腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進展課件整理

腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進展腫瘤新生血管生成及其抑制劑研究進展腫瘤新生血管生成及其抑制劑的研究進展中國科學院上海藥物所腫瘤藥理組腫瘤新生血管生成概念的提出本世紀70年代，根據(jù)Folkman本人以及其他一些科學家如Algire,Chalkley,Greenblatt，Shubik和warren等的研究結(jié)果，F(xiàn)olkman提出了一個新的假說，認為血管生成在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中是必不可少的，阻斷血管生成可以成為一種新的治療腫瘤的手段或途徑初中化學講解的是基礎自然科學知識，學生學好初中化學可以為他們將來的學習做好準備，幫助他們夯實自身的化學基礎。學生從初中開始學習化學知識，因此幫助學生學好化學，教師在初中就需要緊抓學生的化學學習，讓學生對化學學習感興趣，從而激發(fā)他們內(nèi)在的學習動力，讓學生在化學知識海洋中積極探索。化學互動性教學指的是教師與學生在課堂上進行互動學習，教師通過與學生進行互動來幫助學生掌握基礎的化學知識，讓學生學會化學實踐技能。一、教師通過互動引導學生思考化學問題新課程改革之后，學生成為化學課堂學習的主體，教師喪失了教學主體地位，負責為學生的學習服務?；瘜W是理科學科，因此它對學生的思維能力有著很高的要求。為了幫助學生學好化學，教師必須著手引導學生在化學課堂上思考，讓學生在主動思考中掌握化學知識，幫助他們夯實自身的化學基礎。比如，在學習鎂燃燒、堿式碳酸銅分解以及澄清石灰水變渾濁這些化學實驗時，筆者就引導學生進行實踐，讓學生在實驗室中完成這些實驗。實驗完成之后，筆者會提問學生，他們在實驗的過程中學到了什么，是否發(fā)現(xiàn)所有的這些實驗都有一些共同點？問題提出之后，學生的思維得到了很好地激發(fā)，他們開始思考剛剛完成實驗的共同點。實踐表明，筆者采取的互動教學成功引導學生在課堂上進行思考，激發(fā)出他們化學學習的主動性。初中生是剛剛接觸化學學習，因此他們的知識點很薄弱，自身也沒有形成一個化學知識框架。教師引導學生思考化學問題可以引導學生朝著正確的方向?qū)W習，讓學生知道這個化學問題與哪些知識點相對應，從而節(jié)約學生的化學學習時間，提高他們學習的效率。二、教師可以采取開展課外活動來與學生進行互動化學與自然科學有著很大的聯(lián)系，因此教師可以組織學生進行課外活動，讓學生在課外完成化學學習。對初中生來說，課外活動比課堂教學更加有趣，他們會更積極地參與課外活動，教師與學生互動的機會也會變得更多?；瘜W課外活動的開展形式非常多樣，常見的課外活動有化學競賽、化學小成果展示、化學園地等，每一種化學課外活動都有各自的特點，教師可以結(jié)合具體的教學情況制定相應的教學課外活動。比如，筆者在進行化學教學時，筆者會每四周組織學生進行知識講座，讓學生講解生活中常見的工業(yè)危害、溫室效應以及酸雨等現(xiàn)象內(nèi)在的化學性質(zhì)，通過建立知識講座激發(fā)學生學習的動力，讓學生認識到學好化學的重要。三、教師建立教學情景來與學生進行互動教學情景是教師教學的催化劑，它能夠激發(fā)學生內(nèi)在的學習興趣，讓學生始終擁有學習的動力。教師可以采用創(chuàng)設教學情景的方式與學生進行互動，讓學生在互動的過程中學習化學知識。比如說在學習二氧化碳的性質(zhì)這一課時，筆者就采用創(chuàng)設問題情景進行課堂教學，幫助學生學習化學知識。筆者告訴學生，在意大利有一個地方被稱為死亡之谷，這個死亡之谷非常古怪，當人牽著一條狗走進去的時候，人會保持健康狀態(tài)，但是小狗卻很快就會暈倒。