醫(yī)學(xué)專題-免疫調(diào)節(jié)劑兒科的應(yīng)用及思考

免疫調(diào)節(jié)劑在兒科(érkē)應(yīng)用及思考溫州醫(yī)科大學(xué)附屬二院、育英兒童醫(yī)院李孟榮20150124杭州第一頁，共四十六頁。2023/6/71編輯ppt免疫(miǎnyì)與反復(fù)感染第二頁，共四十六頁。2023/6/72編輯ppt問題(wèntí)兒科病人有免疫特點(diǎn)，社會(huì)文化背景？繼發(fā)免疫缺陷與原發(fā)免疫缺陷因素?兒童(értóng)反復(fù)呼吸道感染發(fā)生因素復(fù)雜？?jī)和磸?fù)呼吸道感染治療是否存在偏離？免疫調(diào)節(jié)劑與兒童呼吸道感染治療第三頁，共四十六頁。2023/6/73編輯ppt“古人善為醫(yī)者，上醫(yī)醫(yī)未病之病，中醫(yī)醫(yī)欲病之病，下醫(yī)醫(yī)已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者(bìnɡzhě)難以救矣?！薄肚Ы?qiānjīn)要方》論診候第四第四頁，共四十六頁。2023/6/74編輯ppt用藥(yònɡyào)依據(jù)合適的用藥對(duì)象—誰用？什么時(shí)候用？選擇合適的藥物---用對(duì)藥？用對(duì)劑量(jìliàng)？用對(duì)時(shí)間？藥物作用機(jī)制--明確、不明確（未發(fā)現(xiàn)）、可能機(jī)制（單一成分、混合成分）藥物循證依據(jù)：體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)；細(xì)胞—?jiǎng)游铩梭w—群體（基礎(chǔ)—臨床）藥物安全性及費(fèi)用（效價(jià)比）第五頁，共四十六頁。2023/6/75編輯ppt

植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等）

細(xì)菌凍干提取物

(泛福舒)細(xì)菌核糖體制劑(Ribomunyl)胸腺制劑

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化學(xué)物質(zhì)(左旋咪唑(mīzuò))大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用非特異性免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用原理(yuánlǐ):反復(fù)呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān)第六頁，共四十六頁。2023/6/76編輯ppt鹽腌制的蘑菇滴上檸檬，能提高免疫(miǎnyì)，幫助排毒或抗感染甚至抗癌Chanterellemaycureparasytosis第七頁，共四十六頁。2023/6/77編輯ppt未被證實(shí)(zhèngshí)有效的免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)第八頁，共四十六頁。2023/6/78編輯ppt

JAMA2003;290(21):2824-2830紫錐花

...治療2-11歲兒童URI癥狀無效，其使用增加了皮疹(pízhěn)的風(fēng)險(xiǎn)JAMA,2003.290(21):p.2824-2830407名2-11歲兒童(értóng)發(fā)生707次URIs，歷時(shí)4個(gè)月:337–紫錐花，370-對(duì)照組劑第九頁，共四十六頁。2023/6/79編輯ppt紫錐花與安慰劑相比(xiānɡbǐ)，病程及嚴(yán)重性無顯著差異.

