不可切除肝轉(zhuǎn)移多學科綜合治療

不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移多學科綜合治療進展001概述Colorectallivermetastases,CRLM

肝臟是結(jié)直腸癌

最常見轉(zhuǎn)移部位。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸

癌治療的重點和難點。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

超過50%的結(jié)直腸癌病人會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（CRLM）2/3的結(jié)直腸癌病人:因肝臟轉(zhuǎn)移死亡肝轉(zhuǎn)移治療的有效性直接決定結(jié)直腸癌病人生存ZalinskiSetal.JViscsurg2011;148:171KopetzSetal.JClinOncol2009;27:3677deJongMC

etal.AnnSurg2009;250:440–48.002CRLM治療策略梗阻、出血、穿孔轉(zhuǎn)化治療適時切除原發(fā)灶分期或同期切除切除原發(fā)灶轉(zhuǎn)化治療Noyes不可切除可切除同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)化治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療策略

可切除新輔助化療手術(shù)輔助化療手術(shù)輔助化療初始不可切除不可切除轉(zhuǎn)化性化療多學科評估可切除手術(shù)輔助化療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療策略

NordlingerB,etal,EurJCancer2007;43:2037-204510%-20%80%-90%10%-30%異時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

D.Arnold,etal.WCGIC2015.技術(shù)標準FOLFOX圍手術(shù)期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術(shù)期化療不做術(shù)前化療（或潛在的輔助化療）轉(zhuǎn)化治療用最好的全身治療方案差好極好容易困難預后信息(腫瘤生物學行為)新輔助轉(zhuǎn)化術(shù)前治療考量標準的演變，從單維度到雙維度ESMO指南轉(zhuǎn)變003肝切除的評估肝切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳治療方法可以使病人獲得生存期的延長：五年生存>50%切除后的部分病人可以獲得治愈：>20%肝切除在CRLM治療中的地位

ZalinskiSetal.JViscsurg2011;148:171KopetzSetal.JClinOncol2009;27:3677deJongMC

etal.AnnSurg2009;250:440–48.Dataonfileat肝切除后生存肝臟所有轉(zhuǎn)移灶能夠切除切除后殘余肝體積大于原體積的30%肝外的轉(zhuǎn)移性病灶可以獲得切除AdamRGastrointestCancerRes2009,3:515可切除的定義:現(xiàn)代ZalinskiSetal.JViscsurg2011;148:171楔形切除規(guī)則切除半肝切除分期切除ALPPS保留肝實質(zhì)肝切除理念的轉(zhuǎn)變WorldJGastrointestSurg2016June27;8(6):407-423肝切除理念的轉(zhuǎn)變004轉(zhuǎn)化治療不可切除肝轉(zhuǎn)移化療的目的對于初始不可切除肝轉(zhuǎn)移，非手術(shù)治療預后不佳轉(zhuǎn)化性化療的目的：爭取獲得切除，但不是通過化療達到病灶消失轉(zhuǎn)化的策略：術(shù)前化療時間：盡可能短（化療方案有效率高）采取手術(shù)時間：盡可能快（一旦具備手術(shù)機會，及早手術(shù)）Oncologist.

2012;17(10):1225-39不可手術(shù)切除CRLM轉(zhuǎn)化目標既往根據(jù)能否手術(shù)切除來劃分CRLMMDT

討論可手術(shù)切除20%80%不可手術(shù)切除CRLM可手術(shù)切除可局部

治療不可局部治療從爭取手術(shù)切除到爭取手術(shù)或局部治療轉(zhuǎn)化目標1轉(zhuǎn)化目標2MDT

討論結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移人群劃分的演變現(xiàn)代轉(zhuǎn)化理念轉(zhuǎn)化化療后仍然不可切除其他策略聯(lián)合射頻，介入，放療外科策略：PVE,ALPPS更換化療方案爭取獲得切除轉(zhuǎn)化性化療轉(zhuǎn)化性化療的原則有效率切除率生存率個體化選擇高效方案，最大程度達到R0切除常用的轉(zhuǎn)化性化療方案Folfox/Folfiri:40-50%Folfox/Folfiri聯(lián)合靶向：60-70%Folfoxiri:70%Folfoxiri聯(lián)合靶向：80%ClinColorectalCancer.2015Jun;14(2):81-90.AnnOncol.2016May;27(5):843-90%20%40%60%80%100%50%ROOF2mFOLFOX6n=36*單純化療80%GONO7FOLFOXIRI+Bevn=30*73%貝伐珠單抗聯(lián)合化療78%BOXER6XELOX+Bevn=45*47.5%Barone1mFOLFIRIn=40*57%CELIM3FOLFIRI+Cetn=53*68%CELIM3FOLFOX6+Cetn=53*西妥昔單抗聯(lián)合化療Gruenberger5XELOX+Bevn=56*61.5%80.5%OLIVIA8mFOLFOX6+Bevn=39*OLIVIA8FOLFOXIRI+Bevn=41*79%POCHER4FOLFOXIRI

