診斷分型與治療課件1

診斷分型與治療課件骨髓增生異常綜合征的診斷分型1骨髓增生異常綜合征的預(yù)后判斷2骨髓增生異常綜合征的治療3骨髓增生異常綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)4骨髓增生異常綜合征

(MyelodysplasticSyndrome,MDS)MDS:源于造血干細(xì)胞水平損傷的克隆性疾病。疾病特征：骨髓無效造血、外周血中血細(xì)胞數(shù)量減少以及功能異常。約有50%MDS患者存在因干細(xì)胞損傷導(dǎo)致的染色體結(jié)構(gòu)異常。30%的患者會最終進(jìn)展為AML（急性髓細(xì)胞性白血病）發(fā)病率：且老年男性多見MDSAMLMMNHL發(fā)病率5/10萬>70y22-45/10萬2.8/10萬3.2~4.7/10萬9.3/10萬亞太地區(qū)占有全球50%以上MDS人口！MDS的診斷分型臨床表現(xiàn)

MDS一般起病比較緩慢，往往在起病數(shù)周甚至數(shù)月后方始就診。患者的癥狀和體征主要是各類血細(xì)胞減少的反映。低危患者以頑固性貧血的相關(guān)表現(xiàn)為主，出血與感染并發(fā)癥較為少見。一般無肝、脾、淋巴結(jié)腫大。高危患者則除貧血表現(xiàn)以外還可有出血和感染并發(fā)癥MDS的診斷分型病態(tài)造血的形態(tài)學(xué)特點①紅系計數(shù)100個有核紅細(xì)胞,巨幼樣變和(或)核出芽和(或)多核細(xì)胞≥3%,或核碎裂細(xì)胞≥5%;②粒系:計數(shù)100個中性粒細(xì)胞,胞漿內(nèi)無顆粒和(或)少顆粒和(或)假PelgerHüet異常和(或)假PelgerHüet異常相似的低分葉或高分葉核細(xì)胞≥3%；③巨核系至少計數(shù)25個巨核細(xì)胞，≥10%的細(xì)胞為小巨核細(xì)胞。也有作者將紅系發(fā)育異常定義為計數(shù)25個紅系細(xì)胞,有形態(tài)改變者≥50%,或?qū)⒘Ｏ蛋l(fā)育異常定義為有形態(tài)改變的細(xì)胞≥10%。最近WHO分型診斷標(biāo)準(zhǔn)中劃分標(biāo)準(zhǔn)為10%。MDS的診斷分型病態(tài)造血的形態(tài)學(xué)特點(1)紅細(xì)胞生成異常（dyserythropoiesis）外周血中大紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞大小不均，可見到巨大紅細(xì)胞（直徑＞2個紅細(xì)胞）、異形紅細(xì)胞、點彩紅細(xì)胞，可出現(xiàn)有核紅細(xì)胞。骨髓中幼紅細(xì)胞巨幼樣變，幼紅細(xì)胞多核、核形不規(guī)則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞漿小突起、HowellJolly小體，可出現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變同外周血。MDS的診斷分型(2)粒細(xì)胞生成異常（dysgranulopoiesis）外周血中中性粒細(xì)胞顆粒減少或缺如，胞漿持續(xù)嗜堿，假性PelgerHüet樣核異常。骨髓中出現(xiàn)異型原粒細(xì)胞（Ⅰ型，Ⅱ型），幼粒細(xì)胞核漿發(fā)育不平行，嗜天青顆粒粗大，消退延遲，中性顆粒減少或缺如，幼粒細(xì)胞巨型變，可見環(huán)形核幼粒細(xì)胞。成熟粒細(xì)胞形態(tài)改變同外周血。異型原粒細(xì)胞形態(tài)特征如下Ⅰ型的形態(tài)特征與正常原粒細(xì)胞基本相同，但大小可有較大異常，胞漿中無顆粒，核仁明顯。Ⅱ型的形態(tài)特征同Ⅰ型，但胞漿中有少數(shù)(<20個)嗜天青顆粒。骨髓中幼紅細(xì)胞巨幼樣變，幼紅細(xì)胞多核、核形不規(guī)則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞漿小突起、HowellJolly小體，可出現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞<15%；—原始細(xì)胞0%治療前血小板計數(shù)>20×109/L的患者,血小板計數(shù)凈增值≥30×109/L骨髓穿刺:涂片+活檢+細(xì)胞遺傳學(xué)檢查③CFU檢測骨髓和（或）循環(huán)中祖細(xì)胞集落（±集叢）形成顯著而持久性減少骨髓中幼紅細(xì)胞巨幼樣變，幼紅細(xì)胞多核、核形不規(guī)則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞漿小突起、HowellJolly小體，可出現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。C級:基于設(shè)計良好的非實驗性描述研究中獲得的證據(jù)病態(tài)，有助于診斷MDS。治療前血小板計數(shù)>20×109/L的患者,血小板計數(shù)凈增值≥30×109/L有效患者，在達(dá)到最佳療效后，GCSF用量減為每周三次，rHuEpo間隔4周調(diào)整一次用量，改為每周543天至維持最佳療效的最低用量。MDS療效評價標(biāo)準(zhǔn)(IWG2006)（療效維持必須≥4周）MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★血液學(xué)進(jìn)步(HI)e“輔助條件”無需在所有診療中心的常規(guī)檢測工作中都用為標(biāo)準(zhǔn)，如果沒有這些條件，對可疑患者應(yīng)予隨診并反復(fù)定期監(jiān)測，以便確立MDS的診斷RN和RT之前歸類于MDS未分類中。≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體①骨髓涂片中紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系或巨核細(xì)胞系任何一系細(xì)胞中至少骨髓增生異常綜合征的預(yù)后判斷骨髓異常增生綜合癥/骨髓增生性腫瘤（MDS/MPN）WHO分類法、美、英MDS分型系統(tǒng)FAB1982MDS的診斷分型(3)巨核細(xì)胞生成異常（dysmegakaryocytopoiesis）外周中可見到巨大血小板。骨髓中出現(xiàn)小巨核細(xì)胞,這類巨核細(xì)胞其直徑<25μm或面積<800μm2,有1～3個小細(xì)胞核,胞漿已充滿顆粒(胞漿成熟)或多個分散核的巨核細(xì)胞。淋巴樣小巨核細(xì)胞形態(tài)特征為大小及外觀與成熟小淋巴細(xì)胞相似，核漿比大，胞漿極少;核圓形或稍有凹陷，核染色質(zhì)濃密，結(jié)構(gòu)不清，無核仁;胞漿強(qiáng)嗜堿，周邊有不規(guī)則的毛狀撕扯緣或泡狀突起。一般的巨核細(xì)胞也常有核分葉明顯和胞漿顆粒減少的改變。MDS的診斷分型

