2023新生兒呼吸暫停用藥攻略（全文）

2023新生兒呼吸暫停用藥攻略（全文）新生兒呼吸暫停是指早產(chǎn)兒呼吸停止超過20s，足月兒呼吸停止超過15s,同時(shí)可能伴有心率減慢現(xiàn)象。通常在出生后24h發(fā)生呼吸暫停的新生兒,可能合并敗血癥。目前，臨床上將新生兒呼吸暫停分為原發(fā)性與癥狀性，前者主要是由呼吸中樞發(fā)育不全造成，后者的發(fā)生可能與缺氧、感染、代謝紊亂、胃腸道疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患等因素相關(guān)。新生兒呼吸暫停如未及時(shí)采取有效治療，反復(fù)的呼吸暫停可引起缺氧造成患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，嚴(yán)重者甚至致殘或致死，后果嚴(yán)重。本文就新生兒呼吸暫停的藥物治療進(jìn)展作一總結(jié)以供臨床參考。氨茶堿目前甲基黃瞟嶺類藥物仍然是臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）的主要藥物，包括茶堿、氨茶堿、咖啡因。該類藥物是非選擇性腺昔受體拮抗劑，可增加分鐘通氣量，提高呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，降低呼吸抑制，增強(qiáng)膈肌活動(dòng)，改善呼吸肌收縮力，并減少周期性呼吸。咽喉感受器激活，吞咽活動(dòng)和上氣管關(guān)閉導(dǎo)致呼吸暫停發(fā)生的強(qiáng)烈抑制反射被稱為喉化學(xué)反射（LCR）[1]o生理學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型表明,胃內(nèi)容物反流，吞咽呼吸不協(xié)調(diào)，或其他某些因素致咽部分泌物積聚等均可通過喉上神經(jīng)反射性抑制呼吸引起呼吸暫停。動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)氨茶堿可通過預(yù)防實(shí)驗(yàn)動(dòng)物L(fēng)CR而減少AOP發(fā)生［2］。氨茶堿首次負(fù)荷量5mg/kg加入10%葡萄糖注射液20ml連續(xù)靜脈滴注,12h后給予維持量每次2.5mg/kg維持，2次/d，相隔8-12h使用。氨茶堿半衰期30-33h,治療血藥濃度5-15mg/Lo氨茶堿治療量與中毒量接近扉產(chǎn)兒肝腎功能不成熟，半衰期比成人長(zhǎng)5-6倍，并且血藥濃度不穩(wěn)定，即使每天給常規(guī)量，有些也會(huì)出現(xiàn)煩躁、心動(dòng)過速、低血壓、驚厥、惡心、嘔吐，喂養(yǎng)不耐受、腹脹及胃腸道出血等不良反應(yīng)。因此，在治療過程中應(yīng)密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理?？Х纫驀?guó)外學(xué)者［3,4］在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量的咖啡因［20mg/(kg-d)］有利于上機(jī)已經(jīng)超過48h的患兒的拔管，并顯著減少再次插管上機(jī)的可能性，能降低支氣管發(fā)育不良的發(fā)生率，并能顯著降低腦癱和認(rèn)知發(fā)育延遲的發(fā)生率。在死亡率、耳聾、失聰、腦損傷、視網(wǎng)膜病變等方面與安慰劑組比較無顯著差異?？Х纫驎?huì)產(chǎn)生一過性體重增加減慢，最大的差異出現(xiàn)在第2周（-32g的咖啡因組與-13g的對(duì)照組，P<0.01I3周后則體重增加無顯著差異。由于咖啡因療效好，安全，使用方便，國(guó)外已逐漸取代氨茶堿?？Х纫虻陌胨テ跒?2-96h,基礎(chǔ)負(fù)荷量20mg/kg,24h后給予維持量，每次5mg/kg,1次/d，靜脈滴注。口服后吸收良好，其生物利用度接近100%。在新生兒中,20mg/kg的檸檬酸咖啡因劑量產(chǎn)生6-1Omg/ml的血藥峰濃度，平均時(shí)間為30min-2h的峰值。其被人體吸收不受食物的影響，比氨茶堿有更安全的治療范圍。國(guó)內(nèi)主要為苯甲酸鈉咖啡因，可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)清蛋白，故黃疸較重的早產(chǎn)兒慎用［5］。近年來，臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停多使用枸椽酸咖啡因，本藥可以通過興奮呼吸中樞，提高化學(xué)感受器對(duì)C02的敏感性，解除呼吸抑制，改善通氣情況。同時(shí)其安全劑量范圍廣，半衰期長(zhǎng)，可有效改善患兒通氣情況,減少呼吸暫停的出現(xiàn)［6］。枸椽酸咖啡因的主要成分是咖啡因含量在50%左右。臨床究結(jié)果顯示［7］,枸椽酸咖啡因組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組（氨茶堿組），且不良反應(yīng)發(fā)生率亦較對(duì)照組低。枸椽酸咖啡因常用量為負(fù)荷劑量每日20mg/kg,維持劑量每日5-10mg/kg。臨床研究證明，枸椽酸咖啡因可減少呼吸暫停的發(fā)生頻率,縮短有創(chuàng)呼吸支持、持續(xù)正壓通氣及常壓給氧的時(shí)長(zhǎng)，降低拔管失敗率及再上機(jī)率［8］。納洛酮AOP極易造成機(jī)體缺氧，尤其是腦缺氧。促使內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)釋放入血,導(dǎo)致血漿B-內(nèi)啡肽升高，作用于阿片受體，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)一步加重缺氧。納洛酮能通過血腦屏障，拮抗內(nèi)源性阿片物質(zhì)，逆轉(zhuǎn)其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的抑制，從而收到治療AOP的效果。納洛酮與氨茶堿比較，具有以下優(yōu)點(diǎn)［9］:(1)能拮抗呼吸暫停時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)明顯增加的阿片樣物質(zhì)(B-內(nèi)啡肽等)，從而解除呼吸抑制，增加呼吸頻率，改善通氣。