各種氨基化合物的制作方法 胺的合成-MA

藥明康德新藥開發(fā)藥明康德版權所有第一局部:胺的合成經典有機合成反響講座(六)

化學合成部執(zhí)行主任:馬汝建1胺的合成(概述〕藥效基團是藥物化學中的重要概念.藥效團的根本意義在于當一個化合物的一局部結構發(fā)生變化時,生物活性產生相應改變,而其余局部結構發(fā)生變化時,生物活性發(fā)生微小變化或者不變?，F(xiàn)代藥物化學研究與設計已經把胺類結構定位為最重要藥效基團之一。除了對化合物生物活性的影響之外,我們知道胺類結構對于改善化合物的整體水油分配系數(即logP)亦有重要作用,此外游離的胺可以制備成鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或有機鹽等各種鹽類結構以改善藥物在生物體內的吸收和代謝。從化學合成的角度來說,氨基的存在有利于多樣性的產生,有利于優(yōu)化過程的快速進行。胺作為一類非常有效的藥物官能團,存在于大多數藥物結構之上。上世紀的兩類重要藥物：青霉素類藥物及磺胺類藥物都以環(huán)化或磺化的胺基作為核心藥效基團。22.胺的合成(分類〕目前胺的合成也是多種多樣的，按類分主要有：含氮化合物的復原反響，主要通過復原硝基，酰胺，腈，疊氮，聯(lián)胺，羥胺和偶氮化合物等；胺烷基化和復原胺化；其他如重排反響等等。33.復原反響合成胺3.1硝基的復原硝基的復原是一種常用的合成伯胺的方法,特別是芳香伯胺。一般而言，最干凈和簡便的復原方法就是通過Pd/C或RaneyNi加氫，因此一般建議盡可能使用加氫復原的方法復原硝基。當分子內存在對加氫敏感的官能團如：鹵素〔Cl,BrandI;F對加氫不敏感〕，雙鍵，三鍵時，我們不得不采用化學復原的方法，最為經典的要數鐵粉的復原，SnCl2復原，應用保險粉也可用于復原硝基，在復原硝基時開始跟蹤反響時，經常看到很多反響點，其實主要是各種反響的過渡態(tài)，如亞硝基，偶氮中間體等等。繼續(xù)復原會將這些中間體復原徹底到氨基。一般來說，硝基化合物不用氫化鋰鋁(LAH)復原，因為氫化鋰鋁(LAH)無法將硝基復原徹底，從而得到混合物，但對于不飽和的共軛硝基化合物其可通過氫化鋰鋁(LAH)復原或NaBH4-Lewis酸的方法進行復原得到飽和的胺。44.硝基加氫復原反響合成胺例如4.1Pd/C加氫復原4.1.1芳香硝基Pd/C加氫復原例如4.1.2脂肪硝基Pd/C加氫復原例如54.2RaneyNi加氫復原4.2.1芳香硝基RaneyNi加氫復原例如4.2.2脂肪硝基RaneyNi加氫復原例如4.硝基加氫復原反響合成胺例如64.3硝基鐵粉復原例如4.3.1芳香硝基鐵復原4.3.2脂肪硝基鐵粉復原4.硝基加氫復原反響合成胺例如74.4硝基SnCl2復原例如

4.4.1芳香硝基SnCl2復原例如4.4.2脂肪硝基SnCl2復原復原例如4.硝基加氫復原反響合成胺例如84.5不飽和硝基氫化鋰鋁(LAH)或NaBH4-Lewis酸復原4.5.1不飽和硝基氫化鋰鋁復原例如4.5.2不飽和硝基NaBH4-Lewis酸復原例如4.5.3硝基Raney-Ni復原例如4.硝基加氫復原反響合成胺例如94.6硝基保險粉復原例如4.硝基加氫復原反響合成胺例如雖然在文獻中他們使用了堿，但在實踐中我們發(fā)現(xiàn)，只要用保險粉在乙醇中回流幾小時即可。這一方法也是一個較為簡便，易于處理的反響104.7其他復原方法4.7.1水合肼-RaneyNi復原硝基例如4.7.2TiCl3復原硝基例如4.