病態(tài)造血:

病態(tài)造血是診斷MDS的關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征，但不是MDS所特有。病態(tài)造血除形態(tài)學(xué)外還應(yīng)有量的異常，WHO提出病態(tài)細(xì)胞≥該系細(xì)胞的10%為顯著病態(tài)，有助于診斷MDS。如無形態(tài)學(xué)依據(jù)，或如果某系細(xì)胞中發(fā)育異常者不足10%，那么定義該系細(xì)胞處于病態(tài)造血要非常慎重。血液學(xué)變化不明顯而有克隆性染色體變化或癌基因突變等可早期診斷MDS。MDS的診斷分型細(xì)胞遺傳學(xué)分析

已報道的MDS患者骨髓細(xì)胞染色體核型異常較多,其中以–5、–7、+8、5q–、7q–、11q–、12q–、20q–較為多見。經(jīng)過很多作者反復(fù)證實，MDS患者有無染色體異常以及異常的類型對于診斷分型、評估預(yù)后和治療決策都具有極為重要的意義,因此，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查必須列為MDS常規(guī)檢測項目之一。全血細(xì)胞計數(shù),網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)治療前血小板計數(shù)>20×109/L的患者,血小板計數(shù)凈增值≥30×109/L≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體2個以上髓細(xì)胞系≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；2011MDSNCCNGuidelines(Version2)HSCT候選者，須行HLA配型C輔助條件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表現(xiàn)其他方面的典型臨床特征，如輸血依賴性大細(xì)胞貧血)IPSS主要適用于原發(fā)性MDS,未經(jīng)治療的MDS患者，不包括CMML兒童粒單核細(xì)胞型白血病(JMML)D級:基于專家委員會的報告和(或)權(quán)威的臨床經(jīng)驗的證據(jù)RN和RT之前歸類于MDS未分類中。已報道的MDS患者骨髓細(xì)胞染色體核型異常較多,其中以–5、–7、+8、5q–、7q–、11q–、12q–、20q–較為多見。屬中危Ⅱ或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（ECOG01）,也可以采用AML方案化療（推薦等級D）。治療前血小板計數(shù)>20×109/L的患者,血小板計數(shù)凈增值≥30×109/L存在無法分類的現(xiàn)象？應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)評價是否存在PNH克隆或大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)疾病MDS常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常細(xì)胞遺傳學(xué)異常較常見(>50%),有助于MDS指導(dǎo)治療和預(yù)后DüsseldorfRegistry:1080例MDS患者染色體異常的發(fā)生率goodintermediatepoor法、美、英MDS分型系統(tǒng)FAB1982世界衛(wèi)生組織MDS分型系統(tǒng)WHO2001和2008國際預(yù)后評分系統(tǒng)IPSS1997世界衛(wèi)生組織預(yù)后評分系統(tǒng)WPSS2005MDACC預(yù)后評分模型2008MDS疾病分型FAB分型MDS亞型外周血細(xì)胞中原始細(xì)胞%骨髓中原始細(xì)胞%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞外周血中單核細(xì)胞骨髓中Auer小體MDS診斷%中位生存時間年難治性貧血(RA)<1%<5%<15%—無10-40%4難治性貧血伴*環(huán)鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)<1%<5%>15%—無10-35%4.5難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)<5%5-20%——無25-30%2難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-t)>5%21-29%——有/無10-30%6月慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)<5%<20%—>1×109/L無10-20%3*環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞(含有大量鐵沉著物的有核紅細(xì)胞前體，在染色的細(xì)胞片上顯示為核周圍分布的環(huán)形)應(yīng)含鐵?！?0個，繞核周1/3，其百分率為占有核紅細(xì)胞中百分率。