+Cetn=43*1.BaroneC,etal.BrJCancer2007;2.TakahashiT,etal.IntJClinOncol2013;3.FolprechtG,etal.LancetOncol2010;4.GarufiC,etal.ASCOGI2008.AbstractNo.367;

5.Gruenberger,etal.JCO2008;6.WongR,etal.AnnOncol2011;7.MasiG,etal.LancetOncol2010;

8.GruenbergerT,etal.2013ASCOAbstract3619*僅肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化性化療的ORR病理學緩解，%TRG1TRG2-3TRG1-3Blazeretal.200815-FU+奧沙利鉑(n=81)12%32%44%5-FU+奧沙利鉑+貝伐珠單抗(n=50)9%54%*63%Kishietal.20102FOLFOX(n=117)7%38%45%FOLFOX+貝伐珠單抗(n=102)10%60%70%*Riberoetal.200735-FU+奧沙利鉑(n=43)12%-23%5-FU+奧沙利鉑+貝伐珠單抗(n=62)11%-45%**Klingeretal.20104FOLFOX(n=50)-10%-FOLFOX+貝伐珠單抗(n=50)-38%*-Loupakisetal.2013

5FOLFOXIRI(n=18)28%FOLFOXIRI+貝伐珠單抗(n=24)63%***雙藥/三藥聯(lián)合貝伐珠單抗顯著提高病理緩解率1.DG.Blazer,etal.JClinOncol2008;26(33):5344-5351.2.Y.Kishi,etal.AnnSurgOncol2010;17(11):2870-2876.

3.D.Ribero,etal.Cancer2007;110(12):2761-2767.4.M.Klinger,etal.AnnSurgOncol2010;17(8):2059-2065.5.F.Loupakis,etal.BritishJournalofCancer(2013)108,2549–2556.病理學緩解，%TRG1-3Stremitzer

etal.20151化療+貝伐珠單抗(n=101)68%化療+西妥昔單抗(n=37)51%Pietrantonio

etal.20152化療+貝伐珠單抗(n=46)78%*化療+西妥昔單抗(n=47)34%*Carrasco

etal.20153化療+貝伐珠單抗(n=43)62%╪化療+西妥昔單抗(n=15)63%╪1.S.Stremitzer,etal.EJSO2015;41:868-874..2.F.Pietrantonio,etal.MedOncol2015;32:182.3.J.Carrasco,etal.BrJCancer2015;113(9):1298-1304.貝伐珠單抗較西妥昔單抗有獲得更高病理緩解率的趨勢基因狀態(tài)CRS治療策略不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移RAS野生RAS突變BRAF突變低危高危低危高危高危／低危2藥化療2藥化療＋CET2藥化療＋BEV3藥化療＋BEV3藥化療＋BEV肝動脈灌注化療（HAI）較高的肝內(nèi)藥物濃度以及相比于全身化療更高的反應率，肝動脈灌注化療(hepaticarteryinfusion，HAI)逐漸成為治療初始不可切除CRLM的一項有效治療手段。肝動脈灌注化療3m12mHAI（Floxuridine1.5mg/kg/d）+oralcapecitabineDay1-14

CancerBiolTher.2016Jan;17(1):14–19典型病灶改變HAI聯(lián)合化療：多線治療納入時間：2007-2010納入病人：49例結(jié)直腸癌僅有肝轉(zhuǎn)移，不可切除

65%屬于二線或三線治療研究設(shè)計：Ⅱ期臨床實驗首要終點：切除率治療方案：HAIFUDR(2000mg/m2,48hofinfusion)23例（23/49）病人獲得切除：47%16例（16/23）病人是切除聯(lián)合射頻6例病人進行了門靜脈的栓塞，二期切除歐洲多中心II期研究（OPTILIV）HAI聯(lián)合化療：二線治療入組患者接受過多線的全身治療動脈灌注3藥（奧沙利鉑、伊立替康、5-Fu）聯(lián)合全身Cet29.7%的患者轉(zhuǎn)化為可切除，切除后中位生存期達35.2月