硝基加氫復原反響合成胺例如115.酰胺復原合成胺另外碳酰胺在LAH的復原條件下，也可被復原成為甲基，這也是一個常用的將伯胺單甲基化的一種方法。一般由于Boc(叔丁氧羰基)，易于反響，及中間體的提純，因此常用于此類反響。酰胺的復原也是合成胺基的一種常用的方法，其常常用于伯胺的單烷基化，一般將酰胺復原到胺最常見的方法就是通過LAH在加熱回流下進行。但當分子內有對LAH復原敏感的官能團存在時，如芳環(huán)上有鹵原子存在特別是溴和碘存在時〔在此劇烈的條件下，容易造成脫鹵〕。分子內存在其他的碳酰胺等等。因此這時需要一些溫和的復原條件，目前常用的有：硼烷復原，NaBH4-Lewis酸體系復原，DIBAL復原等等。125.1LAH復原酰胺例如LAH復原酰胺一般是在加熱回流下進行，但也可不回流在室溫下進行；反響的條件在某種程度上決定于原料的位阻。以下為一反響例如。5.2硼烷-二甲硫醚復原酰胺例如5.酰胺復原合成胺135.3NaBH4-Lewisacid體系復原酰胺多種NaBH4-Lewisacid體系可以用于復原酰胺,NaBH4-BF3,NaBH4-AlCl3等等，以下為反響例如。5.3.1NaBH4-BF3體系復原酰胺5.酰胺復原合成胺145.3.2NaBH4-AlCl3體系復原酰胺5.2.3DIBAL復原酰胺5.2.4伯胺經碳酰胺復原后單甲基化例如5.酰胺復原合成胺156.腈基復原合成胺一般腈基還是較為容易復原為相應的伯胺。催化加氫或化學試劑復原都可以用于這類復原。催化加氫的方法最為常用的催化劑為RaneyNi,再使用RaneyNi做催化劑加氫成胺，假設用乙醇作溶劑時，一般需要參加氨水，主要由于在此條件下，有時有微量的乙醇會氧化為乙醛，其與產品發(fā)生復原胺化得乙基化的產物，參加氨水或液氨可抑制該副反響?；瘜W復原方法那么以LAH和烷較為多用。166.1RaneyNi催化加氫復原腈基例如6.2RaneyNi-NH2-NH2催化加氫復原腈基例如6.腈基復原合成胺176.3PtO2催化加氫復原腈基例如6.4LAH復原腈基例如6.腈基復原合成胺186.6NaBH4復原腈基例如6.5BH3復原腈基例如6.腈基復原合成胺197.疊氮復原合成胺通過疊氮復原也是制備烷基伯胺的一個較為常用的方法。一般烷基疊氮主要通過烷基鹵代物用疊氮基取代而來。烷基醇也可通過DPPA直接得到轉化為烷基疊氮〔好象一般為伯醇)。雖然許多文獻使用疊氮酸通過與醇Mitsunobu很高的收率得到烷基疊氮，但由于疊氮酸有揮發(fā)性且劇毒，因而不建議在實驗室使用。對于叔醇其也可通過TMSN3在Lewis酸存在下轉化為叔烷基疊氮。7.1疊氮的合成7.1.1通過烷基鹵代物的取代合成烷基疊氮例如對于烷基鹵代物的取代反響，原料與產品一般極性相差不大，TLC跟蹤時一定要仔細。207.1.2通過磺酸酯的取代合成烷基疊氮例如7.1.3通過DPPA直接將醇轉變?yōu)橥榛B氮例如7.疊氮復原合成胺217.1.4通過TMSN3在Lewis酸存在下轉化叔醇為叔烷基疊氮例如7.疊氮復原合成胺227.2疊氮的復原催化加氫和化學復原法均可用于疊氮的復原。常用的催化加氫\催化劑為Pd/C,RaneyNi,當分子內有對氫化敏感的鹵素時，可用PtO2作催化劑。化學復原最溫和的條件是使用三苯基膦在濕的四氫呋喃中復原，當然LAH也可用于該復原．7.2.1通過Pd/C催化劑催化加氫復原烷基疊氮例如7.疊氮復原合成胺237.2.2通過Pd/BaSO4催化劑催化加氫復原烷基疊氮例如7.2.3通過PtO2催化劑催化加氫復原烷基疊氮例如7.