細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答示范課件

細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答優(yōu)選細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答概述1、免疫應(yīng)答的概念固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答是機體受抗原刺激后，特異性淋巴細胞識別抗原，進而活化、增殖、分化或失能、凋亡，并表現(xiàn)出生物學(xué)效應(yīng)的全過程。2、免疫應(yīng)答的類型正免疫應(yīng)答負免疫應(yīng)答對自身抗原產(chǎn)生正免疫應(yīng)答正免疫應(yīng)答過強超敏反應(yīng)正免疫應(yīng)答過弱免疫功能低下或缺失感染或腫瘤自身免疫疾病免疫耐受×抗原特異性淋巴細胞受抗原刺激后被誘導(dǎo)活化，產(chǎn)生效應(yīng)分子（如抗體、細胞因子）和效應(yīng)細胞（如TC細胞），出現(xiàn)排異效應(yīng)。3、免疫應(yīng)答的過程抗原識別階段包括抗原攝取、處理加工、抗原提呈和抗原識別，分別由MΦ、T和B細胞完成。免疫細胞的活化和分化階段包括抗原識別細胞膜受體的交聯(lián)、膜信號產(chǎn)生與傳遞、細胞增殖與分化以及生物活性介質(zhì)合成與釋放，主要由T和B細胞完成。免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段主要包括效應(yīng)分子（體液免疫）和效應(yīng)細胞（細胞免疫）對非已細胞或分子的清除作用（即排異效應(yīng)）及其對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。在此階段除抗體和效應(yīng)T細胞參與外，還必須有免疫增強系統(tǒng)參加才能完成排異和免疫調(diào)節(jié)作用。第11章T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答初始T細胞（na?veTcell）胸腺內(nèi)發(fā)育成熟血液循環(huán)穿越淋巴結(jié)HEV外周淋巴結(jié)遭遇并識別APC提呈的抗原免疫應(yīng)答第一節(jié)T細胞對抗原的識別抗原識別（antigenrecognition）是指初始T細胞膜表面抗原識別的受體TCR與抗原提呈細胞（APC）表面的抗原肽MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合。MHC限制性（MHCrestriction）是指TCR在特異性識別APC所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時識別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子。一、APC向T細胞提呈抗原外源性抗原提呈在局部或局部引流至淋巴組織，外源性抗原首先被這些部位的APC攝取、加工和處理，以MHC肽復(fù)合物的形式表達于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細胞識別。內(nèi)源性抗原提呈如病毒感染細胞所合成的病毒蛋白和腫瘤細胞所合成的腫瘤抗原，主要被宿主的APC類細胞加工處理及提呈，或感染的細胞及腫瘤細胞經(jīng)細胞凋亡，被APC細胞吞噬，進行抗原處理及提呈，以抗原肽MHCⅠ類分子復(fù)合物的形式表達于細胞表面，供特異性CD8+T細胞識別。二、TCR特異性識別肽MHC分子復(fù)合物1、T細胞與APC的非特異性結(jié)合2、T細胞與APC特異性穩(wěn)定結(jié)合CD3與TCR分布于所有成熟T細胞和部分胸腺細胞表面，由5種多肽鏈組成。