：晚期肝癌服用TKI治療出現(xiàn)消化道出血的管理

最新：晚期肝癌服用TKI治療出現(xiàn)消化道出血的管理我國是肝細(xì)胞癌（HCC）大國，全世界約半數(shù)新發(fā)HCC患者來自中國,每年死亡病例數(shù)占全球55%以上。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為不可切除HCC的治療帶來了新希望，但是患者經(jīng)TKI治療后可能出現(xiàn)上消化道出血，對這部分患者如何進(jìn)行管理引起廣泛關(guān)注。在中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會成立30周年大會暨2022年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會學(xué)術(shù)年會上，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心楊永平教授就"晚期肝癌服用TKI治療出現(xiàn)消化道出血的管理〃進(jìn)行分享。肝膽相照平臺特將精華整理成文，以饗讀者。一、概述2020年全球新發(fā)HCC病例數(shù)約90.6萬人，位居全球癌癥新發(fā)病例數(shù)第6位；死亡病例約83.0萬人，位居全球死亡病例數(shù)第3位。發(fā)病率與死亡率相比為1:0.91。我國HCC新發(fā)病例數(shù)約46.6萬人,占全球54.6%,居腫瘤第五位。我國HCC死亡病例約42.2萬人，占全球53.9%,居腫瘤相關(guān)死亡第二位。中國HBV相關(guān)HCC患者約占總體HCC的63.9%-90%o中國肝癌患者總體生存較差，HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為60%-70%,復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后1-2年，是阻礙HCC患者長期生存的重要原因。在肝癌死亡原因中，門脈高壓上消化道出血死亡人數(shù)占32.7%。在索拉非尼問世之前，HCC的治療效果欠佳。一方面是由于我國70%的HCC患者確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，另一方面是由于缺乏有效的治療晚期HCC的藥物。隨著分子靶向藥物的問世，晚期HCC的治療有了新前景。一線治療方案⑴）阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期HCC的客觀緩解率達(dá)27.3%,中位生存時(shí)間超過17個(gè)月,無進(jìn)展生存期達(dá)到6.8個(gè)月。）索拉非尼治療晚期HCC的客觀緩解率達(dá)2%，中位生存時(shí)間達(dá)10.7個(gè)月，無進(jìn)展生存期達(dá)到5.5個(gè)月。）侖伐替尼治療晚期HCC的客觀緩解率達(dá)18.8%,中位生存時(shí)間達(dá)13.6個(gè)月，無進(jìn)展生存期達(dá)到7.3個(gè)月。）多納非尼治療晚期HCC的中位生存時(shí)間達(dá)12.1個(gè)月，無進(jìn)展生存期達(dá)到7.3個(gè)月。以上一線治療為晚期HCC的治療拉開新時(shí)代的序幕，同時(shí)也帶來了上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。二、TKI二、TKI治療后出現(xiàn)上消化道出血III晚期HCC患者經(jīng)TKI治療后可能出現(xiàn)上消化道出血。HCC侵犯門靜脈可增加靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，使其發(fā)生率上升至23%。在接受TKIs治療的晚期HCC患者中，靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)的增加會導(dǎo)致一些患者失去繼續(xù)使用TKIs治療腫瘤的機(jī)會0。最近一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示⑶，舒尼替尼和索拉非尼相關(guān)出血事件（所有級別）的發(fā)生率為16.7%95%。:12.7-21.5）,相對出血風(fēng)險(xiǎn)為2.0（95%CI:1.14-3.49,p<0.015）0下圖所示，一位晚期肝癌患者服用TKI治療出現(xiàn)上消化道出血，給予患者內(nèi)鏡急診及二級預(yù)防治療（圖1）。但是患者再出血風(fēng)險(xiǎn)高，中斷了TKI治療。圖1.患者內(nèi)鏡及核磁下圖所示，另一位晚期肝癌患者服用TKI治療出現(xiàn)上消化道出血，給予患者內(nèi)鏡急診及TIPS二級預(yù)防治療（圖2）?；颊咴俪鲅L(fēng)險(xiǎn)低,Child-Pugh分級得到改善，可以繼續(xù)應(yīng)用TKI治療。2.患者內(nèi)鏡及CT近期，楊永平教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究在HepatologyInternational上發(fā)表⑷。該研究的目的是比較TKI經(jīng)治的晚期HCC患者靜脈曲張?jiān)俪鲅膬煞N預(yù)防方式，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）與內(nèi)鏡聯(lián)合出受體阻滯劑的優(yōu)劣。研究納入了106例接受TKI治療的晚期HCC患者，隨機(jī)分配接受TIPS（n=52）或內(nèi)鏡聯(lián)合如受體阻滯劑治療（n=54）預(yù)防再出血。