糖尿病研究的新進(jìn)展1

糖尿病研究的新進(jìn)展山東大學(xué)齊魯醫(yī)院董建軍2型糖尿病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展肝糖輸出↑和周邊組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對(duì)胰島素反應(yīng)↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥FFA

↑糖尿病遺傳高脂飲食，體力活動(dòng)減少非脂肪組織的脂肪沉積脂肪細(xì)胞肥大---脂肪組織的胰島素抵抗FFA升高β細(xì)胞分泌異常胰島素抵抗胰腺TG沉積，β細(xì)胞凋亡脂肪肝肝糖異生和肝糖輸出增加骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降熱量攝入過(guò)多而消耗減少脂肪細(xì)胞功能的改變是脂毒性的原因之一脂肪儲(chǔ)存的主要場(chǎng)所：脂肪細(xì)胞過(guò)少（脂肪儲(chǔ)存減少）--血FFA

增多；脂肪細(xì)胞體積過(guò)大—脂質(zhì)外溢增強(qiáng)，血FFA增多；胰島素作用的主要靶組織；最大的內(nèi)分泌器官：瘦素、脂連素、TNF-、PAI-1、IL-6…正常個(gè)體脂肪萎縮性

糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+羅格列酮N游離脂肪酸↑游離脂肪酸↓游離脂肪酸“盜脂”↓VLDLNVLDLN血糖↑VLDL↑血糖胰島素抵抗↓血糖胰島素增敏胰島素敏感性正常肝臟肝臟肌肉肝臟脂肪細(xì)胞分化皮下>內(nèi)臟肌肉肌肉Lipotoxicdisease:RogersUnger,Annu.Rev.Med2002.53:319-36進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況胰島素分泌胰島素抵抗兩者均異常(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌正常(28.7%)兩者均不顯著(1.5%)胰島素分泌異常

胰島素敏感(15.9%)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.隨訪:7年P(guān)imentaWetal.JAMA.1995Jun21;273(23):1855-61.

P*=0.001P*=0.01糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損。939±681209±82322±19407±24P*=0.001PimentaWetal.DiabetesMed.1996Sep;13(9Supply6):S33-6.

糖耐量異常的患者中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損時(shí)。胰島素分泌和抵抗

在2型糖尿病演變過(guò)程中的變化LeslieR.D.G,MolecularPathogenesisofDiabetesMellitus,1997不是所有胰島素抵抗者都會(huì)進(jìn)展為IGT或2型糖尿病細(xì)胞對(duì)胰島素的代償能力決定著疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展:胰島素抵抗和-細(xì)胞功能NormalDiabetesImpairedGlucosetolerance-cellfunctionInsulinresistanceBellGI,PolonskyKS.Nature.2001;414:788-791.高血糖狀態(tài)不同組份的分布

及其臨床特點(diǎn)ChanginginDifferentPlasmaGlucoselevelNGTIPH0-i-IFGIFH0-i-IGT0-IFG/IGTIFG/IPHFPGPG2h7.06.17.811.15.6N-IFG-17.8(mmol/L)(mmol/L)Relativeratioofdifferenthyperglycemicstatus(IGR/DM)

definedIFGatFPG≥6.1mmol/LIFG/IGT22%

I-IGT46%I-IFG32%

IGR

IFH/IPH47%

IFH29%

IPH24%NewDMZhaojunYang,WenyingYangetal.nationalDMcollaborativegroupin1994;ChinJofMedicine2003(83)242128-2131I-IFGandI-IGTrepresent

differentpathophysiologicalstate

inglucoseregulation糖尿病治療進(jìn)展

UKPDS研究中的HbA1cAdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.橫切面中位數(shù)(7.0%和7.9%)9876正常范圍上限6.2%00369隨機(jī)化分組后的年數(shù)1218傳統(tǒng)治療組強(qiáng)化治療組7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位數(shù)(%)6-3降糖藥磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類a－葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素糖尿病的治療藥物動(dòng)物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲LisproGlargineAspartα-糖苷酶抑制劑阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s藥物種類第一代：甲苯磺丁脲（D860）第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖、消渴丸每