亞型外周血骨髓難治性貧血伴單系異常(RCUD)*單系或雙系血細(xì)胞減少1個細(xì)胞系中≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)貧血；無原始細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞/紅系前體細(xì)胞≥15%僅紅系發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%難治性貧血伴多系異常（RCMD）血細(xì)胞減少，單核細(xì)胞<1x109/L2個以上髓細(xì)胞系≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞<15%；原始細(xì)胞<5%伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多RCMD（RCMD-RS）血細(xì)胞減少，單核細(xì)胞<1x109/L2個以上髓細(xì)胞系≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%；原始細(xì)胞<5%難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1(RAEB-1)血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞≤2-4%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%-9%；無Auer小體難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2(RAEB-2)血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞5-19%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞10%-19%；Auer小體（±）骨髓增生異常綜合癥，未分類（MDS-U）血細(xì)胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細(xì)胞遺傳學(xué)特征，原始細(xì)胞<5%#MDS伴單純del(5q)貧血；血小板正?；蛏呒t系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細(xì)胞<5%WHO2008MDS分型*該亞型包括難治性貧血（RA），難治性中性粒細(xì)胞減少（RN）和難治性血小板減少（RT）。RN和RT之前歸類于MDS未分類中。#del(5q)綜合癥，包括單獨的染色體5q31-33缺失和骨髓原始細(xì)胞低于５％的患者，常伴發(fā)血小板增多，這種疾病通常預(yù)后相對較好，而且對雷那度胺

治療的反應(yīng)好。FABvsWHO分型FAB分型WHO分型RARARCMD5q-RARSRARSRCMD-RS5q-RAEBRAEBI-IICMMLCMMLI-II*RAEB-tAML**按WHO分型，不再屬于MDS類別

骨髓異常增生綜合癥/骨髓增生性腫瘤（MDS/MPN）WHO分類

亞型外周血骨髓慢性粒單核細(xì)胞型白血病-1(CMML-1)單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<5%≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞<10%CMML-2單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞5-19%或有Auer小體≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體非典型慢性髓細(xì)胞白血病（CML），Bcr-Abl1陰性WBC13x109/L，中性粒細(xì)胞前體>10%，原始細(xì)胞<20%細(xì)胞過多，原始細(xì)胞<20%兒童粒單核細(xì)胞型白血病(JMML)單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%l單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%lMDS/MPN，未分類（重疊綜合癥）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征b如果同時有染色體核型異常，可＜6個月基于不同研究組MDS的治療反應(yīng)質(zhì)和量方面定義的不統(tǒng)一,同時考慮到MDS的治療已進(jìn)入國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)預(yù)后分組治療,以及為了確認(rèn)MDS不同亞型有交叉療效的臨床有效治療方案,2001年提出了一個MDS國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)。MDS療效評價標(biāo)準(zhǔn)(IWG2006)（療效維持必須≥4周）未考慮年齡，輸血依賴的因素單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞5-19%或有Auer小體一般的巨核細(xì)胞也常有核分葉明顯和胞漿顆粒減少的改變。骨髓增生異常綜合征的治療屬中危Ⅱ或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（ECOG01）,也可以采用AML方案化療（推薦等級D）。①紅系計數(shù)100個有核紅細(xì)胞,巨幼樣變和(或)核出芽和(或)多核細(xì)胞≥3%,或核碎裂細(xì)胞≥5%;1993-2005年MDACC，1915名MDS-CMML;研究組vs對照組:958vs957例原始細(xì)胞10%-19%；高危（≥中危Ⅱ），特別是有克隆性染色體異常患者，年齡<75歲但不適合SCT或AML樣化療者，應(yīng)接受一療程decitabine或azacytidine（推薦等級B）?；熕幬铮旱珜夏昊颊卟荒苣褪埽讖?fù)發(fā)外周血:如果達(dá)血液學(xué)進(jìn)步(HI),應(yīng)與骨髓完全緩解同時注明。建議采用小劑量治療方案（decitabine不要超過130mg/m2,azacytidine不要超過335mg/m2）（推薦等級C）。包括初治、之前接受過治療、繼發(fā)性MDS,以及CMML≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體難治性貧血伴多系異常（RCMD）好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]