主要終點(diǎn)是靜脈曲張?jiān)俪鲅Ｔ谥形浑S訪16個(gè)月期間，內(nèi)鏡聯(lián)合必受體阻滯劑治療組有14例患者，TIPS組有3例患者再出血（p<0.001）。49例患者死亡（內(nèi)鏡聯(lián)合0-受體阻滯劑治療38例，TIPS組11例，p<0.001）。TIPS組的6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月的總生存率分別為95%、81%和73%,內(nèi)鏡聯(lián)合受體阻滯劑治療的總生存率分別為35%、21%和15%p<0.001）o內(nèi)鏡聯(lián)合仍受體阻滯劑治療有8例患者接受TIPS作為挽救治療，其中2例死亡。32例患者停用TKI其中內(nèi)鏡聯(lián)合仍受體阻滯劑治療24例，TIPS組8例（p<0.001）。兩組在嚴(yán)重不良事件方面未觀察到顯著差異。研究結(jié)果表明：在接受TKI治療并出現(xiàn)靜脈曲張出血的晚期HCC患者中JIPS可以更好地預(yù)防再出血、提高TKI治療依從性、延長生存期。三、肝癌伴急性上消化道出血的管理與肝硬化上消化道出血的管理是否一致我們認(rèn)為，肝癌伴急性上消化道出血的管理與肝硬化上消化道出血的管理是一致的。近年來，肝硬化伴急性上消化道出血的管理取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，30天死亡率從15%降低到7%。主要是由于采取了以下措施⑸:1）改善急診ICU救治質(zhì)量;2成善一般支持管理和早期預(yù)警評分的使用，早期使用升壓藥物，常規(guī)預(yù)防性使用抗生素，急診內(nèi)鏡檢查，重癥監(jiān)護(hù)的早期介入；3）提高TIPS介入操作的可及性；4）專家共識的認(rèn)知更新，提高臨床醫(yī)生對這一領(lǐng)域的知識理解能力和臨床實(shí)踐能力。在藥物的選擇方面，應(yīng)用于肝硬化上消化道出血的奧曲肽、特利加壓素都可以直接用于肝癌伴急性上消化道出血患者⑹。內(nèi)鏡在肝癌伴門脈高壓的管理中具有不可替代的篩查和急診治療作用。一方面，通過內(nèi)鏡檢查可以篩查出高風(fēng)險(xiǎn)的上消化道出血患者。另一方面，內(nèi)鏡也是重要的急診治療手段。那么，急性上消化道出血的內(nèi)鏡檢查時(shí)機(jī)如何選擇呢？一項(xiàng)香港研究結(jié)果顯示⑺，對于有進(jìn)一步出血或高死亡風(fēng)險(xiǎn)的急性上消化道出血患者，選擇6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行急診內(nèi)鏡救治患者30天死亡率并沒有明顯優(yōu)于6至24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行早期內(nèi)鏡救治患者。因6小時(shí)內(nèi)患者的生命體征不穩(wěn)定及胃腔內(nèi)大量血液影響內(nèi)鏡急診救治效果，推薦早期內(nèi)鏡救治。內(nèi)鏡在肝癌門脈高壓二級預(yù)防上消化道出血中的作用被替代。一項(xiàng)臨床研究網(wǎng)納入了63例接受血管活性藥物治療的急性靜脈曲張出血患者,隨機(jī)分配至TIPS治療組或內(nèi)鏡治療組。結(jié)果顯示內(nèi)鏡治療組有14例患者再出血或無法控制出血，而早期TIPS組有1例患者發(fā)生再出血或無法控制出血（P=0.001）0共有16例患者死亡（內(nèi)鏡治療組12例，早期TIPS組4例，P=0.01）。內(nèi)鏡治療組的1年生存率為61%,而早期TIPS組為86%（P<0.001）。由此可見，早期使用TIPS可以降低死亡率和再出血風(fēng)險(xiǎn)。我國韓國宏教授團(tuán)隊(duì)的研究也得出了類似結(jié)論⑶，即早期TIPS治療可提高晚期肝硬化急性靜脈曲張出血患者的無移植生存率。而歐洲一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究則得出了不同的結(jié)論口叫研究比較了靜脈曲張出血患者經(jīng)內(nèi)鏡治療或TIPS治療的再出血率、死亡率、治療失敗率和肝性腦病發(fā)生率。結(jié)果顯示死亡率（TIPS32%vs內(nèi)鏡檢查26%;P=0.418）和治療失敗率（TIPS38%vs內(nèi)鏡檢查34%;P=0.685）在組間沒有差異。因此，早期應(yīng)用TIPS治療肝硬化急性靜脈曲張出血仍有爭議。TIPS是否可以用于HCC伴門脈高壓的患者目前尚無統(tǒng)一推薦意見。根據(jù)目前的門靜脈高壓癥的管理指南，TIPS治療HCC合并門靜脈高壓癥容易出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，甚至肝衰竭，且HCC患者的生存率低等，國際指南均將晚期肝癌伴門脈高壓上消化道出血患者列為TIPS治療的禁忌證。劉福全教授團(tuán)隊(duì)Bl對晚期HCC患者應(yīng)用TIPS聯(lián)合碘125植入治療進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示TIPS聯(lián)合碘125治療患者的6、12和24個(gè)月的生存率分別為80%、45%和20%,而僅TIPS組分別為64.4%、24.4%和4.4%（P<0.05）。一項(xiàng)德國研究【⑵分析納入了40例接受TIPS治療的HCC合并門靜脈高壓的患者。這些患者接受TIPS治療的原因，23例（57.5%）是由于難治性腹水,14例（35.0%）是由于復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血，3例（7.5%）是由于腹水和靜脈曲張出血。