功能穩(wěn)定TCR結(jié)構(gòu)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：CD3胞質(zhì)段含免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM），TCR識別并結(jié)合由MHC分子遞呈的抗原肽，導(dǎo)致CD3的ITAM發(fā)生酪氨酸磷酸化，通過活化相關(guān)激酶，將識別信號轉(zhuǎn)入T細胞內(nèi)；分布存在形式CD3分子與T細胞受體（TCR）形成TCR-CD3復(fù)合體，常見形式是TCR/CD3，少數(shù)為CD3。3、T細胞共受體參與T細胞抗原識別4、T細胞和APC表面共刺激分子的結(jié)合第二節(jié)T細胞活化、增殖和分化一、T細胞活化1、T細胞活化的雙信號（1）第一信號CD8MHCClassIMHCClassII32TcRTcRCD4第3節(jié)效應(yīng)T細胞的作用及其機制穿孔素單體可與細胞膜上磷酸膽堿結(jié)合，插入靶細胞膜，在鈣離子存在的情況下，聚合成內(nèi)徑為16nm的孔道，使水、電解質(zhì)迅速進入細胞，導(dǎo)致靶細胞崩解。多種細胞因子參與T細胞增殖和分化過程，其中最重要的是IL2。通過自分泌和旁分泌作用，IL2與T細胞表面IL2R結(jié)合，介導(dǎo)T細胞增殖和部分分化。抗原識別（antigenrecognition）IL4、IL6、IL7、IL12、IL15、IL18等等細胞因子也在T細胞增殖和分化中發(fā)揮重要作抗原特異性淋巴細胞受抗原刺激后被誘導(dǎo)活化，產(chǎn)生效應(yīng)分子（如抗體、細胞因子）和效應(yīng)細胞（如TC細胞），出現(xiàn)排異效應(yīng)。(CD4+CD25+Foxp3+)是指初始T細胞膜表面抗原識別的受體TCR與抗原提呈細胞（APC）表面的抗原肽MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合。免疫細胞的活化和分化階段細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答慢性感染的胞內(nèi)寄生菌的Mφ喪失活化能力，并稱為寄生菌的庇護所。1、Th1細胞對Mφ的作用(CD4+CD25+Foxp3+)MHCClassI多種細胞因子參與T細胞增殖和分化過程，其中最重要的是IL2。1、CTL殺傷作用的特異性抗原識別（antigenrecognition）包括抗原攝取、處理加工、抗原提呈和抗原識別，分別由MΦ、T和B細胞完成。活化的T細胞表達表達某些共抑制分子（如CTLA4），通過與APC表面相應(yīng)配體（如B7）高親和力結(jié)合而啟動抑制信號，從而有效地限制T細胞增殖。（1）第一信號（2）第二信號2、細胞因子參與T細胞活化T細胞的充分活化還有賴于許多細胞因子的參與。活化的APC和T細胞可分泌IL1、IL2、IL6、IL12等多種細胞因子，它們在T細胞激活中發(fā)揮重要作用。靜止T細胞活化T細胞T細胞增殖、分化T細胞活化中IL2的作用3、T細胞活化的調(diào)控（1）APC對T細胞活化的調(diào)節(jié)A、正向調(diào)節(jié)作用活化的T細胞表達表達某些共刺激分子（如CD40L等），可與APC表面相應(yīng)受體（如CD40L）結(jié)合，促進APC活化并表達更多共刺激分子（B7、ICOSL等），這些共刺激分子與T細胞表面相應(yīng)受體（CD28、ICOS等）結(jié)合，進一步促進T細胞活化與增殖。B、負向調(diào)節(jié)作用活化的T細胞表達表達某些共抑制分子（如CTLA4），通過與APC表面相應(yīng)配體（如B7）高親和力結(jié)合而啟動抑制信號，從而有效地限制T細胞增殖。（2）T細胞活化的自身調(diào)控活化的T細胞高表達死亡受體Fas及配體FasL，從而互相誘導(dǎo)凋亡，即活化誘導(dǎo)的細胞死亡（activatedinducedcelldeath，ACID）。4、T細胞與其它免疫細胞相互作用的基礎(chǔ)T細胞B細胞、T細胞APC、T細胞靶細胞相互作用中，細胞表面莫分子可定向聚集在免疫細胞彼此接觸的部位，形成草分子黏附復(fù)合物（supermolecularadhesioncomplex，SMAC），即免疫突觸（immunologicalsynapse）。