大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)

大顆粒淋巴細(xì)胞白血病1整理ppt第一頁，共四十一頁。定義和分類大顆粒淋巴細(xì)胞〔LGL〕：LGL約占正常人外周血單個核細(xì)胞10—15%，其中大局部〔85%〕來自于CD3〔-〕NK細(xì)胞，小局部〔15%〕來自于CD3〔+〕T細(xì)胞

T細(xì)胞LGLs為胸腺后、抗原激活細(xì)胞毒性CD8〔+〕T淋巴細(xì)胞

NK細(xì)胞LGLs屬于先天免疫系統(tǒng)伴有非MHC限制細(xì)胞毒的能力細(xì)胞學(xué)：LGLs中至大，偏心核，胞漿豐富伴粗大嗜天青顆粒

2整理ppt第二頁，共四十一頁。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病〔LGL白血病〕

1985年LGL白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾臟的克隆性疾病1993年LubomirSokoletat把LGL分為T、NK細(xì)胞系，提出二類LGL疾病—被所有病理學(xué)分類所接受LGL克隆性疾病代表一組生物行為異質(zhì)性淋巴樣惡性疾病無論T細(xì)胞或NK細(xì)胞亞型臨床上均可表現(xiàn)為惰性或侵襲性

3整理ppt第三頁，共四十一頁。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病〔LGL白血病〕WHO分類中包括T細(xì)胞LGL白血病、侵襲性NK細(xì)胞白血病，上述兩種疾病均可作為T/NK細(xì)胞淋巴瘤/白血病中單一亞型

WHO分類中未將T細(xì)胞LGL白血病中侵襲性亞型作為單一亞型分類，其原因?yàn)榍忠u性亞型病例數(shù)太少4整理ppt第四頁，共四十一頁。LGL臨床分類

〔根據(jù)疾病克隆性和生物行為〕短暫LGL淋巴細(xì)胞增多癥〔T>NK〕慢性LGL淋巴細(xì)胞增多癥〔NK>T〕惰性LGL白血病〔T>NK〕侵襲性LGL白血病〔NK>T〕克隆性

生物行為多克隆良性多克隆/寡克隆良性

單克隆惡性惰性單克隆惡性克隆性5整理ppt第五頁，共四十一頁。反響性LGLs為多克隆，大局部病例表達(dá)CD3〔+〕T細(xì)胞，LGL計數(shù)經(jīng)治療或自發(fā)回復(fù)到正?！?個月之內(nèi)〕NK細(xì)胞克隆性很難肯定，故慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多是否代表慢性NK細(xì)胞白血??？缺乏克隆性標(biāo)記，那么臨床特征是最主要的鑒別診斷主要因素患者伴有系統(tǒng)性侵襲病癥，那么可劃分為慢性NK細(xì)胞白血病無病癥患者冠以“良性慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥〞更好6整理ppt第六頁，共四十一頁。LGL白血病〔LGLL)

T細(xì)胞LGLL惰性

T細(xì)胞LGLL侵襲性侵襲性NK細(xì)胞白血病慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥中位年齡60y41y39y60.5y男：女1：12：11：17：1表型CD3（+）TCRαβCD8（+）CD57（+）CD16（+）CD3（+）TCRαβCD8（+）CD56（+）CD16（+）CD3（-）CD16（+）CD56（+）克隆性TCR基因重組TCR—β/γTCR—β/γKIR表達(dá)KIR表達(dá)EBV--+-HTLV血清反應(yīng)性+——+7整理ppt第七頁，共四十一頁。T細(xì)胞LGLL惰性

T細(xì)胞LGLL侵襲性侵襲性NK細(xì)胞白血病慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥臨床表現(xiàn)1/3無癥狀，2/3有癥狀：細(xì)胞減少，巨脾，類風(fēng)關(guān)所有患者：B癥狀，細(xì)胞減少，臟器腫大，淋巴腺病所有患者：B癥狀，細(xì)胞減少，臟器腫大，淋巴腺病60%無癥狀，40%有癥狀：細(xì)胞減少，血管炎，神經(jīng)病，巨脾治療觀望等待，免疫抑制ALL樣誘導(dǎo)治療ALL樣誘導(dǎo)治療觀望等待，免疫抑制預(yù)后好差非常差好核型大多數(shù)正常，<10%顯示不同核型異常多見6q(-)也可見復(fù)雜核型LGL白血病〔LGLL)8整理ppt第八頁，共四十一頁。流行病學(xué)LGL白血病約占所有T/NK細(xì)胞惡性疾病2%-5%，文獻(xiàn)中約400病例

