從循證醫(yī)學(xué)角談乳癌化療價值

從循證醫(yī)學(xué)角度談乳癌化療價值當前第1頁\共有59頁\編于星期五\23點近期英美國家35-59歲乳腺癌患者死亡率下降Peto等Lancet2009Berry等NEJM200570605-0403-02010070605-0403-0201001950196019701980199020002010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA數(shù)據(jù)來源：WHO英美人群死亡率評估*7個5-年組的平均年死亡率當前第2頁\共有59頁\編于星期五\23點預(yù)測死亡率的趨勢

鉬鈀篩查和輔助治療的價值乳腺癌死亡率(個數(shù)./100,000婦女)年2000199519901985198019750102030405060不行篩查和輔助治療僅行篩查僅行輔助治療行篩查和輔助治療Berryetal.NEnglJMed.2005;353:1784-1792(C).當前第3頁\共有59頁\編于星期五\23點現(xiàn)代分子腫瘤學(xué)發(fā)展

到分類治療時代

化療應(yīng)有的作用和地位?當前第4頁\共有59頁\編于星期五\23點不同類型乳癌不同的治療模式Negative陽性ER

/

PgRHER-2NegativePositive

化療

HormoneNon-responsive內(nèi)分泌治療分子靶向治療當前第5頁\共有59頁\編于星期五\23點當前第6頁\共有59頁\編于星期五\23點當前第7頁\共有59頁\編于星期五\23點當前第8頁\共有59頁\編于星期五\23點我們不應(yīng)該忘記光環(huán)背后的英雄——化療藥物

cancer-china

大量腫瘤學(xué)資料免費下載當前第9頁\共有59頁\編于星期五\23點規(guī)范化的輔助化療方案當前第10頁\共有59頁\編于星期五\23點在循證醫(yī)學(xué)時代

倡導(dǎo)個體化治療

循證醫(yī)學(xué)定義：“謹慎、準確和明智地應(yīng)用當前所能獲得的最好研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮患者的經(jīng)濟承受能力和意愿，將這三者完美結(jié)合，做出治療決策?！?/p>

——ProfDavidSackett(循證醫(yī)學(xué)之父）當前第11頁\共有59頁\編于星期五\23點CMF方案中位隨訪28.5年的結(jié)果左圖：單獨手術(shù)（179例）與CMF方案（207例）的無復(fù)發(fā)生存曲線。多變量分析：風(fēng)險比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右圖：總生存曲線。風(fēng)險比0.79（0.63-0.98;P=0.04）當前第12頁\共有59頁\編于星期五\23點00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.當前第13頁\共有59頁\編于星期五\23點

First-Line Second-Line阿霉素 35-50%1 25-30%1表阿霉素 52-68% 28%紫杉醇 29-63%1 19-57%多西紫杉 47-65%1 39-58%卡培他濱

25%1 20-27%1吉西他濱 23-37%1 13-41%1諾維本 40-44%1 17-36% 1EstevaFetal,Oncologist2001(6):133-146單藥治療MBC有效率當前第14頁\共有59頁\編于星期五\23點乳腺癌術(shù)后輔助化療

當前第15頁\共有59頁\編于星期五\23點乳腺癌術(shù)后輔助化療歷史CMF以蒽環(huán)為主的聯(lián)合化療方案以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案化療聯(lián)合靶向

當前第16頁\共有59頁\編于星期五\23點NSABPB-15

ACx4比較CMFx6>1400淋巴結(jié)陽性乳腺癌婦女3年DFS無差異(62%vs63%)3年OS無差異(83%vs82%)毒副作用表現(xiàn)不同F(xiàn)isheretal.JClinOncol,1990;8:1483-1496當前第17頁\共有59頁\編于星期五\23點Anthracycline-based多柔比星表柔比星當前第18頁\共有59頁\編于星期五\23點表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星當前第19頁\共有59頁\編于星期五\23點表阿霉素與阿霉素

結(jié)構(gòu)不同特征結(jié)果相對阿霉素，表阿pKa較低含脂量高，更易穿透細胞表柔比星通過葡萄糖醛酸化代謝半衰期:

表阿霉素=30小時阿霉素=45小時當前第20頁\共有59頁\編于星期五\23點毒性相似時

阿霉素

:表阿霉素劑量比血液學(xué) 1:1.2非血液學(xué) 1:1.5心臟毒性 1:1.8Launchburyetal.CancerTreatRev,1993;19:197-228.當前第21頁\共有59頁\編于星期五\23點

Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*Plusprophylacticantibiotics.NCICCTGMA.5Trial當前第22頁\共有59頁\編于星期五\23點Endpoint,%CEF(n=351)CMF(n=359)PValueDFS6353.009OS7770.03LevineMN,etal.