結(jié)果顯示TIPS治療后，靜脈曲張出血復(fù)發(fā)，腹水控制率為74.1%o未觀察到嚴(yán)重的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，也沒有觀察到肝功能惡化。40.0%的患者發(fā)生TIPS后肝性腦病。30天、90天、1年和5年生存率分別為97.5%、75.0%.42.5%和7.5%。TIPS治療后的中位總生存期為180天。由此得出結(jié)論：TIPS是HCC患者門靜脈高壓有效且安全的治療方法。內(nèi)鏡為什么不適合用于HCC門脈高壓上消化道出血的二級預(yù)防?內(nèi)鏡不適合用于HCC門脈高壓上消化道出血的二級預(yù)防有以下幾個(gè)原因：）既往大多數(shù)上消化道出血的一級和二級預(yù)防的研究中，HCC是排除標(biāo)準(zhǔn)。至少只有早期HCC患者允許被納入，沒有高級別臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床應(yīng)用；）控制再出血二級預(yù)防需多次內(nèi)鏡治療，但伴有門靜脈高壓的HCC患者明顯虛弱而很難耐受內(nèi)鏡的系列治療；）多次內(nèi)鏡治療可能會延遲或中斷TKI抗腫瘤治療，中斷TKI治療4周可使晚期肝癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加28.6%;）多次內(nèi)鏡治療可能會降低Child-Pugh分期，影響TKI治療的耐受性?？傊瑢τ诮邮躎KIs治療并出現(xiàn)靜脈曲張出血的晚期HCC患者,TIPS在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅矫鎯?yōu)于內(nèi)鏡聯(lián)合B-受體阻滯劑治療。在HCC合并門靜脈高壓癥和急性靜脈曲張出血患者的治療中，內(nèi)鏡可用于緊急或早期治療。內(nèi)鏡在HCC合并門脈高壓癥上消化道出血二級預(yù)防中的作用被TIPS取代。TIPS可以改善Child-Pugh-Turcotte評分和分期，并且可以使患者更好地耐受后續(xù)TKI治療，轉(zhuǎn)化為生存率的提高。因此,對于接受TKI治療的晚期HCC合并靜脈曲張出血患者，TIPS是一種可行且有效的治療方法，強(qiáng)烈推薦。參考文獻(xiàn)DongY,WongJ,SugimuraR,etal.RecentAdvancesandFutureProspectsinImmuneCheckpoint(ICI)-BasedCombinationTherapyforAdvancedHCC[J].Cancers(Basel),2021,13(8).LimJ,KimHI,KimE,etal.Varicealbleedingisaggravatedbyportalvenousinvasionofhepatocellularcarcinoma:amatchednestedcase-controlstudy[J].BMCCancer,2021,21(1):11.JeY,SchutzFA,ChoueiriTK.Riskofbleedingwithvascularendothelialgrowthfactorreceptortyrosine-kinaseinhibitorssunitinibandsorafenib:asystematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrials[J].LancetOncol,2009,10(10):967-974.ChenY,MaX,ZhangX,etal.Preventionofvaricealrebleedingincirrhoticpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomareceivingmolecularlytargetedtherapy:arandomizedpilotstudyoftransjugularintrahepaticportosystemicshuntversusendoscopicplusbeta-blocker[J],HepatolIntx2022,16(6):1379-1389.TripathiD,StanleyAJ,HayesPC,etal.Transjugularintrahepaticportosystemicstent-shuntinthemanagementofportalhypertension[J].Gut,2020,69(7):1173-1192.HaqI,TripathiD.Recentadvancesinthemanagementofvaricealbleeding[J].GastroenterolRep(Oxf),2017,5(2):113-126.LauJ,YuY,TangR,etal.TimingofEndoscopyforAcuteUpperGastrointestinalBleeding[J].NEnglJMed,2020,382(14):1299-1308.Garcia-PaganJC,CacaK,BureauC,etal.EarlyuseofTIPSinpatientswithcirrhosisandvaricealbleeding[J].NEnglJMed,2010z362(25):2370-2379.LvY,YangZ,LiuL,etal.EarlyTIPSwithcoveredstentsversusstandardtreatmentforacutevaricealbleedinginpatientswithadvancedcirrhosis:arandomisedcontrolledtrial[J].LancetGastroenterolHepato