：肝硬化門靜脈血栓形成機制和治療

最新：肝硬化門靜脈血栓形成機制和治療肝硬化合并門靜脈血栓的流行病學(xué)與危害門靜脈血栓(portalveinthrombosis,PVT)是指涉及門靜脈主干、脾靜脈、腸系膜靜脈等在內(nèi)的門靜脈系統(tǒng)血栓，是肝硬化常見并發(fā)癥之一。1998-2014年美國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，住院肝硬化患者PVT平均患病率為1.5%,病死率波動于9.1%?11.9%。相比于代償期肝硬化患者PVT患病率0.6%?5.0%,發(fā)生肝硬化急性失代償患者PVT患病率升至9.36%，甚至有研究顯示失代償期肝硬化患者PVT患病率高達40%。不僅如此，合并PVT患者因門靜脈壓力升高，發(fā)生靜脈曲張出血(varicealhemorrhage,VH)風(fēng)險更高(47.33%比19.63%),急性腎損傷和肝腎綜合征風(fēng)險分別增加1.75和1.62倍,5年抑郁和焦慮累積發(fā)生風(fēng)險分別增加2.27和2.31倍。PVT發(fā)生預(yù)示肝硬化患者死亡風(fēng)險增加，2021年一項關(guān)于PVT對肝硬化患者預(yù)后影響Meta分析顯示，PVT發(fā)生顯著增加未接受肝移植患者1年死亡率。相對而言，PVT對肝移植患者影響更顯著，數(shù)據(jù)顯示伴PVT患者肝移植術(shù)后30d、1年病死率顯著高于無PVT患者(13%比7%和13.5%比9.9%),且與部分性PVT相比，完全性PVT30d、1年病死率分別增加5.65、2.48倍。二、肝硬化PVT形成危險因素與發(fā)病機制(-)PVT形成的危險因素PVT形成受先天遺傳和后天獲得性因素雙重影響(表1)。凝血因子VLeiden,凝血酶原G20210A、亞甲基四氫葉酸還原酶C677T、非受體型酪氨酸蛋白激酶口V617F基因突變，以及先天性抗凝血酶和蛋白C(proteinC,PC)及蛋白S(proteinS,PS)缺乏等均影響PVT發(fā)生⑻叫肥胖、糖尿病，非酒精性脂肪性肝炎或自身免疫性疾病基礎(chǔ)，肝性腦病、脾臟厚度、食管靜脈曲張與出血等肝硬化并發(fā)癥，以及內(nèi)鏡下硬化治療、脾切除術(shù)等均為PVT發(fā)生危險因素。PVT形成與肝硬化代償與否之間關(guān)系復(fù)雜，一方面PVT形成是代償期肝硬化疾病進展的結(jié)果，而另一方面肝硬化失代償史亦為PVT形成獨立危險因素。因相對穩(wěn)定的肝功能、血流動力學(xué)、凝血狀態(tài)及內(nèi)皮功能，代償期肝硬化患者PVT發(fā)生率與嚴重程度明顯低于失代償期肝硬化患者，而后者常因合并失代償事件以及相關(guān)醫(yī)源性因素，凝血平衡易被打破，從而加速PVT形成。對失代償期肝硬化患者而言，VH也是PVT形成獨立危險因素之一，可能與患者發(fā)生VH后繼發(fā)內(nèi)皮損傷和凝血功能亢進有關(guān)。因此，有必要進一步探討和區(qū)分代償與失代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的危險因素與臨床特征，以提升臨床醫(yī)生精準判斷患者PVT發(fā)生風(fēng)險的能力。表1門靜脈血栓形成的危險因素與機制獲得性因素遺傳性因素獲得性因素凝血因子VLeiden凝血因子VLeiden突變凝血的原G20210A突變亞甲基四氫葉酸還原的C677T基因突變非受體型酪氨酸蛋白激酶口V617F基因突變先天性抗凝血醉、蛋白C、蛋白S缺乏主干血流速度血流動力學(xué)異常a網(wǎng)支血流促凝方面凝血功能紊亂抗凝方面內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷與炎癥炎癥標志其他危險因素門靜脈血流速度降低(V15cm/s)最大偏支血流量增加(＞400ml/min)最大側(cè)支血流速度增加(＞10cm/s)vm因子、血小板功能、D?