過(guò)度出血風(fēng)險(xiǎn)：IA替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg，日劑量90mgbid)：推薦用于所有無(wú)禁忌證*、缺血中-高風(fēng)險(xiǎn)患者（如肌鈣蛋白升高），不論患者的起始治療方案如何，都應(yīng)使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（應(yīng)該在開(kāi)始替格瑞洛治療時(shí)停用氯吡格雷）IB氯吡格雷(負(fù)荷劑量300–600mg，日劑量75mg)：推薦僅用于無(wú)法獲得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝藥治療的患者IB*替格瑞洛禁忌證：既往有顱內(nèi)出血或進(jìn)行性出血2016ACC/AHADAPT療程指南同樣推薦：

高缺血風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者優(yōu)選替格瑞洛LevineGN,etal.JAmCollCardiol.

2016

Mar23.pii:S0735-1097(16)01699-5推薦對(duì)于冠脈支架置入后接受DAPT治療的ACS(NSTE-ACS或STEMI)患者，以及僅接受藥物治療(未行血運(yùn)重建)的NSTE-ACS患者，維持P2Y12抑制劑治療中選擇替格瑞洛優(yōu)先于氯吡格雷是合理的IIaB-R冠脈支架置入后接受DAPT治療的ACS(NSTE-ACS或STEMI)患者中，對(duì)于無(wú)出血并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)卒中/TIA病史者，維持P2Y12抑制劑治療中選擇普拉格雷優(yōu)先于氯吡格雷是合理的IIaB-R普拉格雷不應(yīng)該用于既往有卒中/TIA病史的患者IIII:有害B-RB-R：證據(jù)等級(jí)B-隨機(jī)研究證據(jù)基于PEGASUS研究，2016ACC/AHA指南同時(shí)推薦

有MI病史者需考慮延長(zhǎng)雙抗療程超過(guò)12個(gè)月1-3年前發(fā)生MI的SIHD患者1-3年前發(fā)生MI且正在使用雙抗治療的SIHD患者，如果能夠耐受雙抗治療，無(wú)出血并發(fā)癥且無(wú)增高的出血風(fēng)險(xiǎn)（如之前雙抗治療出血、凝血功能障礙、口服抗凝藥物），進(jìn)一步延長(zhǎng)雙抗治療是合理的。IIbALevineGN,etal.JAmCollCardiol.

2016

Mar23.pii:S0735-1097(16)01699-5替格瑞洛在中國(guó)患者的療效和安全性如何？PLATO中國(guó)隊(duì)列研究：初探替格瑞洛用于中國(guó)患者的療效和安全性PLATO研究中共416例中國(guó)患者（3%），其中209例隨機(jī)接受替格瑞洛治療，207例接受氯吡格雷治療，兩組患者基線資料基本均衡。吳永健.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2013年10月小樣本量研究顯示，替格瑞洛用于中國(guó)患者的有效性和安全性與PLATO研究總體人群基本一致吳永健.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2013年10月*由于該亞組為探索性研究，因此未標(biāo)注P值全球/PLATO總體亞洲/澳大利亞中國(guó)主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.840.800.77(0.77-0.92)(0.61-1.04)(0.42-1.43)主要出血事件：替格瑞洛組n=14和氯吡格雷組n=8，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異CV死亡/MI/卒中CV死亡發(fā)生率(%)8.64.311.15.8HR*(95%CI):0.77(0.42，1.43)HR*(95%CI):0.74(0.31，1.76)替格瑞洛90mgbid(n=209)氯吡格雷75mgqd(n=207)由于中國(guó)亞組患者樣本量較小，故其主要心血管事件的95%可信區(qū)間必然較寬。但由于其范圍跨越了全球可信區(qū)間范圍，并無(wú)偏移，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，結(jié)果與PLATO總?cè)巳航Y(jié)果一致。此外，與PLATO研究的總體結(jié)果比較，中國(guó)亞組患者主要出血事件發(fā)生率相對(duì)較低。為了獲取更多中國(guó)ACS

患者替格瑞洛應(yīng)用證據(jù)