10丸相當(dāng)優(yōu)降糖2.5mg)

格列齊特（達(dá)美康）格列吡嗪（美吡達(dá)、優(yōu)達(dá)靈、滅糖脲）格列喹酮（糖適平）第三代：格列美脲（亞莫利）各種磺脲類的特點(diǎn)藥名mg/片半衰期峰值作用時(shí)間日劑量日服代謝產(chǎn)物排泄低血糖（h）（h）（h）范圍（mg)次數(shù)(腎臟%)危險(xiǎn)D8605003－123－46－10500－30002－3無(wú)活性100++優(yōu)降糖2.5(5)2－4420－242.5－20(15)1－2無(wú)活性50+++

及弱活性美吡達(dá)51－51－212－142.5-302－3無(wú)活性80+

達(dá)美康80(40)6－153－610－1580－2401－2無(wú)活性70++

或弱活性糖適平301.52－34－630－1802－3無(wú)活性5+

格列美脲1、2、49－103－5241－81－2無(wú)活性60

新一代磺酰脲類Glimepiride(格列美脲)（1）動(dòng)物試驗(yàn)●與格列本脲（優(yōu)降糖）相比此藥降血糖作用更快且更持久促進(jìn)胰島素釋放的作用更快作用于依賴ATP鉀通道上的不同受體：

glimepiride只結(jié)合65kDa蛋白受體其他SU結(jié)合140kDa蛋白受體非磺脲類胰島素促分泌

餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，諾和龍。1、性質(zhì)●非磺脲類，為苯甲酸（安息香酸）衍生物●與一36kDa蛋白特異性結(jié)合，為鉀通道一部分（SUR已被克隆，為一177kDa蛋白）●作用快速，且較短暫，稱為速效餐后血糖調(diào)節(jié)劑●體外刺激大鼠胰腺釋放胰島素●體內(nèi)增加血漿胰島素水平，降低血糖●促胰島素釋放作用依賴于葡萄糖濃度經(jīng)典胰島素分泌過(guò)程葡萄糖升高，B細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ATP依賴的鉀通道關(guān)閉，鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流，胰島素釋放NewinsulinreleasingmachinismATP升高后，激活A(yù)MP激活的蛋白激酶（AMPK）AMPK激活驅(qū)動(dòng)蛋白1（kinesin1）Kinesin-1使含有胰島素的囊泡向細(xì)胞膜移動(dòng)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式CoatesPAetal.DiabetesRes

Clin

Pract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)2型糖尿病的病理生理學(xué):

餐時(shí)胰島素分泌不足nmol/L進(jìn)餐瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)36KD磺脲類結(jié)合位點(diǎn)140KD

諾和龍的作用基理去極化

Ca++K+K+關(guān)閉

ATPADPCa++瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用M.Barone目的主要目的在單獨(dú)使用磺脲類或二甲雙胍療效不佳的2型糖尿病患者中比較瑞格列奈聯(lián)用二甲雙胍的療效次要目的比較不同劑量的安全性納入標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病患者年齡>40歲，<70歲使用格列本脲≥10mg/日或格列齊特≥160mg/日，或二甲雙胍≥1500mg/日HbA1c>6.5%并<10.4%C-肽>1.5ng/mlBMI>26并<35kg/m2試驗(yàn)設(shè)計(jì)患者基本資料結(jié)果－HbA1c結(jié)果：BMI及血脂在2組及3組，體重維持不變；在1組， 體重輕度增加所有觀察組未發(fā)現(xiàn)血脂譜的顯著改變結(jié)論空腹血糖，自測(cè)血糖及HbA1c得到有效控制3組控制結(jié)果更加良好，代謝指標(biāo)控制有效且低血糖事件發(fā)生非常少所有3組治療方法是安全的，患者有較好耐受