JClinOncol.

1998;16:2651-2653.MA.5Trial:5-YearDFSandOS當前第23頁\共有59頁\編于星期五\23點蒽環(huán)類vs.CMF試驗治療組NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65++

統(tǒng)計學(xué)差異(p<0.05)當前第24頁\共有59頁\編于星期五\23點相似治療強度下：

蒽環(huán)類為主的化療vsCMF為主的化療復(fù)發(fā)率乳腺癌致死率復(fù)發(fā)率乳腺癌致死率50403020100504030201000510years0510years%±SE%±SE10年數(shù)據(jù)為4.7%(SE1.3)Logrank2p=0.0000110年數(shù)據(jù)為4.5%(SE1.1)Logrank2p=0.0000425.921.9CMF36.5%31.8%Anthr.CMF27.0%22.4%Anthr.15.912.5蒽環(huán)類

>CMF>無化療當前第25頁\共有59頁\編于星期五\23點NIH共識申明

2000

“與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助化療中含有蒽環(huán)類（例如阿霉素或表阿霉素）能顯著改善預(yù)后”當前第26頁\共有59頁\編于星期五\23點EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2005;365,1687死亡/婦女AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF年死亡率比當前第27頁\共有59頁\編于星期五\23點總結(jié)與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總生存根據(jù)超過15000例患者15年的隨訪資料，該數(shù)據(jù)可靠性強蒽環(huán)類藥物乳腺癌輔助化療的基石，標準劑量和療程是獲益的關(guān)鍵因素之一當前第28頁\共有59頁\編于星期五\23點PaclitaxelPacificYewtreeYewbarkin1967semi-syntheticanalogueUsheringinaNewEra:TheTaxanes當前第29頁\共有59頁\編于星期五\23點StudyNTreatmentsDFS,OSImproveWith:CALGB9344[1]3121ACvsAC→TAC→TCALGB9741[2]2005AC→T:sched,combDose-denseAC→TPACS01[3]1999FECvsFEC→TdFEC→TdBCIRG001[4]1491FACvsTdACTdAC1.HendersonIC,etalJClinOncol.2003;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2006;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2005;352:2302-2313.含紫杉烷類化療方案療效匯總當前第30頁\共有59頁\編于星期五\23點ECOG試驗(E2197)對于淋巴結(jié)陽性以及淋巴結(jié)陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)

研究設(shè)計:AT(60/60)X4AC(60/600)X4R當前第31頁\共有59頁\編于星期五\23點Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他賽阿霉素/環(huán)磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr%(S.E.)E2197：Disease-FreeSurvival當前第32頁\共有59頁\編于星期五\23點TACT入組情況：

12月1日至6月3日間，104個試驗中心的4162例女性隨機化入組條件：淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性高?；颊撸耆谐櫺匀橄侔?/p>

隨機化對照組：N=2089由各中心選擇對照組方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：經(jīng)典的Bonadonna方案或經(jīng)典IV方案×4試驗組：N=2073所有中心統(tǒng)一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或EllisLancetMay2009當前第33頁\共有59頁\編于星期五\23點TACT研究顯示：標準蒽環(huán)類化療加用多西他賽并未得到任何獲益當前第34頁\共有59頁\編于星期五\23點根據(jù)ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫瘤患者可能無法從紫杉烷類中獲得有臨床價值的獲益由于乳腺癌的分子多樣性，紫杉烷類輔助治療可能為特定患者亞組帶來不同的獲益。CALGB9344試驗中一項針對1,322例淋巴結(jié)陽性患者的回顧性亞組分析提示，紫杉醇的收益主要見于ER陰性或HER2陽性腫瘤患者，而ER陽性/HER2陰性表型這一最大的患者亞組收益甚微或沒有收益。ER：雌激素受體；HER22：人表皮生長因子受體2.比較4個ER/HER2狀態(tài)亞組的HR異質(zhì)性檢驗P=0.03當前第35頁\共有59頁\編于星期五\23點MA21研究方案分層：淋巴結(jié)陽性的個數(shù)(0,1-3,4-10,>10)外科手術(shù)(局部VS全乳切除術(shù)），ER（陽性VS陰性）*加抗生素預(yù)防**加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC→TEC→T**C:75mg/m21-14天口服E:60mg/m21,8天靜注F:500mg/m21,8天靜注E:120mg/m2

每2周靜注C:830mg/m2

每2周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注A:60mg/m2

每3周靜注C:600mg/m2

每3周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注每4周當前第36頁\共有59頁\編于星期五\23點