HAI切除率中位生存2ndline

46.4%31.8m3-4thline

16.7%15.7mHAIas2ndlineHAIas3-4thlineHAI聯(lián)合化療：一線治療CancerBiolTher.2016Jan;17(1):14–19CancerBiolTher.2016Jan;17(1):14–19小結(jié)全身化療聯(lián)合應用肝動脈灌注化療，有助于延長疾病無進展時間和總體生存期，早期應用更能帶來生存獲益，但是單獨應用并不比全身化療更具優(yōu)勢。動脈化療栓塞（TACE）經(jīng)動脈的化療栓塞（TACE）是通過肝動脈插管釋放化療藥和藥物載體，栓塞血管，引起血管閉鎖并局部釋放化療?；熕?藥物載體常用藥物絲裂霉素、吉西他濱、伊立替康碘油、淀粉微粒、藥物洗脫珠Irinotecandrugelutingbeads(DEBIRI)伊立替康藥物洗脫珠

常規(guī)的TACE中，化療藥物和碘油被選擇性地傳送到腫瘤，栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈。藥物洗脫珠(DEB)-TACE在具有更高的藥物釋放和控制能力。AnticancerRes2012;32:1387-1395.

SurgOncol.2017Sep;26(3):268-275.系統(tǒng)性綜述DEBIRItoxicity

SurgOncol.2017Sep;26(3):268-275.常見副反應：腹痛、肝功能異常SurgOncol.2017Sep;26(3):268-275.DEBIRIefficacy

小結(jié)目前的數(shù)據(jù)尚不足以推薦TACE做為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療手段，除非是臨床研究。嚴格篩選的患者，尤其是化療耐藥或進展后的患者，是一種治療選擇。射頻消融射頻消融術(shù)是借助于超聲或CT等影像技術(shù)定位及引導電極針直接插入腫瘤內(nèi)，通過射頻能量使病灶局部組織產(chǎn)生高溫，干燥最終凝固和滅活軟組織和腫瘤。不適宜或者不愿意接受手術(shù)治療的可切除肝轉(zhuǎn)移患者。術(shù)后殘留肝體積過小，可先切除較大病灶，對剩余小于3cm轉(zhuǎn)移灶進行射頻消融治療。肝射頻治療的適應癥首次在標準全身治療基礎(chǔ)上使用射頻消融治療不可切除結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的隨機對照研究主要終點：OS，射頻消融+全身治療組的30個月OS>38%次要終點：PFS，安全性和QoLR不可切除CRC肝轉(zhuǎn)移患者N=152射頻消融+全身治療±切除6個月全身治療±切除6個月全身治療：2002-2005FOLFOX42006-2007FOLFOX4+貝伐珠單抗T.Ruers,etal.2015ASCOAbstract3501.T.Ruers,etal.2015ASCOAbstract3501.OS024681012020406080100時間(年)HR=0.5895%CI:0.38-0.88P=0.010PFS024681012020406080100時間(年)HR=0.5795%CI:0.38-0.85P=0.005OS(%)PS(%)全身RFA+全身HRpPFS（m）9.9216.820.570.0058y-PFS2.0%22.3%OS（m）40.5445.600.580.0108y-OS8.9%35.9%ASCO2015報告(中位隨訪9.7年)肝切除聯(lián)合射頻治療的結(jié)果

PhaseIItrial

系統(tǒng)化療+射頻消融±手術(shù)切除VS系統(tǒng)化療systemictreatment

systemictreatmentplusradiofrequencyablation±resectionMedianOS:45.6mVS40.5mMedianPFS：16.8mVS9.9m小結(jié)不可切除的肝轉(zhuǎn)移，可以考慮通過手術(shù)聯(lián)合消融的方法進行治療，以達到肝轉(zhuǎn)移治療的無疾病證據(jù)狀態(tài)，但是消融的病灶應該直徑≤3cm，病灶數(shù)目≤3個。放射治療放射治療與手術(shù)的聯(lián)合主要是通過手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶，通過術(shù)后放療消除殘留病灶，從而增加肝轉(zhuǎn)移灶的局部控制。常規(guī)外照射立體定向放療(SBRT,StereotacticBodyRadiationTherapy)選擇性內(nèi)放療（SIRT,Selectiveinternalradiotherapy）全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用。采用超分割或限制肝臟受照射體積，減少放射性肝損傷。常規(guī)外照射SBRT具有單次劑量高、腫瘤周圍劑量梯度變化大、正常組織受照劑量低的特點，可提高腫瘤區(qū)劑量而不增加周圍正常肝組織劑量。相對局限的肝轉(zhuǎn)移，SBRT是一種根治性治療手段。

立體定向放射治療SBRT治療肝轉(zhuǎn)移瘤的適用標準M.Scorsetti

etal.JGastrointestOncol2014;5(3):190-197.SBRT1年局部控制率為70%~100%2年局部控制率為60%~90%2年總生存率為30%~40%數(shù)目≤5個,且最大直徑≤