惰性T細(xì)胞LGL是最常見亞型，西方國家中約占85%

侵襲性NK細(xì)胞LGL白血病多見于亞洲、南美，文獻(xiàn)中僅100多例9整理ppt第九頁，共四十一頁。病因病理LGLL病因并不清楚自身抗原或病毒抗原刺激T細(xì)胞慢性激活導(dǎo)致LGLs擴(kuò)大是否需要第二次分子事件以促成完整惡性表型T細(xì)胞LGLL可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激導(dǎo)致單一克隆〔CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞〕極度擴(kuò)張T細(xì)胞LGLL常伴有數(shù)個不同的自身免疫性情況----支持上述觀點(diǎn)侵襲性NK細(xì)胞L常與EB病毒感染有關(guān)，這種情況更多見NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型中白血病亞型？10整理ppt第十頁，共四十一頁。臨床表現(xiàn)

惰性T細(xì)胞LGLL約2/3患者發(fā)生細(xì)胞減少，反復(fù)細(xì)菌感染，自身免疫性疾病或/和脾臟腫大，反復(fù)發(fā)生感染病因與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)，最初發(fā)生于20—40%患者

B病癥---發(fā)生于20—40%患者

輕、中度脾腫大----20—50%患者

肝臟腫大----10—20%患者

淋巴結(jié)腫大少見

類風(fēng)關(guān)是最常見自身免疫性疾病，高至30%患者

11整理ppt第十一頁，共四十一頁。臨床表現(xiàn)T細(xì)胞LGLL的侵襲性亞型極為罕見，文獻(xiàn)中僅少數(shù)病例報道，本病極類似侵襲性NK細(xì)胞L侵襲性NK細(xì)胞L為急性疾病，B病癥、淋巴細(xì)胞增多癥、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、嚴(yán)重貧血和血小板減少、噬血細(xì)胞綜合征慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥：惰性疾病，良好預(yù)后，少數(shù)患者有細(xì)胞減少、皮膚血管炎、周圍神經(jīng)病和脾臟腫大12整理ppt第十二頁，共四十一頁。LGLs在外周血計數(shù)為0.2—0.4*10^9/L者疑心LGL白血病，外周血涂片中檢測作用不大既往研究提示：>90%T細(xì)胞LGL白血病患者，LGL計數(shù)>1.0*10^9/L，有學(xué)者提出T細(xì)胞LGL白血病診斷需LGL計數(shù)>2.0*10^9/L血液學(xué)變化13整理ppt第十三頁，共四十一頁。血液學(xué)變化最新研究發(fā)現(xiàn)20-30%新診斷患者ANC<0.5*10^9/L流式細(xì)胞術(shù)，免疫組化，分子克隆研究可檢測出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs流式可檢測少數(shù)患者：無典型LGL形態(tài)但伴有典型免疫表型LGL14整理ppt第十四頁，共四十一頁。血液學(xué)變化6個月重復(fù)研究有助于鑒別，存在小克隆性LGL細(xì)胞群并伴有系統(tǒng)性病癥或細(xì)胞減少即可診斷，不需要6個月重復(fù)研究慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多、小的寡克隆或多克隆T細(xì)胞LGL細(xì)胞群需要6個月重復(fù)研究加以區(qū)分反響性淋巴細(xì)胞增多或惡性疾病BM涂片或活檢既往認(rèn)為對LGL白血病診斷意義不大，但最近發(fā)現(xiàn)BM活檢免疫組化檢查證實(shí)85%患者有LGLs侵襲15整理ppt第十五頁，共四十一頁。血液學(xué)變化BM浸潤程度〔LGL白血病細(xì)胞〕與細(xì)胞減少程度和系統(tǒng)病癥的嚴(yán)重性無相關(guān)關(guān)系由于大局部T細(xì)胞LGL白血病細(xì)胞處于G0/G1期，可以相信由于白血病細(xì)胞凋亡受阻—LGL淋巴細(xì)胞增多16整理ppt第十六頁，共四十一頁。細(xì)胞減少的病因最常見的細(xì)胞減少，惰性T細(xì)胞LGL白血病發(fā)生率80%，約45%開展至嚴(yán)重粒細(xì)胞減少〔<0.5*10^9/L〕→感染機(jī)制多方面〔髓內(nèi)髓外破壞發(fā)育異常〕成人周期性中性粒細(xì)胞減少癥----大局部患者往往伴有LGL白血?。?8%T細(xì)胞LGL白血病，20%需要輸血孔姆〔+〕AIHA罕見PRCA：8—19%患者：20%患者嚴(yán)重的血小板減少少見中性粒細(xì)胞減少貧血〔<11g/dl〕血小板減少17整理ppt第十七頁，共四十一頁。