二聚體、TAT、TAT/PAIC增加蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)節(jié)蛋白、抗凝血酶W下降血管性血友病因手、葡儲氨基葡聚幡.微粒、細胞間黏附分JM.血管細胞黏附分子?1升高、血栓調(diào)節(jié)蛋白下降白細胞介素中性粒/淋巴細胞比值、腫瘤壞死因子y增加肥胖.糖尿病、低蛋白血癥、脾臟厚度、食管靜脈曲張、曲張出血、肝性腦病.內(nèi)鏡下硬化治療術(shù)、脾切除術(shù)注:TAT：凝血酶■抗凝血酹復(fù)合物,PAIC：纖溶酶原激活物抑制物(二)PVT形成發(fā)病機制1.血流動力學(xué)改變：門靜脈高壓是肝硬化特征性血流動力學(xué)改變。研究證實，門靜脈主干血流速度＜15cm/s是PVT發(fā)生獨立危險因素。除門靜脈主干外，門靜脈最大側(cè)支血流量＞400ml/min或血流速度＞10cm/s同樣是PVT發(fā)生的高危因素。值得注意的是，非選擇性0受體阻滯劑(non-selectivebetablocker,NSBB)在降低門靜脈血流、控制門靜脈高壓同時增加PVT發(fā)生風(fēng)險。Xu等通過Meta分析證實，使用NSBB患者PVT發(fā)生率明顯高于未使用NSBB患者(21.34%比8.64%)。但由于強烈的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實NSBB可延緩肝硬化患者向失代償期進展，顯著降低腹水發(fā)生風(fēng)險。因此，即使NSBB有潛在增加PVT發(fā)生風(fēng)險，但臨床并未限制其應(yīng)用。2.凝血機制紊亂：(1)凝血再平衡機制：既往認為肝硬化患者由于凝血因子H、皿、IX、X等減少，機體處于〃自體抗凝"狀態(tài)，但越來越多證據(jù)顯示肝硬化狀態(tài)下促凝與抗凝形成新的微弱再平衡，且此平衡傾向于促凝。肝硬化合并PVT患者VHI因子/PC比值顯著升高，被認為是肝硬化高凝性標志之一。而且高水平vin因子和低水平pc還通過介導(dǎo)產(chǎn)生血栓調(diào)節(jié)蛋白抵抗(thrombomodulin-resistance,TM-R),增加新發(fā)PVT風(fēng)險。PS降低也是PVT發(fā)生獨立危險因素，當(dāng)PS<60%,PVT發(fā)生風(fēng)險增加2.46倍。止的卜，抗凝血酶m水平下降間接增加凝血酶生成，D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物Kthrombin-antithrombincomplex,TAT)升高，以及TAT與組織型纖溶酶原激活物抑制物(tissueplasminogenactivatorinhibitorcomplex,t-PAIC)比值(TAT/t-PAIC)增加均對預(yù)測PVT發(fā)生有一定價值。但上述研究結(jié)論亦存在爭議，Vecerzan等研究證實隨肝病進展凝血酶生成降低，伴隨凝血功能下降。也有學(xué)者研究證實VII因子/PC比值增加及其介導(dǎo)的高凝在PVT形成中并不起主要作用。因此，VDI因子/PC變化對肝硬化患者PVT形成的影響尚有待進一步確證。(2)血小板及血管性血友病因子機制：PVT組分存在不同比例血小板(platelets,PLT)、血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF),提示PLT、vWF在PVT形成過程可能發(fā)揮重要作用。PLT下降在一定程度上反映肝病嚴重程度，在平衡血流速度等因素后，PLT下降成為肝硬化患者PVT發(fā)生的獨立預(yù)測因素。不同于數(shù)量變化的影響,通過對肝硬化患者血栓彈力圖(thromboelastogram,TEG)檢測發(fā)現(xiàn)，反映PLT功能的TEG最大振幅在合并PVT患者中的變化并不明顯提示肝硬化患者PLT整體功能并未明顯減弱，而是當(dāng)抑制PLT作用下降或激活PLT作用增強時，PVT形成風(fēng)險增加。