而人如果蹲下來他們馬上就會和小狗一樣暈倒。這種現(xiàn)象非常奇怪，你們知道是為什么嗎？初中生的好奇心非常強，當筆者給學生講完故事知識，學生慢慢進入學習的狀態(tài)，他們很好奇為什么會產(chǎn)生這樣的現(xiàn)象。實踐表明，學生已經(jīng)進入學習情景之中，因為他們對筆者講解的故事很感興趣，所以每一個學生都積極的參與課堂學習，筆者的教學效率有了很大的提升。四、教師采用提問的方式與學生進行互動在實際課堂教學中，許多教師都會發(fā)現(xiàn)學生在課堂上有時會表現(xiàn)得精神萎靡，他們的注意力也很難集中在課堂中。為了提高學生課堂學習的注意力，教師可以采用提問互動教學，通過提問讓學生始終將注意力集中在課堂上。提問是一種非常重要的互動教學模式，通過提問，教師可以引發(fā)學生思考，幫助學生形成主動思考問題的習慣。以筆者教學為例，筆者給學生講解二氧化碳與石灰水反應得實惠，筆者就以氫氧化鈉與二氧化碳反應的實驗作為參照，讓學生結(jié)合這個實驗來推斷二氧化碳與石灰水的反應有什么樣的現(xiàn)象。筆者提問學生，久置的氫氧化鈉會發(fā)生變質(zhì)，那么石灰水在久置之后是否會產(chǎn)生同樣的現(xiàn)象呢？通過提問，筆者成功幫助學生集中注意力，讓學生認真思考課堂問題，學生的學習效率有了很大的提升。自實施素質(zhì)教育以來，我地中小學的教學質(zhì)量越來越差，其根源到底在哪呢？本人從教27年，我認為，當前的教育存在著這樣一些問題：要求不嚴、措施不力、制度不行、素質(zhì)不高、精神不足、師資不夠、質(zhì)量不高。造成這些問題存在的原因是：1政策因素第一，為了提高全民素質(zhì)，黨中央了提出了“兩基”戰(zhàn)略，然而在實施這項工作時相關部門在措施上有些過于教條，比如對鞏固率的要求操作不適合農(nóng)村孩子，山里的孩子好多沒上過幼兒園，沒接受過學前教育，而街道上的部分上過，他們?nèi)雽W后就會在一個集體里學習，形成嚴重的反差，自然就影響很大，滾動式的鞏固率又不允許留級（原因是不便于查找學生去向），這樣連續(xù)幾年下來，賬越欠越多，結(jié)果就不言而喻了。第二，素質(zhì)教育的提出其本意也是為每一個人的后天發(fā)展提供一個有效平臺，可農(nóng)村的硬件設施跟不上，就拿我們地區(qū)來說吧，一所公立小學藝術學校都沒有，普通小學的教師能培養(yǎng)特長生的屈指可數(shù)，并且都得花昂貴的學費才可以學習（有點特長的教師都只搞家教），一般家庭無法承受經(jīng)濟負擔，加上我地的評價方式仍然是應試教育模式，學生的特長何以得到發(fā)展？學校根本無力改變現(xiàn)狀。2學生因素新的讀書無用論使大多數(shù)家長及孩子對讀書就業(yè)產(chǎn)生了質(zhì)疑，于是寧愿去打工也不上學（大中專畢業(yè)就業(yè)難），上學也無非不是混日子，不如早出去掙錢，大多數(shù)孩子根本沒有學習興趣，他們腦子里想的是長大了去打工。3教師因素人力資源缺乏。對教育工作一點不熱心，長期不上課的老師有的居然成了競聘上崗的大校長，這樣的管理人才怎樣管理學校呢？這樣工程、那樣工程（骨干教師、十百千工程）的出臺無疑是再好不過，給教師提供了一個專業(yè)成長的平臺?？墒牵谶x拔這樣的業(yè)務骨干的時候不切實際，不尊重事實，只是盲目運用鄧小平主席“黑貓、白貓，抓住老鼠就是好貓”的哲理去制定入選條件，結(jié)果弄虛作假、自造硬件現(xiàn)象嚴重，有些真正有實力有能力而且忠誠于教育事業(yè)的教師得不到這樣的機會，培訓出來的部分骨干教師根本就不能服務于學校的傳幫帶工作。還有師資的不足，目前好多學校尚有部分臨時代課教師。再者就是教師職業(yè)倦怠。