伴有骨髓發(fā)育不良相關(guān)改變的AML

WHO分類繼發(fā)于MDS或MDS/MPN之后的AML伴有MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML伴有多系發(fā)育不良的AML

國際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS危險度評分危險度分組評分進(jìn)展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時間,年中位生存時間，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高?！?.545%0.20.4預(yù)后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色體核型*良好中間不良——血細(xì)胞減少#0~1系2~3系———注:*預(yù)后良好核型:正常核型,-Y,5q-，

20q-;*預(yù)后不良核型:復(fù)雜核型異常(≥3種異常),7號染色體異常;*預(yù)后中間核型:除上述2類以外的其他核型異常#血細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計數(shù)<1,800/mcL，血小板<100,000/mcL，血紅蛋白<10g/dL一項覆蓋北京及上海13家top醫(yī)院的調(diào)研顯示：～50％的MDS為Int-2及高危

以WHO分型為基礎(chǔ)的預(yù)后積分系統(tǒng)--世界衛(wèi)生組織分型系統(tǒng)(WPSS系統(tǒng)）預(yù)后變量標(biāo)準(zhǔn)積分WHO分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEBⅠ2.0RAEBⅡ3.0染色體核型好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]0中度（其余異常）1.0差[復(fù)雜（3個異常）或7號染色體異常]2.0RBC輸血無0依賴*1.0*RBC輸血依賴：超過4個月每8周至少RBC輸注一次。*輸血非依賴：至少8周不需要進(jìn)行輸血WPSS分類WPSS評分中位生存期(月)極低危0138低危163中危244高危3-419極高危5-68WPSS積分對生存期的影響MDS疾病預(yù)后評分模型(0-15分)—MDACC預(yù)后因素分類系數(shù)分?jǐn)?shù)CG7abnorcomplex>30.4793PLTS<300.418330-4950-1990.2700.18421Hgb<12.00.2742PS>20.2672WBC>200.2582%BMblasts5-100.222111-290.2602Age60-64>650.1790.33612PriorTransf.Yes0.1071Kantarjian.Cancer2008Sep15;113(6):1351-61

1993-2005年MDACC，1915名MDS-CMML;研究組vs對照組:958vs957例包括初治、之前接受過治療、繼發(fā)性MDS,以及CMMLCG染色體7abnorcomplex>37號染色體異?；驈?fù)雜型≥3種異常PS形態(tài)%BMblasts骨髓原始細(xì)胞PriorTransf輸血史MDS疾病預(yù)后評分模型—MDACC生存率評分No.(%)中位值(月)3-y生存率%0-4157(16)54635-6227(24)25347-8233(24)1416>9341(36)64Kantarjian.Cancer2008Sep15;113(6):1351-61評分與生存IPSS評分的局限性：未考慮年齡，輸血依賴的因素低估細(xì)胞遺傳學(xué)以及血小板減少癥的影響IPSS主要適用于原發(fā)性MDS,未經(jīng)治療的MDS患者，不包括CMMLMDS的診斷分型MDS的WHO診斷分型的爭議

存在無法分類的現(xiàn)象？是以骨髓異常為主，還是以外周血血細(xì)胞減少為主？形態(tài)學(xué)異常的探討？MDS的診斷分型MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)

A必備條件（下面兩個條件必須同時具備，缺一不可）①下列細(xì)胞系別中一系或多系持續(xù)性減少（≥6個月）b

紅細(xì)胞（HGB＜110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC＜1.5×109/L）；巨核細(xì)胞系（PLT＜100×109/L）②排除可以成為血細(xì)胞減少/發(fā)育異常原發(fā)原因的所有其他造血組織或非造血組織疾患C

B確定條件①骨髓涂片中紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系或巨核細(xì)胞系任何一系細(xì)胞中至少10％有發(fā)育異常表現(xiàn)，或環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞＞15％②骨髓涂片中原始細(xì)胞占到5％～19％③典型的染色體異常（常規(guī)核型分析法或FISH）d