T細(xì)胞LGL白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)

25—30%患者循環(huán)LGL<0.5*109/L大局部為淋巴細(xì)胞增多癥：2—20*109/L

惰性T細(xì)胞LGL白血病偶爾伴有少見免疫表型

TCR基因重組---PCR、SouthernblotTCRγβ特征—流式和單抗慢性NK細(xì)胞白血病與NK細(xì)胞反響性多克隆擴(kuò)張二者很難區(qū)別—KIR、異常核型T細(xì)胞LGL白血?。杭?xì)胞減少、巨脾、類風(fēng)關(guān)

B.特征性免疫表型表達(dá)A.外周血T細(xì)胞LGL持續(xù)擴(kuò)張C.T細(xì)胞克隆性D.臨床表現(xiàn)18整理ppt第十八頁，共四十一頁。慢性NK細(xì)胞白血病

侵襲性上述兩者類似細(xì)胞形態(tài)和免疫表型

A+B+C---診斷必需無病癥、T細(xì)胞LGL<0.5*109/L---BM檢查BM有克隆性LGL侵襲支持診斷

T細(xì)胞LGL白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)

疾病急性發(fā)作、B病癥、臟器腫大19整理ppt第十九頁，共四十一頁。T細(xì)胞LGL白血病診斷

PBLGL<0.5*109/LPBLGL<0.5*109/LPBLGL>0.5*109/L↓↓↓TCR基因重組〔-〕TCR基因重組〔+〕TCR基因重組〔+〕↓↓↓免疫表型免疫表型免疫表型CD3〔+〕CD8〔+〕CD3〔+〕CD8〔+〕CD3〔+〕CD8〔+〕CD57〔+〕CD57〔+〕CD57〔+〕↓↓↓無〔同左〕無〔同左〕有病癥〔一個或多個〕↓↓

診斷診斷確診確診不太可能可能1觀察等待即可治療6個月重復(fù)檢查觀察等待a.老人或器官移植后患者：可予以BM活檢有一定價值無〔B病癥、細(xì)胞減少、感染、RA、巨脾〕20整理ppt第二十頁，共四十一頁。鑒別診斷短暫或慢性多克隆T、C或NK、C淋巴細(xì)胞增多癥偶可見于病毒感染正常個體或自身免疫病健康老年人可見伴寡克隆和多克隆LGLS器官移植者可見克隆性CD3+LGL群體T細(xì)胞系，隔6個月復(fù)查可進(jìn)行鑒別，NK細(xì)胞系較難，缺乏特異克隆標(biāo)志21整理ppt第二十一頁，共四十一頁。T細(xì)胞LGL白血病治療

反復(fù)感染類風(fēng)關(guān)嚴(yán)重B病癥異常血液學(xué)參數(shù)ANC<0.5*109/LHB<100g/LPLT<50*109/L有臨床試驗(yàn)無ECOGMTX10MG/M2QWMTX10MG/M2QW或PRED1MG、KG*30DCTX50-100MGQD或逐漸減量CY-A5-10MG/KGQDⅡ期：tipifarnib有效率50%-60%〔Zarestra)4個月后判斷有反響，繼續(xù)治療無反響1更改方案2CD2mAb(Siplizumab)3嘌呤類似物〔福達(dá)華〕4抗CD52Ab