促進(jìn)胰島素分泌時(shí)具有劑量依賴和血糖濃度依賴的雙重效應(yīng)有效地改善胰島素早相分泌有良好的安全性對(duì)胰島β細(xì)胞KATP通道具有高度選擇性最少的低血糖藥物的作用以及代謝產(chǎn)物不依賴腎功能對(duì)體重影響較少

理想的胰島素促分泌劑氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性質(zhì)●可與磺脲類受體（SUR）短暫結(jié)合●刺激胰島素分泌，并降低血糖●作用較磺脲類及Repaglinide為快，持續(xù)時(shí)間較短2型糖尿病動(dòng)物模型

A-4166與格列本脲相比●不引起持久的低血糖●長(zhǎng)期治療效果較佳使用降糖藥物的患者---心肌梗塞及死亡風(fēng)險(xiǎn)研究SondergaardLL背景-1心肌梗塞在糖尿病患者更常見(jiàn)

JAMA265.627.1991 DiabetesCare15:820,1992 ArchIntMed151:1141,1991糖尿病患者的心肌梗塞預(yù)后更差

DiabetesCare8.230.1985&14:903,1991隨著HbA1c的升高，死亡率增加

UKPDS66DiabetesCare27:201,2004磺脲類藥物藥物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)

Circulation96:29,1997 JACC42:1022,2003 JACC33:119,1999背景-2磺脲類藥物通過(guò)刺激B細(xì)胞的磺脲類受體，關(guān)閉ATP敏感的鉀通道背景-3磺脲類藥物也可能刺激其他磺脲類受體而關(guān)閉ATP敏感鉀通道SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌背景-4關(guān)閉心臟ATP敏感的鉀通道，可能導(dǎo)致心肌梗塞時(shí)的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制缺失而損害心肌

β細(xì)胞功能保護(hù)的重要性糖尿病早期，β細(xì)胞僅有部分的功能損害，且是可逆的。此時(shí)采取措施就可使其功能得到最大程度的恢復(fù)。疾病后期，因胰島中淀粉樣蛋白沉積、β細(xì)胞凋亡等因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞總量減少，則功能衰退發(fā)展到功能喪失就是不可逆的了。Kahn.SE.AmJMed,2000;108suppl6a:2s-8s胰島素按作用時(shí)間分類超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid中等起效鋅或魚(yú)精蛋白懸濁液，NPH長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液:PZI長(zhǎng)效胰島素類似物:Detemir，Glagin諾和銳－單個(gè)氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1Aspart(諾和銳)與Lispro的區(qū)別GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr2324252627282930InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro2324252627282930

諾和銳人胰島素諾和銳六聚體單體諾和銳吸收快、起效快的機(jī)理

外源性常規(guī)人胰島素在體內(nèi)是以六聚體的形式存在，只有當(dāng)六聚體分解成二聚體再分解成單體時(shí)才能被人體吸收并產(chǎn)生降糖作用。而由于諾和銳分子結(jié)構(gòu)的變化，使得諾和銳分子間的聚合趨勢(shì)被降低，從而導(dǎo)致諾和銳更容易以單體形式存在，因而吸收更加迅速，起效更快。

諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件(2)01.00.5次數(shù)／患者／年72%P=0.001諾和銳可溶性人胰島素常規(guī)人胰島素迅速解離胰島素類似物

Aspart，Lispro峰值時(shí)間=80–120分峰值時(shí)間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖.