C輔助條件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表現(xiàn)其他方面的典型臨床特征，如輸血依賴性大細(xì)胞貧血)①流式細(xì)胞術(shù)檢測骨髓細(xì)胞表型，明確顯示有單克隆紅系和（或）髓系細(xì)胞祖群②HUMARA分析、基因芯片譜型或基因點突變分析（如RAS突變）有單克隆細(xì)胞祖群的明確分子征象③CFU檢測骨髓和（或）循環(huán)中祖細(xì)胞集落（±集叢）形成顯著而持久性減少干細(xì)胞移植：有治愈MDS的可能，但老齡和供者限制以及HSCT伴隨的風(fēng)險使大多數(shù)患者不適于這項治療。(2)粒細(xì)胞生成異常（dysgranulopoiesis）外周血中中性粒細(xì)胞顆粒減少或缺如，胞漿持續(xù)嗜堿，假性PelgerHüet樣核異常。已報道的MDS患者骨髓細(xì)胞染色體核型異常較多,其中以–5、–7、+8、5q–、7q–、11q–、12q–、20q–較為多見。MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★血液學(xué)進(jìn)步(HI)—血紅蛋白下降≥15g/L—血紅蛋白≥110g/L10％有發(fā)育異常表現(xiàn)，或環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞＞15％②粒系:計數(shù)100個中性粒細(xì)胞,胞漿內(nèi)無顆粒和(或)少顆粒和(或)假PelgerHüet異常和(或)假PelgerHüet異常相似的低分葉或高分葉核細(xì)胞≥3%；慢性血小板減少患者只需觀察而不必進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注，血小板計數(shù)10×109/L為預(yù)防性血小板輸注的指征，當(dāng)有發(fā)熱、感染時應(yīng)提高到20×109/L（推薦等級D）。*環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞(含有大量鐵沉著物的有核紅細(xì)胞前體，在染色的細(xì)胞片上顯示為核周圍分布的環(huán)形)應(yīng)含鐵?！?0個，繞核周1/3，其百分率為占有核紅細(xì)胞中百分率?！＜?xì)胞或血小板數(shù)較達(dá)最佳療效時下降50%或以上病態(tài)，有助于診斷MDS。#血細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計數(shù)<1,800/mcL，血小板<100,000/mcL，血紅蛋白<10g/dL環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%；未考慮年齡，輸血依賴的因素難治性貧血伴*環(huán)鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)法、美、英MDS分型系統(tǒng)FAB1982發(fā)育異常+骨髓增殖性特征MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★細(xì)胞遺傳學(xué)療效具有以下情況的患者:（骨髓）MDS:源于造血干細(xì)胞水平損傷的克隆性疾病。MDS的診斷分型MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)說明a符合所有兩個“必備條件”和至少一個“確定條件”時，可確診為MDS；若不符合任何“確定條件”，但患者顯示有髓系疾患，則需參考“輔助條件”，以幫助確定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似(highlysuspective,HS)MDS”b如果同時有染色體核型異常，可＜6個月c由于較多患者被診斷為有兩個髓系腫瘤并存，在很少數(shù)患者即使查出可能引起血細(xì)胞減少的另一個共存疾病，MDS的診斷仍能成立。對于這類情況須加以說明d典型的染色體異常是指在MDS中常常出現(xiàn)的+8，7，5q，20q等；若只有核型異常這一個“確定條件”，則應(yīng)認(rèn)為是“HSMDS”e“輔助條件”無需在所有診療中心的常規(guī)檢測工作中都用為標(biāo)準(zhǔn)，如果沒有這些條件，對可疑患者應(yīng)予隨診并反復(fù)定期監(jiān)測，以便確立MDS的診斷MDS的診斷分型MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)2006年維也納MDS工作會議提出一個“意義未定的特發(fā)性血細(xì)胞減少，Idiopathiccytopeniaofuncertain(undetermined)significance,ICUS”的術(shù)語。①髓系細(xì)胞中一系或多系血細(xì)胞減少，持續(xù)≥6個月HGB＜110g/L；ANC＜1.5×109/L和（或）PLT＜100×109/L；②經(jīng)全面檢查，不能達(dá)到MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；③排除一切能引起血細(xì)胞減少的原因。MDS如何診斷？血細(xì)胞減少，疑似MDS?*EPO：促紅細(xì)胞生成素，機(jī)體組織含氧量低時腎臟中產(chǎn)生的一種蛋白，可以刺激骨髓中紅細(xì)胞的產(chǎn)生。初始評估檢查：

病史和體格檢查

全血細(xì)胞計數(shù),網(wǎng)織

紅細(xì)胞計數(shù)

外周血涂片檢查EPO*（RBC輸注前）紅細(xì)胞葉酸和B12

血清鐵蛋白±鐵，總鐵結(jié)合力（TIBC）

骨髓穿刺:涂片+活檢+細(xì)胞遺傳學(xué)檢查

輸血史詳細(xì)記錄

可選擇檢查：HSCT候選者，須行HLA配型提示PLT支持治療，須行HLA配型HLA-DR15配型臨床需要可行HIV檢測評價CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFRβ基因重組

對伴有PLT增多的患者行JAK2突變的分子檢測

應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)評價是否存在PNH克隆或大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)疾病