受開放搞活的影響，許多教師不滿足于現(xiàn)狀，看破紅塵，有的事無忌憚搞有償補課（招收本班級學生繳費補課），請問，你上課時為何不把補課的精力用上？有的從事第二職業(yè)，進課堂固然就是他的休息時間，課前不做準備，來也匆匆去也匆匆。還有的抱著吃大鍋飯的態(tài)度，不思進取，得過且過，沒有把精力放在工作上，上班時間上網(wǎng)聊天，玩游戲，嚴重影響著學生的身心健康發(fā)展（為人師表嘛）。4社會因素其一，社會對教育的重視不夠，比如有明文規(guī)定在學校200米之內(nèi)不許開設營業(yè)行網(wǎng)吧或娛樂場所，可就在一些學校門口不僅有營業(yè)性網(wǎng)吧，還有一些低級服務行業(yè)，相關部門不但不查處，反而成為這些行業(yè)的堅強后盾（相關干部參股）。其二，地理環(huán)境的制約。農(nóng)村小學居住分散，有的村級學校離教輔站幾十里山路，教學管理過程沒有監(jiān)控，教學常規(guī)工作無人問津，哪來質(zhì)量？其三，教育泡沫的影響。從1996年起，大多師范院校為了搞活經(jīng)濟，改善學校辦學環(huán)境，招收捐資生，有的捐資生文化成績一百多分就上了師范院校，五音不全的讀音樂專業(yè)，1.5米不到的讀體育專業(yè)，號稱藝體生。試想，這樣的人才能跟藝術掛鉤嗎？三年四年后，名正言順地走上了教師工作崗位，這能育出人才嗎？再者教育腐敗成風，大專院校的畢業(yè)生學習不努力，成績或論文不合格，交錢后就可拿到畢業(yè)證書，而且弄到教師資格證，搖身一變，也成為一名光榮的人民教師，教育這塊凈土里魚目混珠，泡沫越吹越大，這些泡沫經(jīng)受得了風浪嗎？自己都只有一滴水，哪能起一杯水的作用呢？其四，家庭教育問題。家長溺愛。計劃生育政策的落實是大多數(shù)沒見識沒文化的農(nóng)村家庭對孩子過分溺愛，甚至有的家長還說“老師，我主要是讓他（她）來學校學點規(guī)矩，讀得讀不得沒關系。”加上一些保護未成年人的法律法規(guī)的誕生，使得不懂事的孩子們?nèi)涡?、刁蠻、專橫，教師不敢管理，耐心教育不聽，就只有放任自流了。其五，留守兒童的管理問題。目前，農(nóng)村絕大多數(shù)年輕人都外出打工，子女都留置在爺爺奶奶、外公外婆或者親戚家里，他們僅限于管理這些孩子的生活起居，無能力和精力來管理孩子們的學習，使得孩子們的課后復習成了空白，這些孩子的學習自然就會落后。總之，當前的教育管理太隨意（有章不循），師資水平十分危急，硬件設施又簡陋（不均衡），文明建設特乏力，直接導致了教學質(zhì)量極差的尷尬局面。要改變這一局面得下大力，筆者認為，做好幾個落實，教育質(zhì)量就有希望得到提高。（一）體制改革落到實處，真正實行校長、教師競聘上崗，不能走過程，吃大鍋飯，能者上，庸者下。（二）各種管理制度落到實處，走出人文管理的誤區(qū)，堅持對事不對人的原則。教育系統(tǒng)本來人才短缺，可許多行政部門挖教育部門的墻腳，還有的拿著國家工資小病大養(yǎng)，有的干脆常年不上崗，這樣一些行為嚴重影響著在崗教師的工作情緒。（三）繼續(xù)教育落到實處，要改變只看結(jié)果不看過程的評價方式?；畹嚼希瑢W到老，是顛撲不破的真理，要想給學生一滴水，自己必須有一桶水，一滴一滴倒出后，要一滴一滴加進去，才能保持自己的一桶水。繼續(xù)教育的學科培訓雖然一直在進行，但操作過程中又有幾人是通過自己的努力來達標的呢？（四）教師的職業(yè)道德考核要落到實處。要通過師生、家長、社會共同評價教師的職業(yè)道德系數(shù)。（五）公正、公平、公開的評價機制落到實處。大家心里都有一桿秤，公正地評價才能調(diào)動教師的積極性。做好了幾個落實，我想，教育教學質(zhì)量就會有一片曙光。新生血管生成血管生成是指組織中從既存的成熟血管形成新的毛細血管網(wǎng)絡的過程。