如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低HbA1c的效果較少發(fā)生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對(duì)血糖的控制更有效慢作用長(zhǎng)效胰島素類似物Detemir，Glargin可與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合,循環(huán)于血液中,并可于細(xì)胞胰島素受體結(jié)合,同時(shí)脫離白蛋白。Detemir，也可于靶組織中的白蛋白結(jié)合。上述Detemir-白蛋白復(fù)合物延長(zhǎng)了其半衰期（約14小時(shí)），與NPH相似。臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖。慢作用長(zhǎng)效胰島素類似物-Insulindetemir

ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸鏈(Myristicacid)Thr變異度－VariabilityMondayTuesdayWednesdayCGMS監(jiān)測(cè)到一位患者使用每日一次NPH注射，三天的血糖變化TimeGlucoseconcentration(mmol/l)

-5.00.05.010.015.020.012:00am4:00am8:00am12:00pm4:00pm8:00pm12:00am變異度:類型及檢測(cè)變異度類型:個(gè)體間變異影響劑量設(shè)定個(gè)體內(nèi)變異影響全過(guò)程的血糖控制檢測(cè)變異度的方法標(biāo)準(zhǔn)差變異系數(shù)(CV)標(biāo)準(zhǔn)差均數(shù)=x100基礎(chǔ)胰島素作用變異度HeiseTetal.Diabetes2004;53:1614-20.016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310時(shí)間(小時(shí))葡萄糖輸注率(mg/kg/min)NPH胰島素insulinglargineinsulindetemirInsulindetemir在作用上較其他胰島素變異度小p<0.001p<0.001CV(%)(葡萄糖輸注率AUC0–24)HeiseTetal.Diabetes2004;53:1614-20.01020304050607080NPH胰島素InsulinglargineInsulindetemirInsulindetemir:臨床研究睡前insulindetemir

+餐時(shí)短效人胰島素(n=491)睡前NPHinsulin+餐時(shí)短效人胰島素(n=256)3周入選隨機(jī)化6個(gè)月Russell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36.6個(gè)月多中心，開(kāi)放隨機(jī)平行研究。入選747位1型糖尿病患者研究在11個(gè)國(guó)家的92個(gè)中心進(jìn)行CGMS監(jiān)測(cè)(n=99)CGMS監(jiān)測(cè)(n=39)Insulindetemir:更穩(wěn)定的夜間水平CGMS觀測(cè)值(mmol/l)109876020.000.0002.0004.0008.0006.0022.00時(shí)間NPH胰島素InsulindetemirRussell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36平均血糖1801621441261080(mg/dl)個(gè)體患者血糖值舉例:自均值血糖發(fā)生的血糖波動(dòng)Time2520151050

(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00Patient1–

NPH胰島素Patient2–Insulindetemir2520151050

(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00CGMS觀測(cè)值Russell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36血糖血糖450360270180900

(mg/dl)45036027018090

(mg/dl)Insulindetemir:使血糖波動(dòng)減小CGMS觀測(cè)值Russell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36321平均血糖波動(dòng)0–1–261418226210時(shí)間（小時(shí)）InsulindetemirNPH胰島素白天夜間5436180–18–36(mmol/l)(mg/dl)MondayTuesdayWednesdayPredictability類胰高糖素肽-1，GLP-11、性質(zhì)●為天然腸道激素●相當(dāng)于胰高糖素7-36氨基酸●可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素●需注射有效（i.v,s/c,滴注）●血中半衰期短，迅速被酶滅活2、對(duì)2型糖尿病●可促進(jìn)胰島素分泌●可改善i.v葡萄糖第1時(shí)相胰島素分泌●可降低餐前及餐后血糖●可用來(lái)作β細(xì)胞功能試驗(yàn)，效力較Glucagon為大●副作用較小3、GLP-1類似物●GLP-1分子加以改造，保護(hù)其免受酶滅活●可加強(qiáng)效力，延長(zhǎng)作用時(shí)間，有治療應(yīng)用前景4、GLP-1基因轉(zhuǎn)入肌母細(xì)胞●將GLP-1基因轉(zhuǎn)入肌母細(xì)胞●可表達(dá)分泌抗酶的GLP-1●半透膜包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代謝給藥系統(tǒng)的進(jìn)展目前越來(lái)越多的患者使用筆型注射系統(tǒng)取代了傳統(tǒng)注射器將血糖監(jiān)測(cè)和胰島素注射一起進(jìn)行的裝置電子筆型注射器更加方便、價(jià)格便宜的胰島素泵系統(tǒng)吸入式胰島素傳統(tǒng)注射器筆形注射器高科技電子給藥器胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展