——2013年6月啟動(dòng)大禹研究2012年11月，中國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)替格瑞洛上市CFDA要求進(jìn)行IV期臨床研究以描述替格瑞洛在中國(guó)ACS患者中的安全性特征吳永健.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2013年10月大禹研究的目的在中國(guó)ACS患者中，通過(guò)評(píng)估隨訪1年的出血事件和其他嚴(yán)重不良事件(SAEs)，來(lái)描述替格瑞洛治療的安全性和耐受性。在中國(guó)ACS患者中，通過(guò)評(píng)估隨訪1年的主要心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中），來(lái)描述替格瑞洛治療的有效性。內(nèi)容研究背景和目的研究設(shè)計(jì)主要結(jié)果研究意義大禹研究：多中心、IV期研究大禹研究覆蓋區(qū)域臺(tái)灣遼寧(7)上海(8)浙江(5)新疆(3)西藏(Nosite)甘肅(Nosite)青海(Nosite)內(nèi)蒙古(Nosite)重慶(no

site)貴州(Nosite)湖南(6)山西(2)山東(13)河北(5)江蘇(9)安徽(Nosite)江西(Nosite)福建(4)廣東(2)

廣州

(6)香港海南(Nosite)北京

(10)天津

(2)2013年7月—2014年9月，來(lái)自中國(guó)21個(gè)省或自治區(qū)的104個(gè)研究中心的2004例患者入選大禹研究93

(89.4%)

個(gè)中心是CFDA認(rèn)證的臨床研究機(jī)構(gòu)黑龍江(3)吉林(3)廣西(1)湖北(5)河南(5)陜西(2)四川(1)云南(1)主要入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)女性或男性年齡≥18歲非ST段抬高或ST段抬高的ACS事件患者因胸痛且疑為ACS住院靜息時(shí)心肌缺血癥狀持續(xù)至少10分鐘在計(jì)劃行PCI的2個(gè)或多個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)，持續(xù)ST段抬高≥1mm（0.1mV)新發(fā)或推測(cè)為新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）且計(jì)劃行直接PCI至少1項(xiàng)下列標(biāo)準(zhǔn)：心電圖ST段缺血改變心肌壞死生物學(xué)標(biāo)記物陽(yáng)性證據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)存在替格瑞洛禁忌癥從入選開(kāi)始7天內(nèi)患者有計(jì)劃行緊急冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）不能停止非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）和前列環(huán)素（PGI2）治療入選前30天內(nèi)口服抗凝藥物治療或無(wú)法停止抗凝治療有心動(dòng)過(guò)緩事件增加風(fēng)險(xiǎn)伴隨使用強(qiáng)CYP3A抑制劑、具有窄治療指數(shù)的CYP3A底物或強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑研究設(shè)計(jì)前瞻性、多中心、單支、IV期研究，入選2013年7月—2014年9月，我國(guó)21個(gè)省或自治區(qū)的104個(gè)研究中心的2004例未計(jì)劃行緊急CABG的ACS患者，其中UA

24.4%,

NSTEMI21.2%,

STEMI53.2%≥18歲的中國(guó)男性/女性有/無(wú)ST段抬高的ACS住院患者入選替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量，隨后90mgbid維持劑量+低維持劑量阿司匹林(75-100mg/d)時(shí)間(月)隨訪計(jì)劃V1入選時(shí)V26周V33月V46月V59月V612月1515

(75.7%)

例患者使用替格瑞洛治療≥360天,

平均治療天數(shù)308天研究終點(diǎn)安全性終點(diǎn)：PLATO-定義的致死/威脅生命的出血PLATO-定義的主要出血PLATO-定義的主要出血+小出血PLATO-定義的主要出血+小出血+輕微出血除出血外的其他嚴(yán)重不良事件療效終點(diǎn)：主要心血管事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)出血事件定義PLATO-定義的主要/威脅生命的出血事件：致死性出血顱內(nèi)出血心包內(nèi)大出血并心包填塞由出血導(dǎo)致的低血容量性休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)治療臨床顯性或明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白降低超過(guò)50g/L因出血輸血≥4個(gè)單位[全血或單純紅細(xì)胞(PRBCs)PLATO-定義的其他主要出血事件：顯著的功能喪失（如，眼內(nèi)出血導(dǎo)致永久性失明）臨床顯性或明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白降低30-50g/L因出血輸血2-3個(gè)單位[全血或單純紅細(xì)胞(PRBCs)PLATO-定義的小出血事件：需要藥物干預(yù)以停止或治療出血的事件