AnnInternMed2010;153:769-777第十頁，共四十六頁。2023/6/710編輯ppt兒科免疫(miǎnyì)特點(diǎn)第十一頁，共四十六頁。2023/6/711編輯ppt免疫系統(tǒng)的三層防御(fángyù)皮膚黏膜屏障固有免疫適應(yīng)性免疫皮膚黏膜表面的物理屏障(píngzhàng)構(gòu)成免疫系統(tǒng)的第一層防御當(dāng)病原體突破皮膚(pífū)物理屏障，固有免疫應(yīng)答啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞和產(chǎn)物增強(qiáng)固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)病原體Roitt’sEssentialImmunology12thed.第十二頁，共四十六頁。2023/6/712編輯ppt免疫系統(tǒng)不完善：導(dǎo)致(dǎozhì)兒童反復(fù)呼吸道感染T細(xì)胞免疫功能(gōngnéng)紊亂：2CD3+↓,CD4+↓,CD4+/CD8↓固有免疫系統(tǒng)：肺泡巨噬細(xì)胞清除能力(nénglì)下降4膠原凝集素L-ficolin減少5呼吸道感染免疫球蛋白缺乏：1IgG,IgA缺乏細(xì)胞因子生成改變：3IL-4↑,IL-18↑IFN-γ↓,IL-12↓BossuytX,etal.ClinChem.2007Jan;53(1):124-30.朱曉萍,等.臨床兒科雜志.2010;28(2):135-7LiVoltiG,etal.TransplantProc.2003Dec;35(8):2911-5.4.PryjmaJ,etal.PediatrPulmonol.1999Mar;27(3):167-73.5.AtkinsonAP,etal.ClinExpImmunol.2004Dec;138(3):517-20.第十三頁，共四十六頁。2023/6/713編輯ppt免疫(miǎnyì)的本質(zhì)識(shí)別(shíbié)自身，排除異己抗感染清除衰老、死亡(sǐwáng)維持自身穩(wěn)定識(shí)別、清除突變細(xì)胞免疫監(jiān)視功能第十四頁，共四十六頁。2023/6/714編輯ppt免疫(miǎnyì)功能低下反復(fù)(fǎnfù)感染

腫瘤(zhǒngliú)

自身免疫性疾病營(yíng)養(yǎng)紊亂繼發(fā)性免疫缺陷因素去除或避免第十五頁，共四十六頁。2023/6/715編輯ppt兒童免疫(miǎnyì)球蛋白的發(fā)育IgG母親兒童IgG6月出生(chūshēng)100%兒童(értóng)血中IgG水平第十六頁，共四十六頁。2023/6/716編輯ppt

g/L1412108642

1.8-0.6

4812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫(miǎnyì)球蛋白的個(gè)體發(fā)育母乳第十七頁，共四十六頁。2023/6/717編輯ppt發(fā)病(fābìng)年齡！出生(chūshēng)6個(gè)月齡體液(tǐyè)免疫固有免疫細(xì)胞免疫第十八頁，共四十六頁。2023/6/718編輯ppt兒童(értóng)接觸微生物胚胎(pēitāi)足月6月齡入托幼(tuōyòu)機(jī)構(gòu)病原微生物益生菌第十九頁，共四十六頁。2023/6/719編輯ppt兒童感染(gǎnrǎn)增加的幾個(gè)時(shí)期早產(chǎn)(zǎochǎn)足月6月齡入托幼(tuōyòu)機(jī)構(gòu)第二十頁，共四十六頁。2023/6/720編輯ppt反復(fù)(fǎnfù)呼吸道感染的發(fā)生發(fā)病時(shí)間出生后6個(gè)月后入托后發(fā)病誘因預(yù)防接種后嚴(yán)重感染(gǎnrǎn)后其它第二十一頁，共四十六頁。2023/6/721編輯ppt兒科反復(fù)(fǎnfù)呼吸道感染第二十二頁，共四十六頁。2023/6/722編輯ppt兒童(értóng)呼吸道特點(diǎn)兒童呼吸道特點(diǎn)(tèdiǎn)(疾病環(huán)境/疾病季節(jié))易患呼吸道疾病(jíbìng)兒童的呼吸道發(fā)育不完善解剖特點(diǎn)較成人短、狹窄免疫特點(diǎn)細(xì)胞免疫/體液免疫功能差第二十三頁，共四十六頁。2023/6/723編輯ppt反復(fù)(fǎnfù)呼吸道感染標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)：對(duì)兒童RRTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國(guó)88年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)年齡上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。若上呼吸道感染次數(shù)(cìshù)不夠，可加上下呼吸道感染次數(shù)(cìshù)，反之則不可。胡儀吉.中華兒科雜志，1988;26:41第二十四頁，共四十六頁。2023/6/724編輯ppt反復(fù)呼吸道感染(gǎnrǎn)的病因健康(jiànkāng)兒童RRTIs原發(fā)免疫(miǎnyì)缺陷HIV過敏性疾病病因不明抗體水平淋巴細(xì)胞分群補(bǔ)體水平中性粒細(xì)胞功能家族史基因診斷過敏表現(xiàn)過敏原檢測(cè)家族史抗體檢測(cè)病原檢測(cè)基礎(chǔ)疾病先心腎臟食道反流免疫抑制劑其它因素環(huán)境污染飲食煙塵天氣生活習(xí)慣疲勞抗生素第二十五頁，共四十六頁。2023/6/725編輯ppt社會(huì)對(duì)醫(yī)療需求(xūqiú)的改變急于縮短病程新的醫(yī)患矛盾就醫(yī)期望值的提高抗菌素的不合理應(yīng)用與過度治療疾病復(fù)雜化治療困難副作用的產(chǎn)生(chǎnshēng)、耐藥菌的出現(xiàn)第二十六頁，共四十六頁。2023/6/726編輯ppt多重矛盾的產(chǎn)生(chǎnshēng)與免疫調(diào)節(jié)劑的使用醫(yī)患矛盾(máodùn)、社會(huì)問題防止(fángzhǐ)反復(fù)與過度治療的矛盾循證醫(yī)學(xué)與家長(zhǎng)不容忍可能的合并癥的矛盾合理用藥與家長(zhǎng)急于治療的矛盾第二十七頁，共四十六頁。2023/6/727編輯ppt兒童(értóng)呼吸道免疫特點(diǎn)反復(fù)(fǎnfù)呼吸道感染兒童免疫特征免疫(miǎnyì)功能低下反復(fù)呼吸道感染的過程臨床治療的方向免疫功能調(diào)節(jié)劑提高反復(fù)呼吸道感染治療的成功率第二十八頁，共四十六頁。2023/6/728編輯ppt免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑與兒科反復(fù)感染第二十九頁，共四十六頁。2023/6/729編輯ppt5歲以下兒童不同(bùtónɡ)病原體相關(guān)