這個過程與從血管內(nèi)皮前體細胞分化形成血管不同。新生血管生成過程1.內(nèi)皮細胞分泌金屬基質(zhì)蛋白酶降解基底膜2.游離的內(nèi)皮細胞遷移3.內(nèi)皮細胞增殖4.內(nèi)皮細胞重新排列組合成新的血管疾病中的新生血管生成AngiogenesisInsufficientExcessiveDisease/indicationDisease/indicationCancerAIDSComplicationsPsoriasisBlindness

RheumatoidarthritisStrokeHeartDiseaseInfertilityscleroderma

腫瘤新生血管生成絕大多數(shù)實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴的，即腫瘤組織在其生長過程中，會誘導新的血管的生成，以提供腫瘤生長所需的營養(yǎng)和氧氣，同時通過血管向其他組織輸送轉(zhuǎn)移細胞，并在機體的其它部位繼續(xù)生長和誘導血管形成，導致腫瘤轉(zhuǎn)移。新生血管生成的主要調(diào)控因子AngiogenesisVEGFbFGFPDGFAngiogeninAngiopoietinIetalPositiveregulatorsNegativeregulatorsAngiostatinEndostatinGenisteinVasostatinMMPinhibitorsetal新生血管生成的促進因子bFGF80年代中期，發(fā)現(xiàn)了第一個促血管生成的生長因子――堿性成纖維細胞生長因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）bFGF的特性為不含糖的分子量為16Kda的肽類。bFGF分布較廣泛，是首個被發(fā)現(xiàn)的促血管生長因子。至少有4種高親和FGF的酪氨酸激酶受體，其分子量為110－150Kda。bFGF的功能可促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移；可促進具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放；可促進內(nèi)皮細胞形成管狀結(jié)構(gòu)。很多研究表明，bFGF同生理和病理性的血管生成都是密切相關的。bFGF缺陷的老鼠表現(xiàn)出神經(jīng)方面的缺陷和傷口愈合延緩。大多數(shù)實體瘤可分泌bFGF,因此認為它同實體瘤的血管生成是密切相關的。VEGF90年代初，發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族VEGF的特性VEGF又稱血管通透因子（VPF），由Senger等于1993年報道。它是一種結(jié)合型糖蛋白，由兩個具有相同N端序列且分子量相同的亞單位通過二硫鍵連接而成，分子量34－42Kda，等電點大于7.5，因其表面有許多陽離子而呈弱堿性，遇熱、遇酸穩(wěn)定。VEGF家族有六個成員，包括VEGF-A(VEGF),VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E,PIGF。VEGF同位基因的缺失會導致胚胎不能正常發(fā)育，這說明VEGF是血管系統(tǒng)形成所必須的VEGF的功能在體外，VEGF可以導致內(nèi)皮細胞基底膜的降解，促進內(nèi)皮細胞的增殖，遷移和血管構(gòu)建的作用，并且導致MMP，uPA，PAI-1等蛋白的分泌38-41。此外，VEGF能增加血管通透性，是已知最強的血管滲透劑。