(如，需要去醫(yī)療機(jī)構(gòu)填塞的鼻出血).PLATO-定義的輕微出血事件：無(wú)需干預(yù)或治療的出血事件

(如，瘀斑、牙齦出血、注射部位滲血等).內(nèi)容研究背景和目的研究設(shè)計(jì)主要結(jié)果研究意義PLATO-定義的出血事件：

中國(guó)ACS患者發(fā)生率低替格瑞洛

90

mg

bid

(N=2001)出血嚴(yán)重程度出血患者數(shù)出血事件數(shù)總體主要出血威脅生命/致死

致死

威脅生命其他主要出血27

(1.3%)17

(0.8%)4

(0.2%)13

(0.6%)11

(0.5%)281741311主要&小出血

小出血93

(4.6%)66

(3.3%)10678主要

&小出血&輕微出血輕微出血426

(21.3%)353

(17.6%)640534除出血外的總體嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低替格瑞洛90

mg

bid

(N=2001)*全部嚴(yán)重不良事件包括治療期間和治療后的嚴(yán)重不良事件。治療期間的嚴(yán)重不良事件定義為首次用藥日期到最后一次用藥日期并延長(zhǎng)7天。治療后的嚴(yán)重不良事件定義為最后一次用藥超過(guò)7天后。不良事件/或嚴(yán)重不良事件收集至最后一次隨訪。特征全部事件*至少發(fā)生1次嚴(yán)重不良事件患者數(shù)122

(6.1%)嚴(yán)重不良事件除外死亡死亡112(5.6%)13(0.6%)導(dǎo)致停用研究藥物的嚴(yán)重不良事件4

(0.2%)與IP相關(guān)的嚴(yán)重不良事件11

(0.5%)特殊不良事件不良事件全部事件*呼吸困難至少存在1次不良事件的患者數(shù)至少存在1次嚴(yán)重不良事件的患者數(shù)68

(3.4%)2

(0.1%)由首選術(shù)語(yǔ)定義的呼吸困難呼吸困難68

(3.4%)高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)事件至少發(fā)生1次不良事件的患者數(shù)至少發(fā)生1次嚴(yán)重不良事件的患者數(shù)184

(9.2%)3

(0.1%)由首選術(shù)語(yǔ)定義的高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)事件高尿酸血癥痛風(fēng)血尿酸增高痛風(fēng)風(fēng)濕病130

(6.5%)8

(0.4%)47

(2.3%)3

(0.1%)*全部嚴(yán)重不良事件包括治療期間和治療后的嚴(yán)重不良事件。治療期間的嚴(yán)重不良事件定義為首次用藥日期到最后一次用藥日期并延長(zhǎng)7天。治療后的嚴(yán)重不良事件定義為最后一次用藥超過(guò)7天后。不良事件/或嚴(yán)重不良事件收集至最后一次隨訪。替格瑞洛

90

mgbid

(N=2001)主要心血管事件終點(diǎn)發(fā)生事件的患者數(shù)總體事件數(shù)CV死亡/MI/

卒中

(主要心血管事件)85

(4.2%)94CV死亡50

(2.5%)50MI19

(0.9%)21卒中23

(1.1%)23替格瑞洛

90

mg

bid

(N=2001)*全部嚴(yán)重不良事件包括治療期間和治療后的嚴(yán)重不良事件。治療期間的嚴(yán)重不良事件定義為首次用藥日期到最后一次用藥日期并延長(zhǎng)7天。治療后的嚴(yán)重不良事件定義為最后一次用藥超過(guò)7天后。不良事件/或嚴(yán)重不良事件收集至最后一次隨訪。內(nèi)容研究背景和目的研究設(shè)計(jì)主要結(jié)果研究意義1.