急性呼吸道感染發(fā)病率高[1][2][3][4]NairH,etal.Lancet2010;375:1545-55.NairH,etal.Lancet2011;378:1917-30.O’BrienKL,etal.Lancet2009;374:893-902.WattJP,etal.Lancet2009;374:903–11.2005年2008年2000年2008年不同病原體引起的全球5歲以下兒童呼吸道感染性疾病(jíbìng)年發(fā)病例數(shù)第三十頁，共四十六頁。2023/6/730編輯ppt附加損害（CollateralDamage）=抗生素治療對(duì)生態(tài)學(xué)產(chǎn)生的不良影響，包括篩選(shāixuǎn)出耐藥菌株，出現(xiàn)不期望的多重耐藥菌株的定殖或感染PatersonDL.ClinInfectDis2004;38(suppl4):S341–S345.抗生素治療(zhìliáo)帶來附加損害“Collateraldamage”isatermusedtorefertoecologicaladverseeffectsofantibiotictherapy;namely,theselectionofdrug-resistantorganismsandtheunwanteddevelopmentofcolonizationorinfectionwithmultidrug-resistantorganisms.——Dr.DavidL.Paterson第三十一頁，共四十六頁。2023/6/731編輯ppt免疫力

全面(quánmiàn)應(yīng)對(duì)呼吸道感染治療的挑戰(zhàn)1.汪復(fù)，張嬰元.《實(shí)用(shíyòng)抗感染治療學(xué)》人民衛(wèi)生出版社，2004年11月(第一版)。2.翁心華等。現(xiàn)代(xiàndài)感染病學(xué)。上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1998年第1版。機(jī)體良好狀態(tài)的保持是感染治愈的根本保證1第三十二頁，共四十六頁。2023/6/732編輯ppt自體免疫修復(fù)(xiūfù)功能-不能忽視治療過度(guòdù)治療不足第三十三頁，共四十六頁。2023/6/733編輯ppt替代(tìdài)治療靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)丙種球蛋白(IVIG)：血漿:輸注白細(xì)胞：細(xì)胞因子：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、IFN-γ酶:單抗：……第三十四頁，共四十六頁。2023/6/734編輯ppt

