內(nèi)分泌學基礎

第二章內(nèi)分泌學根底整理ppt第一頁，共四十頁。第一節(jié)根本概念一、激素和內(nèi)分泌概念人和動物體內(nèi)有許多特異性的腺體和細胞，它們能分泌一種或多種化學物質(zhì)進入血液循環(huán)。這些化學物質(zhì)經(jīng)血流轉(zhuǎn)運到身體的特定器官.組織和細胞而發(fā)揮作用，產(chǎn)生效應，從而精確的調(diào)節(jié)機體的新陳代謝活動。由于這些腺體和細胞的分泌方式是把化學物質(zhì)直接釋放進入血液循環(huán)，而并不象一般消化腺那樣經(jīng)過導管分泌到消化管的管腔內(nèi)，所以把這種分泌方式稱為“內(nèi)分泌〞〔endocrine〕；它們釋放的化學物質(zhì)稱為“激素〞整理ppt第二頁，共四十頁。〔hormone〕，是一類化學信息分子；激素作用的特定部位稱為“靶〞〔target〕，包括靶器官、靶組織和靶細胞。內(nèi)分泌系統(tǒng)是指分散在體內(nèi)各個部位的內(nèi)分泌腺體和細胞的總稱。〔圖2-1〕內(nèi)分泌的根本概念可用以下模式表示HET血液E為具有內(nèi)分泌功能的器官、組織和細胞；T為激素的靶器官、靶組織和靶細胞；H為激素。整個作用模式為一個動態(tài)過程，包括三個步驟：整理ppt第三頁，共四十頁。整理ppt第四頁，共四十頁。①E分泌H；②H進入血液后與蛋白質(zhì)結(jié)合、變化和轉(zhuǎn)運；③H隨血液到達T后產(chǎn)生生理效應。二、激素的分類根據(jù)化學性質(zhì)可以把目前所發(fā)現(xiàn)的幾十種激素劃分為三大類：〔1〕蛋白質(zhì)與多肽激素這類激素種類最多，分子結(jié)構(gòu)變化很大，肽鏈小到由3個氨基酸組成的促甲狀腺素釋放激素，大到由198個氨基酸組成的促乳素。同一種激素在不同物種中其結(jié)構(gòu)有程度不同的差異，而這些差異多發(fā)生在分子的非活性區(qū)域。這是蛋白質(zhì)激素的特點之一。整理ppt第五頁，共四十頁。〔2〕氨基酸衍生物激素這類激素分別由兩種氨基酸生成，一種是色氨酸，它轉(zhuǎn)變成褪黑素和5-羥色氨；另一種是酪氨酸，它是甲狀腺素和兒茶酚胺的來源。〔3〕脂類激素包括兩類，一類是類固醇激素，其根本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲；另一類是前列腺素,它是局部環(huán)化的二十碳不飽和脂肪酸。三、激素作用的特點作為化學信息分子，激素調(diào)控著多種生理功能。表2.1是人類激素的主要功能和激素過量及缺乏導致的主要疾病。激素雖然種類繁多，化學結(jié)構(gòu)各異，同其他化學信息分子如酶、變構(gòu)蛋白、整理ppt第六頁，共四十頁。整理ppt第七頁，共四十頁。DNA等比較，激素作用具有一些共同的特點：〔1〕激素是一種生理調(diào)節(jié)劑激素參與細胞的功能活動主要是增強或者減弱細胞內(nèi)新陳代謝的理化過程，并不提供任何營養(yǎng)和能量。但激素過量或缺乏都會對機體產(chǎn)生有害作用?！?〕激素作用有特異性激素隨血流遍布全身，與體內(nèi)各種組織細胞有廣泛接觸，但是一種激素只對他自己的靶細胞有作用。各種靶細胞之所以能識別特異的激素信息，是因為靶細胞的細胞膜外表或者胞漿內(nèi)存在著能與該激素發(fā)生特異性結(jié)合的受體〔receptor〕。激素與受體結(jié)合和相互作用的特異性是內(nèi)分泌系統(tǒng)能進行調(diào)節(jié)功能的整理ppt第八頁，共四十頁。一個重要因素?！?