對家族性血細(xì)胞減少患者附加遺傳學(xué)檢查根據(jù)形態(tài)學(xué)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診MDSMDS預(yù)后判斷MDS治療目標(biāo)及治療手段的演變輸血抗生素目標(biāo)支持治療1990之前支持治療低甲基化藥物移植免疫抑制劑目標(biāo)改變疾病的自然進(jìn)程延緩疾病進(jìn)展促進(jìn)總生存期低甲基化藥物組蛋白乙?；种苿┓峄D(zhuǎn)移酶抑制劑血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑聯(lián)合治療目標(biāo)改善生活質(zhì)量促進(jìn)總生存期終止疾病進(jìn)展?治愈?生長因子:Epo,G-CSF低劑量化療目標(biāo)解除癥狀1995之后2004至今未來MDS的治療MDS的治療策略

是以國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危變分組（表1）為依據(jù)，總的說來，對于低危和中危Ⅰ患者，主要是刺激殘存正常造血干/祖細(xì)胞的造血能力和/或改善MDS異常造血克隆的造血效率，從而改善患者的生活質(zhì)量，對于中危Ⅱ和高危患者，則是根除MDS異常造血克隆恢復(fù)正常造血。MDS的治療推薦等級分類

A級:基于至少一個高質(zhì)量而且結(jié)果一致的隨機(jī)對照實驗所作出的特別推薦意見B級:基于對列研究和病例對照研究但沒有關(guān)于推薦意見的隨機(jī)對照實驗的推薦意見C級:基于設(shè)計良好的非實驗性描述研究中獲得的證據(jù)D級:基于專家委員會的報告和(或)權(quán)威的臨床經(jīng)驗的證據(jù)MDS的治療支持治療1紅細(xì)胞輸注和祛鐵治療現(xiàn)今尚無確定是否需要紅細(xì)胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據(jù)貧血相關(guān)癥狀的臨床判斷，一般來說，當(dāng)血紅蛋白<80g/L時應(yīng)考慮紅細(xì)胞輸注，（推薦等級D）。當(dāng)患者接受的鐵超過5g(約25單位紅細(xì)胞)而需繼續(xù)紅細(xì)胞輸注患者應(yīng)考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺（desferrioxamine）,2040mg/kg,

皮下輸注12小時，或1g/d,皮下注射，57天/周，至鐵蛋白濃度<1000ug/L,當(dāng)鐵蛋白濃度<2000ug/L后，祛鐵胺劑量不要超過25mg/kg(推薦等級C)。2血小板輸注慢性血小板減少患者只需觀察而不必進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注，血小板計數(shù)10×109/L為預(yù)防性血小板輸注的指征，當(dāng)有發(fā)熱、感染時應(yīng)提高到20×109/L（推薦等級D）。3感染的處理中性粒細(xì)胞減少的MDS患者尚無證據(jù)支持常規(guī)給予預(yù)防性抗細(xì)菌或真菌藥物。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少患者可以考慮預(yù)防性小劑量GCSF治療以維持中性粒細(xì)胞計數(shù)>1×109/L(推薦等級B)。有明確感染灶時采用靜脈抗生素治療。MDS的治療造血生長因子有貧血癥狀、不需或紅細(xì)胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平<200U/L的RA、RAEB患者應(yīng)首先單獨用rHuEpo，10000U/d,連用6周，無效者可再用6周或加用GCSF（推薦等級A/B）。rHuEpo+GCSF可作為有貧血癥狀、紅細(xì)胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平<500U/L的RAS患者的首選治療(推薦等級A/B)。GCSF用量按從75μg/d→150μg/d→300μg/d每周遞增，使白細(xì)胞計數(shù)維持在（6～10）×109/L。有效患者，在達(dá)到最佳療效后，GCSF用量減為每周三次，rHuEpo間隔4周調(diào)整一次用量，改為每周543天至維持最佳療效的最低用量。MDS的治療免疫抑制劑治療

需進(jìn)行治療的低?；蛑形＂窕颊撸绻贿m合進(jìn)行化療或造血干細(xì)胞移植(SCT)，應(yīng)接受一療程ATG或CyA治療（推薦等級B）,特別是那些骨髓低增生或HLADRB115單倍體患者（推薦等級A）。MDS的治療小劑量單藥化療

高危（≥中危Ⅱ），特別是有克隆性染色體異常患者，年齡<75歲但不適合SCT或AML樣化療者，應(yīng)接受一療程decitabine或azacytidine（推薦等級B）。建議采用小劑量治療方案（decitabine不要超過130mg/m2,azacytidine不要超過335mg/m2）（推薦等級C）。MDS的治療AML方案化療

年齡<55歲的中危Ⅱ或高?；颊?，如不適合SCT應(yīng)采用AML方案化療（推薦等級A）。屬中危Ⅱ或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（ECOG01）,也可以采用AML方案化療（推薦等級D）。建議采用標(biāo)準(zhǔn)或大劑量AraC聯(lián)合蒽環(huán)類或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推薦等級B）。MDS的治療異基因造血干細(xì)胞移植（alloSCT）