VEGF通過增加內(nèi)皮細胞內(nèi)囊泡的功能發(fā)揮滲透作用，形成一個有利于大分子滲透的通道，這對于血管形成前的腫瘤營養(yǎng)以及血管發(fā)生是極其重要的新生血管生成的抑制因子AngiostatinAngiostatin是一個38KDa的纖維蛋白溶酶原片段，是O’Reilly等于1994年從荷Lewis肺癌小鼠的尿中抽提出來的Angiostatin的特性氨基酸序列的分析發(fā)現(xiàn)Angiostatin與纖維蛋白溶酶原的內(nèi)源性片段有超過98%的同源性。Angiostatin的N－末端起始于纖溶酶原的第98位氨基酸，C－末端終止于第440位氨基酸處，并包括有纖溶媒原5個Kringle區(qū)（即含有3對二硫鍵的區(qū)域）的前4個。Kringle1－3區(qū)有抗血管內(nèi)皮細胞增生功能，最近發(fā)現(xiàn)Kringle－5區(qū)能抑制bFGF誘導的內(nèi)皮細胞生長和遷移，Kringle4區(qū)無此功能。用豬彈性蛋白酶水解下Kringle4區(qū)后，Angiostatin抗血管內(nèi)皮細胞增生的功能增強。Angiostatin的功能Angiostatin可特異地抑制血管內(nèi)皮細胞增殖。在小鼠中1.5mg/kg即可抑制Lewis肺癌的轉(zhuǎn)移，并且在100mg/kg可以抑制原發(fā)腫瘤的生長。EndostatinO’Reilly和Folkman等在培養(yǎng)鼠內(nèi)皮細胞瘤（EOMA）細胞過程中，發(fā)現(xiàn)一種新蛋白質(zhì)對體外內(nèi)皮細胞具有明顯的抑制增殖活性，即EndostatinEndostatin的特性分子量為20Kda，序列分析顯示其為膠原蛋白18C末端片段，一級結(jié)構(gòu)有184個氨基酸，其中酸性氨基酸16個，堿性氨基酸29個，疏水性氨基酸占42％。Endostatin的功能較小劑量的Endostatin即可特異性地抑制內(nèi)皮細胞的增殖活性。Endostatin對在體血管的作用表現(xiàn)出抑制作用，而對靜息狀態(tài)血管組織的正常功能無影響。Endostatin對多種動物性移植腫瘤有抑制作用，其機制在于其特異性抑制內(nèi)皮細胞增殖，抑制新生血管生成，實體瘤無法獲得充足的營養(yǎng)而進入特殊的休眠狀態(tài)新生血管生成抑制劑新生血管生成抑制劑在抗腫瘤中

的優(yōu)勢血管內(nèi)皮比腫瘤組織易于被藥物作用。切斷一條血管可殺死一片腫瘤組織，其結(jié)果具有放大作用。內(nèi)皮細胞基因相對穩(wěn)定，產(chǎn)生耐藥的機會小。阻斷血管可以阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。新生血管生成抑制劑研發(fā)進展超過100個研究組織大約發(fā)現(xiàn)了300多個具有新生血管生成抑制活性的化合物。

超過30個已經(jīng)進入臨床Ⅰ到Ⅲ期。它們主要是:金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑；抑制內(nèi)皮細胞增殖的抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑；作用機制不明的抑制劑。特異和非特異的兩大類TAI通常通過血管生成機制篩選得到，具有特異的作用機制不特異，大多數(shù)既具有血管生成抑制活性也具有抑制腫瘤生長作用Marimastat,Prinomastat,S3304,SU5416,PTK-787,Endostatin,Angiostatin,SU8886,CAI,Suramin,Interleukin-12,Conventionalantitumordrugs特異非特異TAI的優(yōu)勢和不足進入臨床TAI的主要介紹MMPInhibitorsMarimastatBay129566AG3340MarimastatMarimastat是BritishBiotech公司第二個進行臨床實驗的廣譜MMPs抑制劑，對MMP1、MMP2、MMP3、MMP7和MMP9的抑制作用較強BAY129566屬于第二代的MMP抑制劑，Bay129956與其他MMPI的結(jié)構(gòu)顯著不同，對MMP2、MMP9有選擇性抑制作用，對MMP1則毫無作用。