對慢性乙肝防治新思考

當前第1頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第2頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第3頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第4頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第5頁\共有73頁\編于星期六\5點S基因變異可導致隱匿性HBV感染(occultHBVinfection)當前第6頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第7頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第8頁\共有73頁\編于星期六\5點基因型與干擾素治療的應答率有關：

（A高于D，B高于C，A和D又高于B和C）基因型是否影響核苷(酸)類似物的療效尚未確定當前第9頁\共有73頁\編于星期六\5點以一個優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群當前第10頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第11頁\共有73頁\編于星期六\5點我國一般人群的HBsAg陽性率為9.09%接種與未接種乙型肝炎疫苗分別為4.51%和9.51%當前第12頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第13頁\共有73頁\編于星期六\5點HBV的傳播途徑HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播

由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生母嬰傳播的主要方式：圍生(產(chǎn))期傳播經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于：使用未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等其他：如修足、紋身、扎耳環(huán)孔醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播與HBV陽性者性接觸：特別是有多個性伴侶者其感染HBV的危險性明顯增高當前第14頁\共有73頁\編于星期六\5點HBV的傳播途徑日常工作或生活接觸一般不會傳染HBV無血液暴露的接觸，如：同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)握手、擁抱同住一宿舍同一餐廳用餐共用廁所等經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播：

未被證實當前第15頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第16頁\共有73頁\編于星期六\5點乙型肝炎疫苗預防

我國于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理（新生兒，免費）接種對象：主要是新生兒其次為嬰幼兒和高危人群全程接種：共3針，按照0、1、6個月程序，新生兒接種越早越好（出生后24h內(nèi)）母嬰傳播阻斷：乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)聯(lián)合加強的乙肝疫苗當前第17頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第18頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第19頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第20頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第21頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第22頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第23頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第24頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第25頁\共有73頁\編于星期六\5點意外暴露HBV后預防血清學檢測應立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等并在3和6個月內(nèi)復查當前第26頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第27頁\共有73頁\編于星期六\5點對HBV患者和攜帶者的管理對急性或慢性乙型肝炎患者可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療

患者用過的醫(yī)療器械及用具應嚴格消毒尤其應加強對帶血污染物的消毒處理對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者

除不能獻血和國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等)外可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關當前第28頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第29頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第30頁\共有73頁\編于星期六\5點反映肝細胞損傷指標：

ALT，AST肝臟嚴重損害指標：

TB：與肝細胞壞死程度有關

PT及PTA：判斷疾病進展及預后有較大價值

膽堿酯酶：反映肝臟合成功能血清白蛋白及白／球比值：反映肝臟合成功能

AFP：明顯升高往往提示HCC（需綜合分析）生化學檢查當前第31頁\共有73頁\編于星期六\5點HBV感染的診斷血清學檢測：

HBVm:HBV血清學標志(兩對半）

血清病毒學檢測：

HBVDNA定性和定量檢測HBV基因分型HBV耐藥突變株檢測

組織病毒學檢測：

HBsAgHBcAgHBVDNA

當前第32頁\共有73頁\編于星期六\5點乙肝兩對半及其意義感染（過）與否？病毒存在與否？病毒存在狀況？

有無傳染性？（與HBVDNA結合）有無免疫力？HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBc當前第33頁\共有73頁\編于星期六\5點HBVDNA定性和定量檢測反映病毒復制情況或水平慢性HBV感染的診斷血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測抗病毒療效判斷當前第34頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第35頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第36頁\共有73頁\編于星期六\5點肝細胞變性、壞死，伴不同程度的炎細胞侵潤和肝細胞再生

變性：Ballooningdegeneration（氣球樣變性）Eosinophilicdegeneration（嗜酸樣變性）壞死：typicalhepatitis---

spottyandfocalnecrosis

（點狀壞死和灶性壞死）

severehepatitis---

piecemealnecrosis

（碎屑性壞死，PN）bridgingnecrosis(cirrhosis)

（橋形壞死，BN）fulminanthepatitis---multi-lobularnecrosismassivenecrosis肝炎的典型病理改變當前第37頁\共有73頁\編于星期六\5點慢性肝炎的分級分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點，灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留3中度PN變性、融合壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個小葉（多小葉壞死）4早期肝硬化根據(jù)炎癥活動度及纖維化程度分別分為1～4級（Grade，G）和1～4期（Stage，S）目前國際上常用KnodellHAI評分系統(tǒng)亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計分方案了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效當前第38頁\共有73頁\編于星期六\5點肝細胞變性、壞死，伴不同程度的炎細胞侵潤和肝細胞再生