臨床病癥〔60-70%〕:22整理ppt第二十二頁，共四十一頁。T細(xì)胞LGL白血病治療

血常規(guī)正常

觀察等待

1.ATG+Pred+CY-A2.脾切：僅對孔姆〔+〕AIHA和ITP有效臨床無病癥〔30%〕:難治性血細(xì)胞↓：23整理ppt第二十三頁，共四十一頁。N.K.C.白血病治療強(qiáng)烈的ALL樣化療〔CHOP無效〕CR難治或進(jìn)度CR1更改方案試驗(yàn)HDC、AlloSCT侵襲性24整理ppt第二十四頁，共四十一頁。N.K.C.白血病治療無病癥，血指標(biāo)正常病癥或細(xì)胞減少觀察等待即可治療依據(jù)T細(xì)胞LGL白血病慢性NK細(xì)胞白血病/淋巴細(xì)胞增多25整理ppt第二十五頁，共四十一頁。侵襲性NK細(xì)胞白血病1986年Fernandez首次建立NK腫瘤C.株少見的高侵襲性疾患2001年WHO---成熟T和NK細(xì)胞腫瘤與EBV感染高度相關(guān)累及骨髓、外周血、肝脾及皮膚疾患開展迅速，導(dǎo)致多臟器衰竭易并發(fā)腫瘤溶解綜合癥中位生存期<2m26整理ppt第二十六頁，共四十一頁。流行病學(xué)好發(fā)于青壯年，中位年齡39y中國、日本中位年齡34y白種人發(fā)病的中位年齡60y男女之比為2:1亞洲和南美洲發(fā)病者較多27整理ppt第二十七頁，共四十一頁。臨床表現(xiàn)80%-90%B病癥：發(fā)熱>38.5℃,盜汗、體重↓淺表淋巴結(jié)腫大：可在B病癥出現(xiàn)前長期慢性無痛性---首發(fā)病癥皮膚結(jié)節(jié)形成---首發(fā)病癥活檢---大顆粒淋巴細(xì)胞侵潤---真皮層長期高熱無感染表現(xiàn)80%黃疸、肝功能異常、LDH↑肝脾腫大，巨肝巨脾28整理ppt第二十八頁，共四十一頁。明顯髓外累及：CD56〔+〕決定皮膚軟組織、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)臨床表現(xiàn)發(fā)熱>7天>38.5℃肝脾腫大外周血2系或3系↓↓BM造血功能正常高甘油三脂或低FgBM淋巴結(jié)脾內(nèi)：噬血C噬血原因：腫瘤細(xì)胞釋放γ-IFN噬血細(xì)胞綜合癥臨床表現(xiàn)29整理ppt第二十九頁，共四十一頁。死亡原因爆發(fā)性短期內(nèi)多臟器衰竭---以肝衰為主---其它臟器---心肺腎衰---死亡三系↓，凝血功能異常、肝衰PT↑---顱內(nèi)出血對化療反響差，中位生存期<2m30整理ppt第三十頁，共四十一頁。實(shí)驗(yàn)室檢查EBV感染：EBV抗體〔+〕初期WBC↑，以淋巴細(xì)胞為主---中性粒細(xì)胞、Hb、Bpc↓↓少數(shù)患者外周血見NK細(xì)胞---大顆粒淋巴細(xì)胞肝功能異常、LDH↑血小板<20*109/L、凝血異常---DICBM：NK細(xì)胞〔廣泛或局灶性浸潤〕反響性噬血C、不典型單個核細(xì)胞31整理ppt第三十一頁，共四十一頁。自身免疫性疾病T細(xì)胞LGLL患者：40—60%可表現(xiàn)免疫異常，包括：RF〔+〕、ANAS〔+〕、多克隆Ig、CIC、抗中性粒細(xì)胞抗體T細(xì)胞LGLL最常并發(fā)自身免疫性疾?。?--25—33%患者---類風(fēng)關(guān)、中性粒細(xì)胞減少、巨脾，非常類似T細(xì)胞LGLL伴類風(fēng)關(guān)二者均有HLA—DR4單倍體高表達(dá)---說明二者可能為同一疾病不同臨床癥侯LDMTX可控制二者關(guān)節(jié)炎和LGL白血病LGLL伴發(fā)其他自身免疫性疾病

侵襲性NK細(xì)胞L與自身免疫性疾病無明顯相關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎FELTY綜合征SLE、Hashimoto’s甲狀腺炎、Sjogren綜合征32整理ppt第三十二頁，共四十一頁。實(shí)驗(yàn)室檢查BM活檢：異常細(xì)胞---簇狀或片狀分布免疫表型：CD13〔-〕CD33〔-〕CD7(+)CD5〔-〕CD2〔-〕CD56(+)CD16(+/-)細(xì)胞外表CD3〔-〕胞漿內(nèi)CD3〔+〕33整理ppt第三十三頁，共四十一頁。NK細(xì)胞KIRs特征NK細(xì)胞無TCR重排，無T.C.免疫標(biāo)記NK細(xì)胞有一系列殺傷免疫球蛋白受體〔KIRs〕示：CD94--NKG2雜二聚體每個NK細(xì)胞選擇性