結(jié)果：無復(fù)發(fā)生存率RFSCEF701451125EC-T701441101AC-T702405113P=0.001(stratified)CEFEC-TAC-T2yr4yr當前第37頁\共有59頁\編于星期五\23點德國ADEBAR:研究設(shè)計JanniWJ

etal.2009SABCSAbstract.604當前第38頁\共有59頁\編于星期五\23點德國ADEBAR結(jié)果：DFS當前第39頁\共有59頁\編于星期五\23點CNCCN指南更新要點當前第40頁\共有59頁\編于星期五\23點PACS04:研究設(shè)計RocheHetal.2009SABCSAbstract.602當前第41頁\共有59頁\編于星期五\23點PACS04:結(jié)果DFSOS當前第42頁\共有59頁\編于星期五\23點化療的劑量劑量“標準劑量”要優(yōu)于“低劑量”CALGB8541，其他（CAF，CEF，EC）WoodW.C.,etal.NEJM.330:1253-9,1994

“高劑量”并不優(yōu)于“標準劑量”阿霉素HendersonI.C.,eral.JCO.21:976-83,2003環(huán)磷酰胺FisherB.,etal.JCO.17:3374-88,1999,FisherB.,etal.JCO.15:1858-1869,1997當前第43頁\共有59頁\編于星期五\23點FASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSP=0.036P=0.03810-yrfollow-up當前第44頁\共有59頁\編于星期五\23點藥物，劑量，方案總體上：一個方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷酰胺似乎比以上藥物單獨用時更為有效存在量效曲線，避免過大過低聯(lián)合還是序貫服用以上藥物仍然存在爭議-或許并沒有多大差別紫杉醇類藥物以及別的除多西紫杉醇之外的藥物顯示出密集化療優(yōu)勢療程數(shù)合理當前第45頁\共有59頁\編于星期五\23點化學(xué)治療：縱橫字謎ATACEC-TCMFCEFCARoyHerbst，MD當前第46頁\共有59頁\編于星期五\23點化學(xué)治療的優(yōu)化化療方案的決定該基于以下那種考慮呢？病理學(xué)預(yù)后判斷(TNM)還是治療獲益的生物學(xué)預(yù)測還是兩者兼而有之當前第47頁\共有59頁\編于星期五\23點

化療的個體化治療ERHER-2增殖情況當前第48頁\共有59頁\編于星期五\23點但是：ER并非唯一的“一層”，因為從每組試驗的后續(xù)進展來看，在ER陰性的組中（盡管規(guī)模較?。?，每個病例均體現(xiàn)出明顯的治療收益。ER陰性ER陽性CAF劑量遞增DFSCALGB8541AC后加紫杉醇DFSCALGB9344密集療法vs.q3wksDFSCALGB9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:05101520n:55031123714521.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowCAFHighCAFModCAF1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:05101520n:128170655Yrs:05101520n:4723482521221Yrs:05101520nowPaclitaxolPaclitaxelLowCAFHighCAFModCAFLowPaclitaxolPaclitaxel1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:05101520n:697392Yrs:05101520n:1187837q3wkq2wkq3wkq2wk當前第49頁\共有59頁\編于星期五\23點

化療的個體化治療ERHER-2：紫杉類增殖情況當前第50頁\共有59頁\編于星期五\23點CALGB9344

ER和HER2對紫杉醇效益的影響

無病生存率ER陽性n=1322HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2007HER2陰性HER2陽性ER陰性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P(guān)=0.002紫杉醇組非紫杉醇組100806040200036912年100806040200036912年100806040200036912年紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組P=0.71P=0.001P=0.058當前第51頁\共有59頁\編于星期五\23點總結(jié)：藥物的選擇目前尚無有效的預(yù)測指標用于個性化藥物治療ER，HER2，增殖或許能用于預(yù)測任意一種化療方案的治療效果，而并非只針對某種藥物當前第52頁\共有59頁\編于星期五\23點BCIRG001研究

FACvs.TAC淋巴結(jié)陽性

(N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化療劑量單位均為mg/m2MartinM,etal.NEJM2005.TAC(n=745)FAC(n=746)中位年齡[范圍](歲)49(26-70)49(23-70)腫瘤大小(%)2cm39.742.92-5cm52.651.3>5cm7.75.8淋巴結(jié)狀態(tài)(%)1-3個62.761.54個37.338.5ER+或PR＋(%)76.175.7HER2(%)20.822.0

陽性20.822.0

未知15.415.3保乳術(shù)(%)40.341.2乳房切除術(shù)(%)59.758.8當前第53頁\共有59頁\編于星期五\23點MartinM,etal.NEJM2005.TAC的DFS顯著長于FAC75%68%時間(月)無病生存概率012243648600204060801