〕激素的放大作用激素在血液中的生理濃度很低，一般都在ng/100mL，甚至pg/100mL數(shù)量級。這樣微小的數(shù)量之所以能產(chǎn)生顯著的生物效應是由于激素信號逐級放大的結(jié)果?！?〕激素作用的相關性不同的激素雖然有不同的生理效應，但其作用并不是孤立的，而是彼此之間相互聯(lián)系，相互影響的，激素作用的相關性有以下幾種形式——協(xié)同作用〔synergisticaction〕、整理ppt第九頁，共四十頁。拮抗作用〔antagonisticaction〕、允許作用〔permissionaction〕、反響作用〔feedback〕和競爭作用〔competitivebinding〕。5〕激素分泌的節(jié)律性在正常生理情況下，激素是定時分泌的，并且出現(xiàn)周期性變化，稱為生物節(jié)律或生物鐘，可分日節(jié)律、月節(jié)律、季節(jié)律和年節(jié)律。整理ppt第十頁，共四十頁。激素的允許作用是指：有些激素并不能直接作用于器官、組織或細胞而產(chǎn)生生理作用，但是他的存在卻為另一種激素的生理學效應創(chuàng)造了條件〔即對另一激素起支持作用〕，這種現(xiàn)象稱為激素的允許作用。例如糖皮質(zhì)激素本身對血管平滑肌沒有收縮作用，但是只有在糖皮質(zhì)激素存在的情況下，兒茶酚胺才能發(fā)揮它對心血管的作用；孕激素的生物作用需要雌激素的存在等。整理ppt第十一頁，共四十頁?！?〕激素的調(diào)節(jié)激素的分泌受神經(jīng)和體液因素調(diào)節(jié)，主要包括神經(jīng)性調(diào)節(jié)和反響性調(diào)節(jié)兩種主要調(diào)節(jié)方式，此外內(nèi)分泌腺本身也有一定自身調(diào)節(jié)的能力。這種調(diào)節(jié)靈敏度和調(diào)節(jié)幅度都較小，但作為上述兩種調(diào)節(jié)的輔助仍有一定的生理意義.四、性激素類固醇激素〔或甾體激素〕有性激素和腎上腺皮質(zhì)激素。在性激素中，包括以18個碳原子雌烴為根本結(jié)構(gòu)構(gòu)型的類固醇激素〔圖2.2〕，主要有雌二醇、雌三醇、雌酮及人工合成的炔雌醇、乙烯整理ppt第十二頁，共四十頁。雌酚等。其次是以19個碳原子雄烴為根本結(jié)構(gòu)構(gòu)型的類固醇〔圖2.3〕，主要有雄酮、睪丸酮、異雄酮、脫氫異雄酮及人工合成甲基睪丸酮等。還有以21個碳原子孕烴為根本結(jié)構(gòu)構(gòu)型的類固醇激素〔圖2.4〕，主要包括孕激素中的孕酮、孕二醇及人工合成的口服避孕藥如炔諾酮。由圖不難看出，在類固醇激素碳環(huán)的根本結(jié)構(gòu)17位處〔C17〕有一個羰基或羥基，或一個被取代的二碳支鏈；3位處〔C3〕都有羥基或羰基，A環(huán)上有一個不飽和羰基，假設被飽和，生理活性完全消失。這是激素在體內(nèi)失去活性的一般機制。整理ppt第十三頁，共四十頁。整理ppt第十四頁，共四十頁。被復原的激素，3位和5位的碳原子變成不對稱碳,因此，每種激素都有四種完全被復原的幾何異構(gòu)體。羰基經(jīng)過復原〔氧化〕后變成羥基，羥基能以C10的甲基為定位而排列成順式和反式兩種。雌激素是由卵巢的卵泡和黃體分泌的。主要是雌二醇、雌酮和雌三醇，后二者是前者的代謝產(chǎn)物。它們的活性比為100：10：3，其中雌二醇活性最強，在卵泡液中占全部活性的90%。人工合成的二苯乙烯衍生物，具有顯著的雌激素生物活性，但不屬于類固醇化合物。其中主要有乙烯雌酚，口服時，其活性比天然激素大的多。整理ppt第十五頁，共四十頁。