(2)增加心輸出量，改善冠脈循環(huán)，增加腦灌注，對(duì)心腦有保護(hù)作用。(3)起效快，靜脈用藥1-3min后起效。(4)安全范圍較大(0.01-0.2mg/kg),新生兒用量曾有報(bào)道達(dá)0.4mg/kg也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)[10]o(5)不需監(jiān)測(cè)血藥濃度。臨床應(yīng)用納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療AOP取得了較為滿意效果。多沙普侖(Doxapram)多沙普侖被認(rèn)為可刺激呼吸從而用于治療呼吸暫停，尤其是應(yīng)用甲基黃瞟聆類藥物效果不佳時(shí)。多沙普侖低劑量時(shí)主要作用是外周，較大劑量時(shí)作用于中樞，能增加呼吸頻率和每分鐘通氣量，能降低動(dòng)脈二氧化碳分壓和提高動(dòng)脈氧分壓。該藥需靜脈持續(xù)滴注。開始劑量為0.5mg/(kgh),如療效不滿意，可在6-12h以每次0.5mg/(kgh)速度逐漸增加，最大劑量為2.0-2.5mg/kg。其效果往往呈劑量依賴性，血藥濃度＞3.5mg/L可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。停藥時(shí)應(yīng)以每次減0.5mg/kg的速度在24-48h逐漸撤離。國(guó)外學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)，多沙普侖可能在治療開始的48h能減少呼吸暫停的發(fā)作，但在48h-7d,失敗率達(dá)80%,且未能評(píng)估其遠(yuǎn)期療效和副作用。東箕若堿甲基黃噤嶺類藥物在興奮呼吸的同時(shí)，會(huì)增加氧耗。而東食若堿作為膽堿能受體阻斷劑，既可直接興奮呼吸中樞，還有鎮(zhèn)靜大腦皮層的作用，更具有降低機(jī)體氧耗量，解除小動(dòng)脈痙攣，改善腦組織缺氧狀態(tài)，阻斷多器官功能損傷的效果。臨床［12］在應(yīng)用納洛酮聯(lián)合東其若堿治療AOP的臨床觀察中取得良好效果。氨溪索AOP發(fā)生原因主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)器官的發(fā)育不成熟。甲基黃噫嶺類、納洛酮等藥物對(duì)呼吸器官的發(fā)育成熟影響不大。氨浸索具有黏液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的特征，能夠促進(jìn)內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而降低肺泡表面張力使萎陷的肺泡重新充盈。同時(shí)氨漠索具有高度的肺組織親和力能改善肺功能及肺組織的順應(yīng)性促進(jìn)肺成熟。臨床［13］應(yīng)用小劑量氨茶堿聯(lián)合氨溪索防治AOP,有效改善了早產(chǎn)兒反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停的臨床進(jìn)程，縮短了用氧時(shí)間。參考文獻(xiàn)：St-HilaireM5amsonN,DuvareilleC,etal.Laryngealstimulationbyanacidsolutioninthepretermlamb[J].AdvExpMedBiol,2008,605:154-158.WilsonCG,MartinRJJaberM,etal.AdenosineA2AreceptorsinteractwithGABAergicpathwaystomodulaterespirationinneonatalpiglets[J].RespirPhysiolNeurobiol,2004,141(2):201-211.SteerP,FlenadyV,ShearmanA,etal.Highdosecaffeinecitrateforextubationofpreterminfants:arandomisedcontrolledtrial[J].ArchDisChildFetalNeonatalEd,2004,89(6):F499-F503.SchmidtB,RobertsRS,DavisP,etal.Caffeinetherapyforapneaofprematurity!J].NEnglJMed,2006,354(20):2112-2121.[5]陳超.早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治[J].小兒急救醫(yī)學(xué),2003,10(4):204-206.[6]施金桔，張惠月.枸梅酸咖啡因輔助治療新生兒呼吸暫停效果觀察[幾臨床合理用藥，2020,13(6):87-88.[7]林金雯.枸襟酸咖啡因?qū)π律鷥汉粑鼤和５呐R床療效分析[幾中國(guó)醫(yī)藥指南，2021,19(17):22-24.[8]賀婷，廖正嫦，丁穎，等.國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口枸椽酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停療效的比較：前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[幾中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2020,22(7):684-689.[9]成玲，黎浴曦?納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效觀察[J],中國(guó)婦幼保健,2005,20(13):1610-1611.[10]祝益民.納洛酮在兒科急救中的應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,1999,14(11):643.[11]Henderson-SmartDzSteerP.Doxapramtreatmentforapneainpreterm