年齡<55歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者建議采用HLA匹配的同胞供體alloSCT（推薦等級B）。年齡<40歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者可以采用HLA匹配的無關(guān)供體alloSCT（推薦等級D）。SCT前是否進(jìn)行化療尚無統(tǒng)一意見。干細(xì)胞來源建議采用外周血干細(xì)胞（推薦等級B）。MDS的治療自體造血干細(xì)胞移植（autoSCT）AML樣化療后達(dá)完全緩解的患者如果無HLA匹配的同胞供體建議進(jìn)行autoSCT（推薦等級D）。建議采用清髓性預(yù)處理和外周血來源的造血干細(xì)胞（推薦等級B）。支持治療：

輸血，抗生素，生長因子等（40%MDS是輸血依賴）低強(qiáng)度治療

低甲基化治療---地西他濱，阿扎胞苷：根除病態(tài)造血克隆并恢復(fù)正常造血；

免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs）—沙利度胺，雷那度胺：刺激正常殘存造血干/祖細(xì)胞和(或)改善病態(tài)造血克隆的造血效率；

免疫抑制劑治療—抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），環(huán)孢素

組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑，替匹法尼,氯法拉濱,高三尖杉酯堿，伊馬替尼等。高強(qiáng)度治療：干細(xì)胞移植

：有治愈MDS的可能，但老齡和供者限制以及HSCT伴隨的風(fēng)險使大多數(shù)患者不適于這項治療。達(dá)珂移植前橋接，移植復(fù)發(fā)后應(yīng)用。化療藥物

：但對老年患者不能耐受，易復(fù)發(fā)國內(nèi)化療現(xiàn)狀：如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)化療方案（CAG,HAG),有效患者維持1年左右，無后續(xù)治療。小劑量Mel,2mgQd,針對老年人。AML樣化療如蒽環(huán)類，去甲柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷，拓?fù)涮婵档?，針?0歲以下。

MDS治療選擇2011MDSNCCNGuidelines(Version2)2011MDSNCCNGuidelines(Version2)cc,dd:去甲基化治療或其他治療可作為移植前的橋接治療。

MDS療效評價標(biāo)準(zhǔn)(IWG2006)（療效維持必須≥4周）因此MDS臨床治療實驗的目的應(yīng)是延長患者的生存期，其療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)反應(yīng)兩組不同的目標(biāo)改變自然病史和緩解疾病相關(guān)合并癥以改善生活質(zhì)量。是以國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危變分組（表1）為依據(jù)，總的說來，對于低危和中危Ⅰ患者，主要是刺激殘存正常造血干/祖細(xì)胞的造血能力和/或改善MDS異常造血克隆的造血效率，從而改善患者的生活質(zhì)量，對于中危Ⅱ和高?；颊撸瑒t是根除MDS異常造血克隆恢復(fù)正常造血。伴有多系發(fā)育不良的AMLRN和RT之前歸類于MDS未分類中。異常核型減少50%或以上。治療前血小板計數(shù)>20×109/L的患者,血小板計數(shù)凈增值≥30×109/L骨髓:原始粒細(xì)胞≤5%,且較治療前減少≥50%。MDS:源于造血干細(xì)胞水平損傷的克隆性疾病。10％有發(fā)育異常表現(xiàn)，或環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞＞15％e“輔助條件”無需在所有診療中心的常規(guī)檢測工作中都用為標(biāo)準(zhǔn)，如果沒有這些條件，對可疑患者應(yīng)予隨診并反復(fù)定期監(jiān)測，以便確立MDS的診斷國內(nèi)化療現(xiàn)狀：如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)化療方案（CAG,HAG),有效患者維持1年左右，無后續(xù)治療。包括初治、之前接受過治療、繼發(fā)性MDS,以及CMML高?；颊邉t除貧血表現(xiàn)以外還可有出血和感染并發(fā)癥難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)1個細(xì)胞系中≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；原始細(xì)胞10%-19%；cc,dd:去甲基化治療或其他治療可作為移植前的橋接治療。WBC13x109/L，中性粒細(xì)胞前體>10%，原始細(xì)胞<20%①骨髓涂片中紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系或巨核細(xì)胞系任何一系細(xì)胞中至少病態(tài)，有助于診斷MDS。MDS療效評價標(biāo)準(zhǔn)(IWG2006)MDS療效評價標(biāo)準(zhǔn)(IWG2006)---血液學(xué)改善治療前血小板計數(shù)>20×109/L的患者,血小板計數(shù)凈增值≥30×109/L年齡<55歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者建議采用HLA匹配的同胞供體alloSCT（推薦等級B）?，F(xiàn)今尚無確定是否需要紅細(xì)胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據(jù)貧血相關(guān)癥狀的臨床判斷，一般來說，當(dāng)血紅蛋白<80g/L時應(yīng)考慮紅細(xì)胞輸注，（推薦等級D）。一般的巨核細(xì)胞也常有核分葉明顯和胞漿顆粒減少的改變。國際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS一項覆蓋北京及上海13家top醫(yī)院的調(diào)研顯示：～50％的MDS為Int-2及高危①下列細(xì)胞系別中一系或多系持續(xù)性減少（≥6個月）b包括初治、之前接受過治療、繼發(fā)性MDS,以及CMMLb如果同時有染色體核型異常，可＜6個月MDS:源于造血干細(xì)胞水平損傷的克隆性疾病。骨髓異常增生綜合癥/骨髓增生性腫瘤（MDS/MPN）WHO分類但骨髓原始細(xì)胞僅較治療前減少≥50%,但仍>5%,低甲基化治療---地西他濱，阿扎胞苷：根除病態(tài)造血克隆并恢復(fù)正常造血；治療前血小板計數(shù)>20×109/L的患者,血小板計數(shù)凈增值≥30×109/L以WHO分型為基礎(chǔ)的預(yù)后積分系統(tǒng)--世界衛(wèi)生組織分型系統(tǒng)(WPSS系統(tǒng)）法、美、英MDS分型系統(tǒng)FAB1982RN和RT之前歸類于MDS未分類中。常，WHO提出病態(tài)細(xì)胞≥該系細(xì)胞的10%為顯著低估細(xì)胞遺傳學(xué)以及血小板減少癥的影響單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細(xì)胞遺傳學(xué)特征，原始細(xì)胞<5%MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)