具有雄激素生物活性的物質(zhì)，主要是睪酮、脫氫異雄酮、△4-雄烯二酮、雄酮等。睪酮是從男性睪丸組織分泌出來的，女性的雄激素是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的。在體內(nèi)代謝過程中，睪酮被復原成雄酮、異雄酮和原膽烷醇酮。人工合成的甲睪酮、酮丙酸睪酮不存在自然界內(nèi)。孕酮是由卵巢的黃體產(chǎn)生的，腎上腺皮質(zhì)也能制造微量的孕酮。孕酮能促進子宮和乳腺的發(fā)育,幫助受精卵著床及胚胎正常發(fā)育。在臨床上常用孕酮防止流產(chǎn)和子宮功能性出血.整理ppt第十六頁，共四十頁。

第二節(jié)

激素作用機制一、激素作用的歷程(一)生物合成激素在體內(nèi)的生物合成都是在基因控制下進行的。合成途徑大體上可分為由激素的結(jié)構(gòu)基因通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成和通過胞內(nèi)存在的酶系催化合成兩類。(二)釋放釋放是指激素從腺體細胞釋放到胞外液或血液中。外界刺激和體內(nèi)刺激都可影響激素的釋放。激素的釋放是激素信息傳遞過程中很重要的環(huán)節(jié)。激素釋放到細胞外后，他們在血液中的排除速率都是恒定的。在胞外液或血液中，

整理ppt第十七頁，共四十頁。整理ppt第十八頁，共四十頁。(一)生物合成激素在體內(nèi)的生物合成都是在基因控制下進行的。合成途徑大體上可分為由激素的結(jié)構(gòu)基因通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成和通過胞內(nèi)存在的酶系催化合成兩類。(二)釋放釋放是指激素從腺體細胞釋放到胞外液或血液中。外界刺激和體內(nèi)刺激都可影響激素的釋放。激素的釋放是激素信息傳遞過程中很重要的環(huán)節(jié)。激素釋放到細胞外后，他們在血液中的排除速率都是恒定的。在胞外液或血液中，

整理ppt第十九頁，共四十頁。激素的濃度對激發(fā)靶器官起著關鍵的作用。為此,只有通過調(diào)節(jié)激素的釋放速度才能到達和維持一種具有效應濃度的閾值，因此激素的釋放是一種極為精巧的控制過程。(三)運轉(zhuǎn)激素釋放后經(jīng)過血液循環(huán)到達各自的靶細胞的過程稱為激素的運轉(zhuǎn)。較多的激素是經(jīng)內(nèi)分泌腺體周圍的間隙液擴散到血液中，然后經(jīng)過血液循環(huán)到達靶器官。而組織激素的靶細胞就在分泌細胞附近，激素只在細胞間隙液中局部擴散?！菜摹吃诎薪M織中引發(fā)反響整理ppt第二十頁，共四十頁。(五)滅活激素的滅活是激素作用的終結(jié)。滅活是指激素從血液中降解或去除，使血中激素活性降低，而激素的滅活有促使激素的合成和釋放。激素的活性下降或破壞，是由于它們在組織中被酶解而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，其代謝產(chǎn)物通過尿或膽汁排出。例如類固醇激素的滅活是與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，使之溶于水中，從尿液和膽汁中排出.所以可以把激素看成是內(nèi)分泌細胞與靶細胞之間的一種信息流。這種信息流從本質(zhì)上講可以認為是這兩種類型細胞的基因之間在細胞外進行通訊的物質(zhì)流圖2.6。整理ppt第二十一頁，共四十頁。整理ppt第二十二頁，共四十頁。二、激素受體1.