證實(shí)替格瑞洛中國(guó)人群的安全性大禹研究的意義大禹研究證實(shí)

中國(guó)人群替格瑞洛治療的主要出血發(fā)生率低大禹研究和PLATO研究替格瑞洛治療主要出血發(fā)生率比較發(fā)生率（%）WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.CIT2016大禹研究的低出血發(fā)生率與其他中國(guó)人群研究一致我國(guó)替格瑞洛治療6個(gè)月隨訪研究：

替格瑞洛未增加出血，平衡了缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)入選1200例ACS并行PCI的患者，隨機(jī)分為氯吡格雷和替格瑞洛組，觀察6個(gè)月出血發(fā)生情況發(fā)生率(%)研究定義的小出血大出血：致命性顱內(nèi)出血，血紅蛋白下降≥50g/L或輸血≥4U，需要升壓藥物或手術(shù)治療的低血壓；伴心臟壓塞的心包內(nèi)出血；低血容量性休克，顯著的功能喪失，如眼內(nèi)出血伴永久性失明，輸血2-3U或血紅蛋白下降30-50g/L。小出血：除大出血外的鼻出血、牙齦出血及注射部位滲血、瘀斑等。替格瑞洛在抑制血小板聚集同時(shí)并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，與PLATO研究的結(jié)果相似，說(shuō)明替格瑞洛更強(qiáng)的抗血小板作用及與P2Y12可逆結(jié)合的特點(diǎn)，達(dá)到了缺血與出血之間的平衡李志華，等。中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2015；23（8）：45-49Kaplan-Meier法估算

我國(guó)人群替格瑞洛2年出血風(fēng)險(xiǎn)僅為2.3%發(fā)生率(%)2.3%1970例接受至少1劑替格瑞洛治療的ACS患者，用Kaplan-Meier法估算2年缺血和出血事件發(fā)生情況Kaplan-Meier法估算2年出血事件王賀陽(yáng)，等。中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2015；7（4）：468-471出血事定義為包括所有具有明顯臨床征象的出血，以及經(jīng)檢查確認(rèn)的臟器或腹膜后出血在內(nèi)的全部出血事件替格瑞洛引起的2年出血事件發(fā)生率僅為2.3%，甚至低于PLATO研究中替格瑞洛組患者隨訪1年時(shí)大出血的發(fā)生水平（7.9%），也低于其中的亞洲人群（10.0%）和東亞人群（8.0%）替格瑞洛不增加出血風(fēng)險(xiǎn)

主要與可逆性結(jié)合機(jī)制有關(guān)替格瑞洛結(jié)合位點(diǎn)為“囊袋”，可逆結(jié)合構(gòu)象不變，解離后血小板功能迅速恢復(fù)替格瑞洛與受體可逆結(jié)合并完整離開(kāi)受體替格瑞洛ADPP2Y12噻吩并吡啶類(lèi)藥物占據(jù)ADP結(jié)合位點(diǎn)，共價(jià)結(jié)合結(jié)構(gòu)改變，受體永久失活。血小板功能恢復(fù)依賴于新生的血小板噻吩并吡啶類(lèi)藥物ADP:二磷酸腺苷可逆結(jié)合使得：替格瑞洛較氯吡格雷快速恢復(fù)血小板原有功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn)1,2HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259–274.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.大禹研究中發(fā)生除出血外的嚴(yán)重不良事件比例低，

多不危及生命特征全部事件*至少發(fā)生1次嚴(yán)重不良事件患者數(shù)122

(6.1%)嚴(yán)重不良事件除外死亡

死亡112(5.6%)13(0.6%)導(dǎo)致停用研究藥物的嚴(yán)重不良事件4

(0.2%)與IP相關(guān)的嚴(yán)重不良事件11

(0.5%)大禹研究未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，

安全性特征與處方信息一致大禹研究除出血外，替格瑞洛主要不良反應(yīng)為呼吸困難不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類(lèi)。發(fā)生頻率分組按照以下方式定義：非常常見(jiàn)（≥1/10）、常見(jiàn)（≥1/100，＜1/10）、偶見(jiàn)（≥1/1000，＜1/100）、罕見(jiàn)（≥1/10,000，＜1/1000），十分罕見(jiàn)（＜1/10,000），未知（無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）替格瑞洛處方信息：按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官歸因的不良事件不良事件全部事件呼吸困難至少存在1次不良事件患者數(shù)至少存在1次嚴(yán)重不良事件患者數(shù)68(3.4%)2(0.1%)高尿酸血癥痛風(fēng)0.4%血尿酸增高性痛風(fēng)2.3%風(fēng)濕病0.1%與PLATO研究總體人群相比，

大禹研究證實(shí)中國(guó)人群呼吸困難發(fā)生率更低大禹研究呼吸困難發(fā)生情況2PLATO研究呼吸困難亞組1發(fā)生率（%）呼吸困難嚴(yán)重呼吸困難因呼吸困難停藥至少存在1次呼吸困難至少存在1次嚴(yán)重呼吸困難患者比例（%）3.4%0.1%數(shù)據(jù)來(lái)自PLATO研究，共納入18421例ACS患者，其中9235例接受替格瑞洛、9186例接受氯吡格雷。主要終點(diǎn)事件：心梗卒中和心源性死亡復(fù)合終點(diǎn)1.

StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–1546我國(guó)研究：呼吸困難多發(fā)生在30天內(nèi)，可耐受發(fā)生率(%)李志華，等。中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2015；23（8）：45-49替格瑞洛與氯吡格雷治療患者隨訪1、3、6個(gè)月呼吸困難發(fā)生情況本研究中替格瑞洛組患者呼吸困難發(fā)生率只在1個(gè)月時(shí)高于氯吡格雷，但都未輕度，發(fā)生時(shí)間多在口服藥物1-2周內(nèi)，持續(xù)時(shí)間較短，患者可耐受，無(wú)停藥現(xiàn)象，隨訪3、6個(gè)月使兩組患者呼吸困難發(fā)生率明顯減少，且兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義呼吸困難不影響肺功能StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–1546T：替格瑞洛；C：氯吡格雷；FEV1：1秒鐘用力呼氣量43210TCTCTC30-40d治療結(jié)束時(shí)治療后43210TCTCTC30-40d治療結(jié)束時(shí)治療后吸入兩種受體激動(dòng)劑前

FEV1絕對(duì)值(L)吸入兩種受體激動(dòng)劑后20min時(shí)FEV1絕對(duì)值(L)30-40d治療結(jié)束時(shí)治療后100500TCTCTC吸入兩種受體激動(dòng)劑前預(yù)計(jì)FEV1百分比(%)PLATO肺功能亞組分析納入199例PLATO研究患者，比較入組時(shí)(研究藥物治療30-40天后)、治療結(jié)束時(shí)(停藥前10天)以及停藥后20-30天倍林達(dá)?90mgbid或氯吡格雷75mg/day治療的FEV1結(jié)果。呼吸困難可能與細(xì)胞外腺苷水平升高有關(guān)，

為一過(guò)性1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.ENT：平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體√抗血小板效應(yīng)抑制P2Y12受體1,2加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可導(dǎo)致：√額外的血小板聚集/活化抑制作用3√心肌保護(hù)6√血管舒張5,7,8√一過(guò)性呼吸困難7抑制ENT-1對(duì)腺苷再攝取3,4,6紅細(xì)胞替格瑞洛ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制2.

證實(shí)替格瑞洛中國(guó)人群的有效性大禹研究的意義后羿研究顯示：

中國(guó)ACS患者使用替格瑞洛強(qiáng)效、一致抑制血小板聚集隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究，將患者隨機(jī)分為替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg負(fù)荷劑量，75mgQD)組，同時(shí)均接受阿司匹林(300mg負(fù)荷劑量，100mgQD)治療，隨訪6周。主要終點(diǎn)事件：首劑量后2小時(shí)IPA；次要終點(diǎn)事件：首次負(fù)荷劑量后0.5、8、24小時(shí)和6周IPAChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.030

替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（IPA,%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.000178.024h

PRU<240的患者比例替格瑞洛100%氯吡格雷75.9%VSACS：急性冠脈綜合征；二磷酸腺苷；IPA：血小板聚集抑制率；PRU：P2Y12反應(yīng)單位大禹研究提供了臨床終點(diǎn)證據(jù)：

中國(guó)ACS患者替格瑞洛治療缺血事件發(fā)生率低4.3%(95%CI

3.5-5.3)首次用藥后時(shí)間(月)存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)出現(xiàn)首次心血管事件的患者百分比（%）到首次主要心血管事件的時(shí)間

(KM曲線)替格瑞洛90mg終點(diǎn)患者比例（%，n）CV死亡50(2.5%)MI19

(0.9%)卒中23

(1.1%)PLATO研究：替格瑞洛治療1年顯著獲益，

缺血事件發(fā)生率為9.8%PLAO研究：國(guó)際多中心、雙盲、雙模擬、