疊氮復原合成胺247.2.4通過RaneyNi催化劑催化加氫復原烷基疊氮例如7.2.5通過PPh3-THF-H2O體系復原烷基疊氮例如7.2.6通過LAH復原烷基疊氮例如7.疊氮復原合成胺258.Curtius重排合成胺(原理簡介)Curtius重排是一種常用的將羧酸轉化為少一個碳的胺及相應衍生物的方法。其機理如下:首先酰氯被轉化為?；B氮，其加熱重排脫去一分子氮氣后得到相應的異氰酸酯，異氰酸酯水解或和其他親核試劑反響得到胺及相應的衍生物。早期的合成方法都是將酸轉變?yōu)橄鄳孽Ｂ龋偕甚；B氮。268.Curtius重排合成胺后來Shiori〔JACS，1972，94，6203〕等人報道了DPPA和羧酸在室溫下很溫和的生成酰基疊氮，可一鍋法合成胺。假設直接用過量的醇或直接用醇做溶劑可得到相應的胺的衍生物。如用芐醇可一步得到Cbz保護的胺;用叔丁醇可一步得到Boc保護的胺。279.Curtius重排合成胺例如9.1?；B氮重排合成胺例如9.2使用DPPA合成胺例如289.Curtius重排合成胺例如9.3使用DPPA和芐醇合成Cbz保護的胺例如9.4使用DPPA和叔丁醇合成Boc保護的胺例如由于叔丁醇的活性不高，一般都使用叔丁醇作溶劑，在研究過程中我們發(fā)現(xiàn)假設在反響液中入3-5當量的Boc2O可抑制副反響，提高反響產率。2910.Hofmann降解合成胺(原理簡介)Hofmann降解是將伯酰胺通過氧化降解成少一個碳原子的伯胺,其機理如下:3011.Hofmann降解合成胺例如11.1經典的Br2-NaOH體系Hofmann降解例如11.2NBS作氧化劑用于Hofmann降解例如最早期的Hofmann降解是使用NaOH水溶液和Br2來實施的。這個條件比較劇烈，后續(xù)有許多改進的方法陸續(xù)被報道，主要是通過改進氧化劑和堿。如Keillor等人1997年報道了用NBS做氧化劑，DBU做堿，甲醇中回流25分鐘就得到了甲氧羰基保護的胺〔JOC,1997,62,7495-7496〕.3111.Hofmann降解合成胺例如

11.3PhI(OCOCH3)作氧化劑用于Hofmann降解例如11.4NaClO作氧化劑用于Hofmann降解例如(JACS,1958,965)11.5PhI(OCF3)2(BTI)作氧化劑用于Hofmann降解例如3212.Burgess試劑直接將伯醇轉化為烷氧羰基酰胺(原理簡介)最近Wood等人報道了使用Burgess試劑可以一步將伯醇轉化為相應的烷氧羰基酰胺，其機理如下：

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12.Burgess試劑醇轉化為烷氧羰基酰胺例如3413.Ritterreaction合成胺(原理簡介)叔碳或芐位的碳正離子比較穩(wěn)定，如果體系中有適宜的親核試劑，碳正離子可以與這些親核試劑反響。利用這一點，如果在體系中參加腈，酰胺，疊氮等親核試劑做胺源，可以制備各種胺或胺的衍生物。3514.Ritterreaction制備胺例如Koala等人1997年報道了金剛醇在強酸性條件下失羥負離子，生成的碳正離子與腈，酰胺，脲等親核試劑反響制備相應的胺衍生物。36芐位的碳正離子也能穩(wěn)定存在，1995年，Merck的研究人員利用這一點，非常巧妙的合成了HIV蛋白酶抑制劑的關鍵中間體順式-1-羥基-2-氨基二氫茚(TL,1995,36,3993-3996)。14.Ritterreaction制備胺例如37