免疫突觸的生物學(xué)意義保證各種信號有序轉(zhuǎn)導(dǎo)并相互協(xié)同；形成相對密封的狹窄空間，有利于非特異性效應(yīng)分子（如細胞因子、穿孔素等）在局部形成有效濃度，并選擇性作用域表達特異性抗原的靶細胞，以確保免疫應(yīng)答和免疫效應(yīng)的特異性。二、T細胞增殖和分化1、細胞因子參與T細胞增殖和分化多種細胞因子參與T細胞增殖和分化過程，其中最重要的是IL2。IL2受體由α、β、γ鏈組成，靜止T細胞僅表達中親和力IL2R（βγ），激活的T細胞可表達高親和力IL2R（αβγ）并分泌IL2。通過自分泌和旁分泌作用，IL2與T細胞表面IL2R結(jié)合，介導(dǎo)T細胞增殖和部分分化。由于IL2R在靜止T細胞的表達量很少，親和力又很低，而活化后的T細胞大量表達高親和性的IL2R，所以IL2可選擇性促進經(jīng)抗原活化的T細胞增殖。IL4、IL6、IL7、IL12、IL15、IL18等等細胞因子也在T細胞增殖和分化中發(fā)揮重要作2、CD4+T細胞的增殖分化初始CD4+T細胞Th0Th1Th2IL-4IL-12IFN-γ介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)免疫抑制免疫調(diào)節(jié)維持自身耐受小鼠Th17人Th17IL-6TGF-βIL-1βIL-17分泌調(diào)節(jié)自身免疫性疾病與感染性疾病3、CD8+T細胞的增殖分化初始CD8+T細胞激活有以下兩種方式1）Th細胞依賴性CD8+T細胞的激活，需要APC和CD4+T細胞的輔助?；罨腡h細胞分泌細胞因子作用與CTL前體細胞，抗原肽MHCⅠ分子刺激的特異性活化信號作用下，增殖分化為CTL。2）Th細胞非依賴性高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，不需要Th細胞的輔助而直接刺激CD8+T細胞產(chǎn)生IL2，誘導(dǎo)其增殖分化為CTL。Th1細胞產(chǎn)生IFN等活化巨噬細胞；MHCClassI此外，前體CD8+CTL的分化尚需要Th2細胞分泌的IL6，才能分化為效應(yīng)CD8+CTL。T細胞的充分活化還有賴于許多細胞因子的參與。效應(yīng)CTL可表達膜FasL，并分泌TNF-α、TNF-β。包括抗原識別細胞膜受體的交聯(lián)、膜信號產(chǎn)生與傳遞、細胞增殖與分化以及生物活性介質(zhì)合成與釋放，主要由T和B細胞完成。(CD4+CD25+Foxp3+)CD3分子與T細胞受體（TCR）形成TCR-CD3復(fù)合體，常見形式是TCR/CD3，少數(shù)為CD3。免疫突觸效應(yīng)性CTL高表達粘附分子（如LFA1、CD2等），可有效結(jié)合表達相應(yīng)受體（ICAM、LFA3等）的靶細胞。免疫細胞的活化和分化階段二、TCR特異性識別肽MHC分子復(fù)合物效應(yīng)CTL可表達膜FasL，并分泌TNF-α、TNF-β。適應(yīng)性免疫應(yīng)答是機體受抗原刺激后，特異性淋巴細胞識別抗原，進而活化、增殖、分化或失能、凋亡，并表現(xiàn)出生物學(xué)效應(yīng)的全過程。(CD4+CD25+Foxp3+)MHCClassI第一節(jié)T細胞對抗原的識別抗原識別（antigenrecognition）是指初始T細胞膜表面抗原識別的受體TCR與抗原提呈細胞（APC）表面的抗原肽MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合。是指初始T細胞膜表面抗原識別的受體TCR與抗原提呈細胞（APC）表面的抗原肽MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合。1、Th1細胞對Mφ的作用1、T細胞活化的雙信號4、記憶性T細胞分化第3節(jié)效應(yīng)T細胞的作用及其機制一、CTL介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)1、CTL殺傷作用的特異性CD8+T細胞在外周淋巴組織內(nèi)增殖、分化為效應(yīng)性CTL，在趨化性細胞因子作用下離開淋巴組織向感染灶集聚。