受體的概念藥物、神經(jīng)遞質(zhì)和激素等活性物質(zhì)產(chǎn)生生物效應必須先與靶細胞上某一特定部位結(jié)合。這一結(jié)合部位稱為結(jié)合位點〔bindingsite〕，也稱為受點〔receptorsite〕；這一結(jié)合部位是存在于某一特異高分子上的，這一特異高分子就是受體〔receptor〕。我們可能別離提純受體，但不能分離受點，這與酶可以別離卻不能別離其活性中心的道理一樣。但凡能夠與特異性受體縮合并發(fā)揮生物效應的藥物、遞質(zhì)或激素等活性物質(zhì)統(tǒng)稱為整理ppt第二十三頁，共四十頁。配基或配體〔ligand〕。這種結(jié)合并非簡單的鑰匙與鎖的關系，而是二者的構(gòu)像發(fā)生相適應的改變,稱為“誘導契合〞〔inducedfit〕。從生理學意義講,受體具備雙重功能，一是從包圍在細胞外的無數(shù)分子中識別和結(jié)合某種特異性的激素，二是把激素受體復合物的信息進行換能，從而改變靶細胞內(nèi)原來存在的生化反響的速率以導致激素最終的生物效應。

整理ppt第二十四頁，共四十頁。傳統(tǒng)的激素受體概念是“靶細胞外表或亞細胞組分中的一種天然高分子，它可以識別有生物活力的激素并與其特異結(jié)合，生成的復合物能激活或開動一系列生物化學變化，從而導致激素最終的生物效應〞。也有觀點認為那些存在于細胞上能結(jié)合識別激素，但不一定能激活或根本不產(chǎn)生生物效應的高分子，或者已從細胞上溶解下來，但仍能結(jié)合識別激素的高分子〔又稱可溶性受體〕都可以定義為“激素受體〞。后者強調(diào)了“結(jié)合識別〞〔bindingrecognition〕。整理ppt第二十五頁，共四十頁。〔2〕受體的類型與特性激素只能與特定的受體結(jié)合而發(fā)生作用，受體能識別該種激素，產(chǎn)生特有的生理效應。受體可以分為以下兩種：一是含氮激素的受體，存在于細胞膜上，能與蛋白質(zhì)或胺類激素相結(jié)合的糖蛋白的大分子物質(zhì)成為膜受體〔membranereceptor〕；二是類固醇激素受體，存在于細胞漿中的稱胞漿受體〔cytosolreceptor〕，存在于細胞核內(nèi)的稱為核受體〔neuclearreceptor〕。整理ppt第二十六頁，共四十頁。受體具有以下特性：(1)嚴格的結(jié)構(gòu)特異性一種受體只能與一定構(gòu)像的配體結(jié)合，結(jié)合是非共價的，所以是可逆的。(2)飽和性能結(jié)合激素的受體數(shù)目是有限的，隨著生理狀況的變化，受體數(shù)產(chǎn)生相應的增減。(3)組織特異性只有靶細胞才能對相應的激素發(fā)生反響。但是一種激素可以有幾種靶細胞，反之，一種靶細胞可受到不同激素的作用。整理ppt第二十七頁，共四十頁。(4)親和力親和力的大小與激素的正常生理濃度相適應。受體結(jié)合的親和力受內(nèi)環(huán)境pH值、溫度和其他受體的影響?！?〕受體與相應的激素結(jié)合后，能把激素信息轉(zhuǎn)換成一系列生化過程，最終產(chǎn)生生理效應?！?〕生理效應的強弱與激素-受體復合物的濃度成正比，其濃度是受體數(shù)目、激素濃度和親和力的函數(shù)。三、激素的作用原理1.根本模式整理ppt第二十八頁，共四十頁。圖2.7是激素作用的簡單模型。激素〔H〕進入靶細胞并且在在細胞核中與受體〔R〕相互作用，形成激素-受體復合物，然后通過復雜過程作用于DNA上，進行基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生特異性mRNA，通過轉(zhuǎn)譯過程合成產(chǎn)生各種生理功能的特異性蛋白質(zhì)。