第二局部:脲與硫脲的合成381.脲的合成脲Urea在石油化工、醫(yī)藥化工有著廣泛的應用前景，很多醫(yī)藥分子中都還有脲的結構片斷。通常含脲的分子可以分為對稱性脲和非對稱性脲兩大類，對稱性脲的合成相對簡單，而非對稱性脲的合成相對難一些。由于非對稱性脲的合成大多適用于對稱性脲的合成，所以我們著重介紹非對稱脲合成的一些常用方法:1.異氰酸酯與胺反響生成脲2.三光氣〔或光氣、雙光氣〕與胺反響生成脲3.氯甲酰胺與胺反響生成脲4.羰基二咪唑(CDI)與胺反響生成脲5.氯甲酸酯與胺反響生成脲6.異氰酸鉀與胺反響生成脲39異氰酸酯與胺反響成脲是最為方便的一種方法，特別對于那些可以直接在市場上買到的異氰酸酯，一般這類反響收率也很高。但本方法最重要的一點是：反響物的用量是取決于底物的活性。通常是等量的底物在非質子性溶劑反響，參加適量的堿有利于反響的進行。如果其中一個底物的活性較差的話，可以適當增加用量。常用的溶劑有：二氯甲烷、四氫呋喃等。2.異氰酸酯與胺反響生成脲403.三光氣〔或光氣、雙光氣〕與胺反響生成脲除了一些常用的伯胺的異氰酸酯可以購置到以外，在藥物化學中決大多數異氰酸酯是無法購得的，因此需要自己合成異氰酸酯。常用異氰酸酯的合成方法是伯胺與三光氣反在堿性條件下生成異氰酸酯，而后異氰酸酯與另一分子胺反響生成脲，第二步反響其實同前。對于低沸點的異氰酸酯，第一步反響完后最好將其蒸餾出來，再投第二步反響，這樣下一步產物相對干凈。如果異氰酸酯沸點很高，一般生成異氰酸酯后，直接一鍋用到下一部，但必須嚴格控制三光氣的用量〔注意三光氣用底物胺的1/3的量〕。光氣與雙光氣也適用本方法，但考慮到使用的方便性和平安問題，一般使用三光氣。414.氯甲酰胺與胺反響生成脲對于仲胺由于無法形成異氰酸酯，我們可以通過其與三光氣反響得到氯甲酰胺然后再與另一個胺反響。一般仲胺的氯甲酰胺中間體對水是穩(wěn)定的，可以別離純化出來。425.羰基二咪唑(CDI)與胺反響生成脲胺也可以先與羰基二咪唑(CDI)反響，形成一個中間體，然后與另一分子胺反響生成脲。本方法適用范圍也很廣，對那些底物很昂貴、或較難得到的，本方法也很適用。但由于CDI不穩(wěn)定，放置時間長，遇水會分解，造成加料不準確，容易生成較難別離的二聚體。因此反響前確定CDI的質量尤為關鍵。436.氯甲酸酯與胺反響生成脲〔一〕氯甲酸對硝基苯酯主要用于伯胺的反響，其反響機理是中間體對硝基苯氧基碳酰胺在堿性條件下，脫去對硝基苯酚得到相應的異氰酸酯，然后再與另一分子胺反響得到脲。使用本方法一個主要的注意點是第一步對硝基苯氧基碳酰胺的制備，一定要選擇好相應的堿，用好當量。另外也有文獻在第一步用過量的堿生成異氰酸酯的溶液，馬上再與另一分子胺反響。該法的一個缺點就是有時產生的黃色的副產物對硝基苯酚，不易除干凈〔一般用強堿洗〕。胺先與氯甲酸酯反響得到相應的烷氧基碳酰胺，然后再與另一分子胺反響生成脲。本方法適用范圍也很廣，對那些底物很昂貴、或較難得到的，本方法尤為適用。一般來說比較常用的為氯甲酸對硝基苯酯和氯甲酸苯酯。446.氯甲酸酯與胺反響生成脲(二)6.1芳香伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成例如6.2脂肪伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成例如氯甲酸苯酯也是一般用于伯胺脲的合成，其首先與胺的反響苯氧基碳酰胺，在堿性條件下，高溫條件下與另一分子胺反響生成脲。其特點是相應的中間體苯