變性：Ballooningdegeneration（氣球樣變性）Eosinophilicdegeneration（嗜酸樣變性）壞死：typicalhepatitis---

spottyandfocalnecrosis

（點狀壞死和灶性壞死）

severehepatitis---

piecemealnecrosis

（碎屑性壞死，PN）bridgingnecrosis(cirrhosis)

（橋形壞死，BN）fulminanthepatitis---multi-lobularnecrosismassivenecrosis肝炎的典型病理改變當前第39頁\共有73頁\編于星期六\5點慢性肝炎的分級分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點，灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留3中度PN變性、融合壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個小葉（多小葉壞死）4早期肝硬化根據(jù)炎癥活動度及纖維化程度分別分為1～4級（Grade，G）和1～4期（Stage，S）目前國際上常用KnodellHAI評分系統(tǒng)亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計分方案了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效當前第40頁\共有73頁\編于星期六\5點慢性病毒性肝炎目前無特效的治療藥物應根據(jù)病人具體情況采用一般治療與藥物治療相結合的綜合性治療方案慢性肝炎的治療歷經(jīng)：

休息營養(yǎng)療法（20世紀60年代）

保肝護肝治療（70年代）

免疫調(diào)節(jié)治療（80年代）

抑制炎癥治療（90年代初）

抗病毒治療（90年代末）

慢性肝炎的治療原則當前第41頁\共有73頁\編于星期六\5點治療的總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV或HCV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生改善生活質(zhì)量和延長存活時間

慢性肝炎的藥物治療當前第42頁\共有73頁\編于星期六\5點抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療抗纖維化治療對癥治療

抗病毒治療是關鍵只要有適應證且條件允許就應進行規(guī)范的抗病毒治療

慢性肝炎的藥物治療當前第43頁\共有73頁\編于星期六\5點乙肝病人治療的規(guī)范化急性肝炎肝纖維化肝硬化失代償性肝硬化原發(fā)性肝細胞癌慢性肝炎抗病毒抑制炎癥抗纖維化人工肝肝移植抗病毒當前第44頁\共有73頁\編于星期六\5點一般適應證：

HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血TB應<2×ULN(3)ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療對達不到上述治療標準者應監(jiān)測病情變化如持續(xù)HBVDNA陽性且ALT異常，也應考慮抗病毒治療

注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常慢性乙肝的抗病毒治療當前第45頁\共有73頁\編于星期六\5點干擾素：普通IFN

PegIFN

核苷類似物：拉米夫定阿德福韋恩替卡韋胸腺肽和其他免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)中藥和其它草藥干擾素和核苷類似物是目前公認較有效的抗HBV藥物抗病毒治療當前第46頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第47頁\共有73頁\編于星期六\5點

單項應答病毒學應答(virologicalresponse)血清學應答(serologicalresponse)生化學應答(biochemicalresponse)組織學應答(histologicalresponse)抗病毒治療應答聯(lián)合應答(combinedresponse)完全應答(completeresponse,CR)部分應答(partialresponse,PR)無應答(non-response,NR)

時間順序應答初始或早期應答(initialorearlyresponse)治療結束時應答(end-of-treatmentresponse)持久應答(sustainedresponse)維持應答(maintainedresponse)反彈(breakthrough)復發(fā)(relapse)當前第48頁\共有73頁\編于星期六\5點對慢性HBV攜帶者，如肝組織學≥G2者，需抗病毒治療如肝炎病變不明顯或不愿做肝，建議暫不治療2.對非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療3.上述兩類攜帶者均應每3~6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，一旦ALT2×ULN，可開始治療

慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者當前第49頁\共有73頁\編于星期六\5點對于HBVDNA定量≥1105拷貝/ml，ALT水平2~10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝穿刺檢查顯示G2病變者，應開始抗病毒治療對HBVDNA陽性但低于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBVDNA仍未陰轉，且ALT異常，則應抗病毒治療(III)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者當前第50頁\共有73頁\編于星期六\5點普通IFN：5MU，TiworQd，皮下或肌肉內(nèi)注射一般療程為6個月，如有應答亦可延長療程至1年或更長如治療6個月無應答者，可改用其他抗病毒藥物應注意劑量及療程的個體化PegIFN-2a：180g，Qw，皮下注射，療程1年劑量應根據(jù)患者耐受性等因素決定拉米夫定:100mg，Qd,口服（有效抑制病毒復制）療程至少1年以上（療程長，耐藥問題，反跳問題停藥指標：完全應答（HBeAg血清學轉換）經(jīng)監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月)仍保持不變者停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學和病毒學指標阿德福韋酯：10mg，Qd，口服。療程可參照拉米夫定

恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，Qd，口服療程可參照拉米夫定HBeAg陽性慢性乙肝的抗病毒治療當前第51頁\共有73頁\編于星期六\5點此類患者復發(fā)率高，療程宜長，至少為1年因需要較長期治療最好選用IFN或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷類似物普通IFN：5MU，TiworQd，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年

PegIFN-2a:180g，Qw，皮下注射，療程至少1年阿德福韋酯：10mg，Qd，口服。療程至少1年監(jiān)測3次(間隔6個月)HBVDNA（－）和ALT正?？赏Ｋ幚追蚨?100mg，Qd,口服，療程至少1年，治療終點同阿德福韋酯恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，Qd，口服療程可參照阿德福韋酯HBeAg陰性慢性乙肝的抗病毒治療當前第52頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第53頁\共有73頁\編于星期六\5點當前第54頁\共有73頁\編于星期六\5點治療指征為HBVDNA≥105(≥104)拷貝/ml，ALT正?；蛏咧委熌繕耸茄泳徍徒档透喂δ苁Т鷥敽虷CC的發(fā)生拉米夫定：100mg，每日1次口服無固定療程，需長期應用阿德福韋酯：10mg，每日1次口服無固定療程，需長期應用干擾素：因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能應十分慎重如認為有必要，宜從小劑量開始代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療當前第55頁\共有73頁\編于星期六\5點治療指征:為HBVDNA陽性，ALT正?；蛏咧委熌繕?通過抑制病毒復制，改善肝功能以延緩或減少肝移植的需求特別注意：1.抗病毒治療只能延緩疾病進展但本身不能改變終末期肝硬化的最終結局2.干擾素治療可導致肝衰竭，屬禁忌證

3.對于病毒復制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者在其知情同意的基礎上，可給予拉米夫定治療但不可隨意停藥一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療當前第56頁\共有73頁\編于星期六\5點應用化療和免疫抑制劑治療的患者

對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療(特別是腎上腺皮質(zhì)激素)的HBsAg陽性者，即使HBVDNAa陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100mg化療和免疫抑制劑治療停止后，根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間對拉米夫定耐藥者，可改用阿德福韋酯或恩替卡韋。核苷(酸)類藥物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應十分注意當前第57頁\共有73頁\編于星期六\5點乙肝及相關疾病肝移植者應于肝移植術前1~3個月開始服用拉米夫定每日100mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG但理想的療程有待進一步確定(II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用阿德福韋酯或恩替卡韋。當前第58頁\共有73頁\編于星期六\5點聯(lián)合治療不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎(I)。對IFN、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究(Ⅱ-2)。不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實。干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。當前第59頁\共有73頁\編于星期六\5點

一線藥物選擇問題：綜合判斷，個體化治療

療效問題：部分病人有效，抑制而非清除

副作用、耐藥及反跳問題：療程較長

特殊人群的治療選擇問題：

如：攜帶者、兒童、失代償者、肝移植者應用化療和免疫抑制劑治療的患者

慢性乙肝抗病毒治療應注意的問題當前第60頁\共有73頁\編于星期六\5點開始治療后的第1個月，應每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結束生化學指標包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標應定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護干擾素治療的監(jiān)測和隨訪當前第61頁\共有73頁\編于星期六\5點一過性骨髓抑制，外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少如中性粒細胞絕對計數(shù)≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應降低IFNα劑量；1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L，血小板<30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療干擾素治療的監(jiān)測和隨訪當前第62頁\共有73頁\編于星期六\5點是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法胸腺肽α1:可增強非特異性免疫功能不良反應小，使用安全對于有抗病毒適應證不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(