2.類固醇激素作用模式類固醇激素要發(fā)揮生理效應必須經(jīng)過兩個步驟：一是激素與胞漿中特異性受體蛋白結(jié)合成激素-受體復合物；二是進入核內(nèi)作用于基因表達。所以類固醇激素的作用常常被稱為“兩步作用機制，或稱為“基因調(diào)節(jié)學說〞整理ppt第二十九頁，共四十頁。整理ppt第三十頁，共四十頁。整理ppt第三十一頁，共四十頁?！瞘eneregulationhypothesis〕。類固醇激素的作用方式可用一個簡單的模型表示,圖2.8,這個模型的根本要點包括：①類固醇激素〔S〕為小分子,其相對分子質(zhì)量為300左右且為脂溶性，故很容易穿過細胞膜，在非靶細胞中不存在特異性受體。因此，類固醇激素能自由進出質(zhì)膜，不可能保存在細胞內(nèi)。②類固醇激素通過被動擴散的過程進入靶細胞內(nèi)，靶細胞質(zhì)與受體蛋白〔二聚體〕相結(jié)合，受體的構(gòu)像發(fā)生改變形成具有活性的激素-受體復合物，并向細胞核轉(zhuǎn)移。胞漿受體以二聚體形式〔AB〕存在。A與B亞基分別與兩分子的類整理ppt第三十二頁，共四十頁。固醇激素結(jié)合。③活性激素-受體復合物在一定條件下〔如適宜的溫度〕被細胞核攝取，轉(zhuǎn)變?yōu)楹藘?nèi)激素-受體復合物。④核內(nèi)激素-受體復合物通過B亞基與染色質(zhì)上的一種非組蛋白〔酸性蛋白〕結(jié)合，這樣就使激素-受體復合物積聚在受激素控制的基因組區(qū)域內(nèi)。只要B亞基結(jié)合于染色質(zhì)接受部位后，調(diào)節(jié)亞基〔A〕就會從二聚體中解離出來，迅速解離為A和B兩個亞基復合物。B亞基接受部位附近的基因就是A亞基的作用部位。A亞基復合物與染色質(zhì)中的DNA結(jié)合。在它們二者的共同作用下，激活了DNA某一部位的摸板并使RNA整理ppt第三十三頁，共四十頁。聚合酶與這段DNA結(jié)合以進行轉(zhuǎn)錄。⑤由轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生的特異性mRNA轉(zhuǎn)移到核糖體上，通過轉(zhuǎn)譯過程合成特異性蛋白。⑥由這種特異性蛋白產(chǎn)生各種生理效應。現(xiàn)已證明，不同靶細胞上的同一類固醇激素的受體是完全相同的，不存在亞型。上述模型存在一定缺陷，但是仍然是解釋類固醇激素作用原理的較好模型。第三節(jié)抗激素及其作用機制一、抗激素的概念抗激素〔antihormone〕泛指能在不同程度上對激素所誘導的反響產(chǎn)生拮抗或使其減弱的物質(zhì)。整理ppt第三十四頁，共四十頁。拮抗的機制和部位不同。拮抗作用包括：①通過激素抗體的作用或抑制某種激素的促激素和釋放激素降低血液活性激素的水平；②干擾激素的合成、分泌和釋放；③改變激素在血液中結(jié)合與游離的比值；④干擾激素與受體的結(jié)合；⑤加速激素的代謝及降解速度。拮抗作用涉及的范圍廣泛,拮抗物的化學類型多種多樣，主要的抗激素類型包括抗雄激素〔類固醇和非類固醇〕、抗雌激素、抗孕激素、抗糖皮質(zhì)激素、抗鹽皮質(zhì)激素、兒茶酚胺的拮抗物、多肽激素的拮抗物等。有的特異性很強，有的那么是廣譜的。在藥物臨床應用上要求抗激素活性高、毒性低、沒有內(nèi)在激素活整理ppt第三十五頁，共四十頁。性、特異性強和無副作用?？辜に匾呀?jīng)成為抗生育、抗腫瘤、治療疾病和內(nèi)分泌失調(diào)等方面的重要藥物。二、抗激素作用的分子機制這里主要介紹競爭性拮抗物作用機制的理論模型.