免疫重建

胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植

骨髓移植

HLA-同型移植

HLA-半合子移植

無關(guān)配型移植

臍血干細(xì)胞移植

外周血干細(xì)胞移植

胎兒肝臟移植

基因治療(尚處于探索(tànsuǒ)階段)干細(xì)胞移植第三十五頁，共四十六頁。2023/6/735編輯ppt免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑臨床需求是明確的機(jī)體(jītǐ)狀況是復(fù)雜的藥物作用是含糊的？？？第三十六頁，共四十六頁。2023/6/736編輯ppt藥物作用是含糊的，我們(wǒmen)的選擇：免疫調(diào)節(jié)劑目標(biāo)增強(qiáng)

主動(dòng)免疫建立

被動(dòng)免疫中藥、生物制劑、化學(xué)(huàxué)制劑營(yíng)養(yǎng)保健、鍛煉身體第三十七頁，共四十六頁。2023/6/737編輯ppt免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展史胸腺提取物細(xì)菌(xìjūn)溶解產(chǎn)物全合成(héchéng)注射用免疫調(diào)節(jié)劑全合成口服免疫調(diào)節(jié)劑1970年1974年1985年1993年中草藥上百年的歷史第三十八頁，共四十六頁。2023/6/738編輯ppt免疫調(diào)節(jié)劑治療兒童呼吸道感染(gǎnrǎn)的再思考兒童呼吸道感染與免疫功能密切相關(guān)1：兒童免疫系統(tǒng)處于不斷發(fā)育和完善成熟的過程中，多種免疫細(xì)胞和免疫分子從無到有，從少到多，從幼稚到成熟；嬰幼兒與病原微生物接觸的機(jī)會(huì)較少，產(chǎn)生的特異性免疫能力不足(bùzú)，抗感染能力不強(qiáng)。免疫調(diào)節(jié)劑有助于調(diào)節(jié)呼吸道感染患兒免疫功能，縮短病程，緩解癥狀，減少抗生素使用2-51.楊卉艷，孫淑華.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)(xuébào)（醫(yī)學(xué)版）,2009,26(1)66-68；2.SchaadUB.WorldJPediatr,2010,6(1):5-12；3.Gutierrez-TarangoMD,BerberA.Chest,2001,119(6):1742-1748；4.ZagarS,Lofler-BadzekD.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735.BitarMA,SaadeR.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-673第三十九頁，共四十六頁。2023/6/739編輯ppt

植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等）

細(xì)菌凍干提取物

(泛福舒)

細(xì)菌核糖體制劑(Ribomunyl)胸腺制劑

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化學(xué)物質(zhì)(左旋(zuǒxuán)咪唑)大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用非特異性免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用原理:反復(fù)呼吸道感染(gǎnrǎn)和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān)第四十頁，共四十六頁。2023/6/740編輯ppt免疫調(diào)節(jié)劑：兒童呼吸道感染(gǎnrǎn)治療的新思維分類1,2代表藥物1適應(yīng)癥細(xì)胞因子干擾素、胸腺肽干擾素：慢性乙型和丙型肝炎3胸腺肽：慢性乙型肝炎4生物制品丙種球蛋白（IVIG）原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷病、川崎病5細(xì)菌及其提取物必思添、卡介苗素、泛福舒泛福舒：預(yù)防和治療兒童呼吸道感染7化學(xué)制劑匹多莫德兒童反復(fù)呼吸道感染、泌尿道感染、婦科感染8趙曉東,等.中華(Zhōnghuá)兒科雜志.2006;44(6):401-2陳楠，趙曉東.中國(guó)實(shí)用兒科雜志.2013;28(3):168-72派羅欣說明書日達(dá)仙說明書丙種球蛋白說明書卡介苗說明書泛福舒2010版中國(guó)說明書匹多莫德說明書常用(chánɡyònɡ)免疫調(diào)節(jié)劑的分類，代表藥物和適應(yīng)癥第四十一頁，共四十六頁。2023/6/741編輯ppt匹多莫德有良好的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用前景