例如，肝硬化特殊病理機制易引起脂多糖升高，后者提高PLT對激動劑的反應(yīng)性，并誘導(dǎo)肝硬化患者血清及門靜脈局部vWF濃度升高，增強PLT黏附能力，促進PVT發(fā)生。白蛋白具有通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激抑制PLT聚集反應(yīng)作用，而肝硬化患者白蛋白下降后此作用減弱，這與白蛋白下降與PVT形成相關(guān)的研究結(jié)果相吻合。綜上所述，肝硬化患者在諸多因素交互影響下增強PLT黏附、聚集，促進PVT形成。3.內(nèi)皮損傷與炎癥反應(yīng)機制：（1）炎癥致內(nèi)皮損傷和凝血因子活化：正常內(nèi)皮細胞能夠合成多種促凝成分（vWF、VID因子、P-選擇素），以及抗凝劑（組織因子途徑抑制物、TM、PC受體）和血小板抑制劑（一氧化氮和前列腺素12）,以維持促凝與抗凝間平衡。肝硬化高動力循環(huán)造成的內(nèi)皮細胞損傷不僅易引發(fā)PLT黏附、活化，增加微粒尤以具有高凝活性的組織因子-微粒復(fù)合物、葡糖氨基葡聚糖等釋放，啟動級聯(lián)凝血反應(yīng)；還促進白細胞黏附、活化及遷移，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)。同時，門靜脈高壓導(dǎo)致腸道屏障功能減弱，誘發(fā)細菌移位和內(nèi)毒素血癥,誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，二者均參與啟動和加重內(nèi)皮系統(tǒng)損傷，促進PVT形成。Nery等通過構(gòu)建Cox模型證實，在排除NSBB、食管靜脈曲張、腹水等混雜因素后,白細胞介素（interleukin,IL）-6水平＞5.5pg/ml可作為PVT發(fā)生獨立預(yù)測因素，而且淋巴細胞降低及中性粒細胞與淋巴細胞比值增加也與PVT發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。因此，局部內(nèi)皮損傷及炎癥激活是促進PVT形成重要機制。(2淡癥及TM下調(diào)誘發(fā)內(nèi)膜纖維化血管內(nèi)皮損傷、組織因子(tissuefactor,TF)與凝血酶活化及TM下調(diào)在內(nèi)膜纖維化及血栓形成過程發(fā)揮重要作用。Driever等證實門靜脈內(nèi)膜增生、纖維化，伴或不伴有纖維蛋白血栓為PVT特征性病理改變。脂多糖毒力作用、血管壁張力增加通過下調(diào)內(nèi)皮細胞表面TM，使內(nèi)皮細胞呈現(xiàn)高反應(yīng)狀態(tài)，當(dāng)接觸腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a凝血酶等刺激因子時更易形成內(nèi)皮細胞損傷；vWF、細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1參與招募白細胞、PLT以濃聚凝血酶。同時脂多糖與細胞因子通過激活酸性鞘磷脂酶并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)移至胞外，后者通過水解鞘磷脂結(jié)構(gòu)促進TF活化，最終促進凝血酶產(chǎn)生。凝血酶通過激活內(nèi)皮增殖、纖維化形成，同時誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞IL-6與上述黏附分子表達釋放，誘導(dǎo)炎癥、濃聚凝血因子，促進門靜脈內(nèi)膜纖維化、血栓形成，因此形成互為促進血栓形成的瀑布效應(yīng)。