CTL的TCR與靶細胞表面特異性pMHCⅠ結(jié)合，發(fā)揮特異性殺傷作用。殺傷特異性的機制免疫突觸效應(yīng)性CTL高表達粘附分子（如LFA1、CD2等），可有效結(jié)合表達相應(yīng)受體（ICAM、LFA3等）的靶細胞。一旦TCR識別特異性抗原，TCR的激活信號可增強效靶細胞表面黏附分子對的親和力，并在細胞接觸部位形成緊密、狹小的空間（即免疫突觸），使CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子集中于此，從而選擇性殺傷所接觸的靶細胞，但不影響鄰近正常細胞。極化作用CTL的TCR識別靶細胞表面抗原肽MHCⅠ類分子復(fù)合物后，TCR及輔助受體向效靶細胞接觸部位聚集，導(dǎo)致CTL內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化，即細胞骨架系統(tǒng)（如肌動蛋白、微管）、高爾基復(fù)合體及胞漿顆粒等均向效靶細胞接觸部位重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子作用于所接觸的靶細胞。2、CTL細胞毒作用的機制（1）脫顆粒途徑穿孔素（perforin）是儲存于胞漿顆粒中的細胞毒素，其生物學(xué)效應(yīng)類似于補體激活所形成的膜攻擊復(fù)合物（MAC）。穿孔素單體可與細胞膜上磷酸膽堿結(jié)合，插入靶細胞膜，在鈣離子存在的情況下，聚合成內(nèi)徑為16nm的孔道，使水、電解質(zhì)迅速進入細胞，導(dǎo)致靶細胞崩解。顆粒酶（granzyme）也是一類重要的細胞毒素，屬絲氨酸蛋白酶。顆粒酶隨CTL脫顆粒而出胞，循穿孔素在靶細胞膜所形成的孔道進入靶細胞，通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而介導(dǎo)靶細胞凋亡。（2）死亡受體途徑效應(yīng)CTL可表達膜FasL，并分泌TNF-α、TNF-β。這些效應(yīng)分子可分別與靶細胞表面的Fas和TNF受體結(jié)合，通過激活胞內(nèi)caspase信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)靶細胞凋亡。清除感染細胞。意義靶細胞凋亡過程中，激活的內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶可降解病毒核酸，從而阻止靶細胞死亡所釋放的病毒再度感染旁鄰正常細胞。二、Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫效應(yīng)1、Th1細胞對Mφ的作用（1）激活巨噬細胞Th1細胞產(chǎn)生IFN等活化巨噬細胞；Th1細胞表達CD40L與Mφ表面CD40結(jié)合，激活Mφ。IFNIFNRCD40LCD40Th細胞Mφ（2）清除慢性感染的Mφ慢性感染的胞內(nèi)寄生菌的Mφ喪失活化能力，并稱為寄生菌的庇護所。Th1細胞表達FasL并分泌TNFβ通過FasL/Fas途徑殺傷這些慢性感染的Mφ。（3）誘生并募集MφTh1細胞產(chǎn)生IL3、GMCSF促進骨髓造血干細胞分化為Mφ；Th1細胞產(chǎn)生TNFα、TNFβ和MCP1等募集炎癥細胞在感染灶部位。抗原特異性淋巴細胞受抗原刺激后被誘導(dǎo)活化，產(chǎn)生效應(yīng)分子（如抗體、細胞因子）和效應(yīng)細胞（如TC細胞），出現(xiàn)排異效應(yīng)。免疫突觸效應(yīng)性CTL高表達粘附分子（如LFA1、CD2等），可有效結(jié)合表達相應(yīng)受體（ICAM、LFA3等）的靶細胞。免疫細胞的活化和分化階段形成相對密封的狹窄空間，有利于非特異性效應(yīng)分子（如細胞因子、穿孔素等）在局部形成有效濃度，并選擇性作用域表達特異性抗原的靶細胞，以確保免疫應(yīng)答和免疫效應(yīng)的特異性。1、T細胞與APC的非特異性結(jié)合IL