1922年1985年1999年胰島素泵持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)

可根據(jù)血糖變化規(guī)律個(gè)體化地設(shè)定一個(gè)持續(xù)的基礎(chǔ)輸注量

和餐前大劑量人工胰腺

一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置.通過(guò)植入的葡萄糖感受器隨時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化,再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素目前臨床使用的2型糖尿病胰島素治療方案每天注射一次中效胰島素每天注射二次預(yù)混胰島素三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵胰島移植的來(lái)源包被的異源性胰島（動(dòng)物胰島）人胰島細(xì)胞系基因工程改造的細(xì)胞系胚胎干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞其他組織干細(xì)胞：造血系統(tǒng)、肝臟等目前已成功誘導(dǎo)了表達(dá)胰島素的肝臟前體細(xì)胞系——FH-B-TPN細(xì)胞表達(dá)生產(chǎn)胰島素的基因關(guān)閉肝細(xì)胞特有的基因表達(dá)囊泡釋放：Kiss-and-Run模式含有胰島素的囊泡與細(xì)胞膜部分融合，釋放胰島素發(fā)動(dòng)蛋白（dynamin）調(diào)節(jié)下囊泡與細(xì)胞膜脫離小結(jié)葡萄糖刺激下，細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ADP、AMP降低在ATP/AMP調(diào)節(jié)下運(yùn)動(dòng)蛋白使囊泡向細(xì)胞膜移動(dòng)發(fā)動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)囊泡與細(xì)胞膜的融合（Kiss-and-Run）AMPK、Kinesin、Dynamin等有可能成為糖尿病治療的新靶點(diǎn)Thankyou待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語(yǔ)氣地說(shuō)：“沒(méi)錯(cuò)。他是個(gè)小有名氣的鑄劍師，也是個(gè)酒鬼，”她說(shuō)著解開(kāi)頭上的圍巾，一條暗紅色駭人的疤痕從脖頸根部一直延伸到鎖骨中心，同阿元白皙的肌膚形成對(duì)比，但她很快又把圍巾重新圍上，說(shuō)：“那天晚上我和他發(fā)生了爭(zhēng)執(zhí)，酒氣熏熏的他不知用什么東西把我打昏。后來(lái)，雖然我被一個(gè)醫(yī)生救活了，但是我的心卻死了。那個(gè)男人不僅給我留下了這條疤痕，還帶走了我的女兒……”阿元的語(yǔ)氣冰冷，與之前溫和的樣子截然相反?！皫ё?？”白術(shù)不解?！拔倚褋?lái)后，別人告訴我，我的丈夫和女兒都失蹤了。所以我猜測(cè)，可能是被他帶走了，也可能是被他殺掉了。”“也有可能是你的女兒自己逃跑了?！卑仔g(shù)接下去說(shuō)。阿元抱住自己的臂膀，低下頭說(shuō)無(wú)限悲哀地說(shuō)：“不管是哪一點(diǎn)，總之，生不見(jiàn)人，死不見(jiàn)尸?！