門靜脈血栓形成機制流程示意圖見圖1O注：vWF:血管性血友病因子；PC:蛋白GPS:蛋白S;TF-MPs:組織因子-微粒復(fù)合物；LPS:脂多糖;IL:白細胞介素;TNF:腫瘤壞死因子；ICAM-1細胞間黏附分子-1；TM血栓調(diào)節(jié)蛋白;VCAM-1:血管細胞黏附分子-1▲圖1門靜脈血栓形成機制流程圖三、肝硬化合并PVT治療策略與進展抗凝、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS)、溶栓等方法用于PVT治療已達成一定共識，但在治療策略選擇、臨床獲益、安全性等方面仍存在諸多爭議。1.抗凝治療：抗凝治療被認為是當(dāng)前PVT一線治療方案。2020年《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識》提出對于適合抗凝治療患者應(yīng)至少抗凝6個月，部分可持續(xù)12個月；對腸系膜靜脈血栓或腸壞死、等待肝移植、存在易栓癥患者可長期抗凝，甚至在聯(lián)合NSBB、內(nèi)鏡下治療等情況下并不需要停用抗凝藥物。藥物選擇方面，2021年《美國胃腸病學(xué)會臨床實踐指南：肝硬化患者凝血功能障礙的管理》認為目前尚無強力證據(jù)區(qū)別低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)與華法林之間的優(yōu)劣。但相比華法林，長期應(yīng)用依諾肝素可減低血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高生存率。因磺達肝癸鈉抗凝不涉及血小板因子-4,極少誘發(fā)PLT減少癥,治療PVT療效更優(yōu)于LMWH，但在出血發(fā)生率與嚴重程度方面兩藥相當(dāng)。直接口服抗凝藥(directoralanticoagulants,DOACs）包括Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和Ha因子抑制劑達比加群，在實現(xiàn)PVT再通方面顯著優(yōu)于LMWH、維生素K拮抗劑，而出血、死亡等并發(fā)癥發(fā)生無明顯差異，但因藥物蓄積效應(yīng)，對于Child-PughC級甚至B級患者應(yīng)慎用DOACs。出血是抗凝治療的主要禁忌和并發(fā)癥，對PLT低于50x109/l的患者,采取減少LMWH40%劑量的策略，其抗凝療效相當(dāng)；針對依諾肝素臨床研究也證實多次小劑量與單次較大劑量用藥相比出血風(fēng)險更低。關(guān)于預(yù)防性抗凝證據(jù)方面，一項Meta分析顯示預(yù)防性抗凝能顯著降低PVT發(fā)生風(fēng)險，且華法林與阿司匹林相比預(yù)防效果相當(dāng)。上述研究為抗凝治療作為PVT防治重要手段提供證據(jù)，但PVT患者抗凝療效受肝病嚴重程度、PVT程度與范圍、血栓形成時間、開始治療時間等多因素影響，基于這些指標構(gòu)建抗凝療效預(yù)測模型可為臨床醫(yī)生在抗凝之前評估預(yù)后提供重要幫助。.TIPS:TIPS是在肝靜脈和門靜脈之間的肝實質(zhì)內(nèi)建立分流，主要通過提高門靜脈血流速度以增加局部沖刷作用，部分緩解門靜脈壓力，延緩PVT形成甚至實現(xiàn)門靜脈再通。隨著TIPS技術(shù)成熟，使其在肝硬化PVT患者安全性和有效性得到了保證，能有效降低血栓負荷，且與抗凝藥物聯(lián)合能有效減少PVT復(fù)發(fā)。PVT的程度和范圍直接影響TIPS成功與否，但PVT并不影響肝硬化患者TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險、臨床復(fù)發(fā)、分流功能障礙等,BavenoVII共識指出經(jīng)抗凝治療未再通者,尤以計劃行肝移植者推薦術(shù)前采取TIPS治療。.溶栓治療：溶栓治療是血栓性疾病主要治療手段之一，但由于肝硬化患者特殊凝血狀態(tài)，溶栓出血風(fēng)險較高。2020年《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識》對肝硬化合并PVT患者溶栓治療推薦持慎重態(tài)度,建議權(quán)衡利弊，綜合評估溶栓治療的