基于不同研究組MDS的治療反應(yīng)質(zhì)和量方面定義的不統(tǒng)一,同時考慮到MDS的治療已進(jìn)入國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)預(yù)后分組治療,以及為了確認(rèn)MDS不同亞型有交叉療效的臨床有效治療方案,2001年提出了一個MDS國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)過去幾年中臨床試驗對該療效標(biāo)準(zhǔn)的實際使用情況,2006年該工作組對此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)

該工作組認(rèn)為MDS的特點是慢性臨床過程，以及很多患者常并未轉(zhuǎn)化為AML而遭受由慢性血細(xì)胞減少所導(dǎo)致的病苦和死亡。因此MDS臨床治療實驗的目的應(yīng)是延長患者的生存期，其療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)反應(yīng)兩組不同的目標(biāo)改變自然病史和緩解疾病相關(guān)合并癥以改善生活質(zhì)量。MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史完全緩解·

骨髓:原始粒細(xì)胞≤5%且所有細(xì)胞系成熟正常應(yīng)注明持續(xù)存在的發(fā)育異常外周血

—血紅蛋白≥110g/L

—血小板≥100×109/L

—中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.0×109/L

—原始細(xì)胞0%部分緩解其他條件均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)(凡治療前有異常者),

但骨髓原始細(xì)胞僅較治療前減少≥50%,但仍>5%,

或轉(zhuǎn)變?yōu)檩^治療前更輕的FAB亞型不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)。

(療效須維持≥4周)MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史骨髓完全緩解骨髓:原始粒細(xì)胞≤5%,且較治療前減少≥50%。外周血:如果達(dá)血液學(xué)進(jìn)步(HI),應(yīng)與骨髓完全緩解同時注明。穩(wěn)定未達(dá)到PR的最低標(biāo)準(zhǔn),但至少有8周以上無疾病進(jìn)展證據(jù)。失敗治療期間死亡或病情進(jìn)展,患者表現(xiàn)為血細(xì)胞減少加重、骨髓原始細(xì)胞%增高或進(jìn)展為較治療前更晚期的FAB亞型。CR或PR后復(fù)發(fā)有下列≥1項:—骨髓原始細(xì)胞%回升至治療前水平

—粒細(xì)胞或血小板數(shù)較達(dá)最佳療效時下降50%或以上

—血紅蛋白下降≥15g/L或依賴輸血。MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史疾病進(jìn)展具有以下情況的患者:（骨髓）

—原始細(xì)胞<5%:原始細(xì)胞增高≥50%,達(dá)到>5%—原始細(xì)胞5%～10%:原始細(xì)胞增高≥50%,達(dá)到>10%—原始細(xì)胞10%～20%:原始細(xì)胞增高≥50%,達(dá)到>20%

下列任何一項（周血）

—粒細(xì)胞或血小板數(shù)較最佳緩解/療效時下降≥50%—血紅蛋白下降≥20g/L—依賴輸血MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★細(xì)胞遺傳學(xué)療效

(用常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)需分析20個中期分裂象)完全反應(yīng)（顯效）原來有異常者無可檢出的細(xì)胞遺傳學(xué)異常部分反應(yīng)（輕效）異常核型減少50%或以上。

骨髓增生異常綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)③CFU檢測骨髓和（或）循環(huán)中祖細(xì)胞集落（±集叢）形成顯著而持久性減少有貧血癥狀、不需或紅細(xì)胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平<200U/L的RA、RAEB患者應(yīng)首先單獨用rHuEpo，10000U/d,連用6周，無效者可再用6周或加用GCSF（推薦等級A/