薄皬哪翘熘?，”阿元繼續(xù)說(shuō)：“我努力忘記過(guò)去，忘記那天晚上發(fā)生的事情。我在冰冷的孤獨(dú)中生活了七年，一直在尋找著女兒，就算那希望如同蛛絲一樣細(xì)弱，我也一直在尋找下去。如果不是那個(gè)醫(yī)生救活了我，就算我死了也不會(huì)安息的?！卑⒃獓@氣，道：“關(guān)于過(guò)去，我已經(jīng)幾乎快忘光了。若不是你來(lái)問(wèn)我，大概我再也不會(huì)記起了?！薄昂鼙浮卑仔g(shù)真心誠(chéng)意地向阿元致歉。阿元搖搖頭，道：“不……也許也是好事，因?yàn)槟莻€(gè)醫(yī)生的名字也差點(diǎn)被我忘了?！薄懊?？”“嗯，那個(gè)恩人的名字，”阿元稍稍露出微笑，道：“我沒(méi)有見(jiàn)過(guò)他。醒來(lái)之后，一直照顧我的鄰居說(shuō)，那個(gè)大夫的名字叫‘厚樸’?！薄笆裁矗俊斌@詫同難以言表的微喜混合著一道向白術(shù)襲來(lái)。他頓時(shí)覺(jué)得逝去的時(shí)間在他的面前急速倒流，一個(gè)模糊而熟悉的身影在遠(yuǎn)處微微轉(zhuǎn)身。一切似乎觸手可及?！笆前?，聽(tīng)說(shuō)大夫姓‘白’……那么全名就叫‘白厚樸’了?！蹦鞘前仔g(shù)失蹤的父親的名字。沒(méi)想到，在七年前的某日，自己的父親還救過(guò)一個(gè)瀕死的女人。而這個(gè)女人，目前所知唯一遇見(jiàn)過(guò)父親的女人，正站在自己的面前。與此同時(shí)，這個(gè)女人很有可能是樓上失憶少女的母親?！鞍缀駱恪俏业母赣H……我以為他失蹤了。”白術(shù)的嘴角柔和地上翹，顯出好看的弧度。“您……您是恩公的兒子么？”阿元也驚喜萬(wàn)分?！皼](méi)錯(cuò)?！薄案兄x您父親的救命之恩?！卑⒃仔g(shù)跪下，但白術(shù)將女人扶起。阿元哽咽著說(shuō)：“該怎樣報(bào)答您才好呢？”待情緒稍微冷靜后，阿元才略帶平穩(wěn)的語(yǔ)氣地說(shuō)：“沒(méi)錯(cuò)。他是個(gè)小有名氣的鑄劍師，也是個(gè)酒鬼，”她說(shuō)著解開(kāi)頭上的圍巾，一條暗紅色駭人的疤痕從脖頸根部一直延伸到鎖骨中心，同阿元白皙的肌膚形成對(duì)比，但她很快又把圍巾重新圍上，說(shuō)：“那天晚上我和他發(fā)生了爭(zhēng)執(zhí)，酒氣熏熏的他不知用什么東西把我打昏。后來(lái)，雖然我被一個(gè)醫(yī)生救活了，但是我的心卻死了。那個(gè)男人不僅給我留下了這條疤痕，還帶走了我的女兒……”阿元的語(yǔ)氣冰冷，與之前溫和的樣子截然相反?！皫ё撸俊卑仔g(shù)不解?！拔倚褋?lái)后，別人告訴我，我的丈夫和女兒都失蹤了。所以我猜測(cè)，可能是被他帶走了，也可能是被他殺掉了?！薄耙灿锌赡苁悄愕呐畠鹤约禾优芰??！卑仔g(shù)接下去說(shuō)。阿元抱住自己的臂膀，低下頭說(shuō)無(wú)限悲哀地說(shuō)：“不管是哪一點(diǎn)，總之，生不見(jiàn)人，死不見(jiàn)尸。”“從那天之后，”阿元繼續(xù)說(shuō)：“我努力忘記過(guò)去，忘記那天晚上發(fā)生的事情。我在冰冷的孤獨(dú)中生活了七年，一直在尋找著女兒，就算那希望如同蛛絲一樣細(xì)弱，我也一直在尋找下去。如果不是那個(gè)醫(yī)生救