在臨床前效果較好，但是進入臨床后，沒有取得預期的效果，而且在Ⅲ期臨床中，竟然發(fā)現(xiàn)它比安慰劑的效果還差。這可能是由于BAY129566抑制了MMP2的活性，從而抑制了Angiostatin的產(chǎn)生，促進了腫瘤生長。AG3340該藥是一種新的MMP合成抑制劑。其分子量較小(Mr423.5),對MMP2、MMP3和MMP9的抑制作用很強，對MMP1、MMP7的抑制作用相對較弱。在早期的臨床實驗中取得了較好的結(jié)果，但在Ⅱ/Ⅲ期臨床中，由于對耐激素的膀胱癌以及轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌無效，終止臨床實驗。通過抑制酪氨酸激酶活性起作用的小分子化合物SU5416SU6668PTK787/ZK222584SU5416SU5416是一個特異性地抑制VEGF受體2的小分子抑制劑，可以抑制VEGF的信號轉(zhuǎn)導。在裸小鼠神經(jīng)原性肉瘤移植瘤實驗中，SU5416抑制腫瘤生長達54.8%；該作用與其減少腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡有關。SU5416Ⅱ期臨床試驗治療Kaposi’s肉瘤和多發(fā)性膠質(zhì)瘤，Ⅲ期臨床試驗用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。SU6668SU6668是SU5416的衍生物，與SU5416不同的是，它是一個針對VEGFR-2，F(xiàn)GFR-1，PDGFR廣譜生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，但對EGFR和MET的激酶活性并無影響。它具有抑制血管生成和直接細胞毒雙重作用。每日口服給藥一次，能阻止各種腫瘤模型的生長PTK787/ZK222584PTK787/ZK222584具有很強的VEGFR酪氨酸激酶抑制作用。在較高的濃度下它也抑制其他三類酪氨酸激酶如PDGFR-β，c-KIT和c-Fms，但對其他酪氨酸激酶無作用。此化合物在細胞水平可抑制內(nèi)皮細胞的遷移、增殖。內(nèi)源性的血管生成抑制劑AngiostatinEndostatin抗體類的血管生成抑制劑VEGF單抗VEGFR-2單抗不太特異的TAISuraminCAITaxanesThalidomideSuraminSuramin能結(jié)合于一些生長因子上，如bFGF等。它的其他機制包括腎上腺樣作用，蛋白激酶C和拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制。在臨床上用于雄激素不依賴性的前列腺癌，腦瘤，多重骨髓瘤，淋巴結(jié)Castleman病的治療。最近完成對460個雄激素失調(diào)的前列腺癌病人的Ⅲ期臨床實驗中，Suramin顯示了很好的療效。但在兩個臨床Ⅱ期試驗中，對成人星型細胞瘤和乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的療效不理想。CAICAI（碳氧氨咪唑）是一種非壓力依賴性的鈣介導的細胞信號轉(zhuǎn)導抑制劑，能阻斷配體激活的鈣離子的流入，以及釋放第二信使花生四烯酸和肌酸多聚磷酸鹽；從而改變包括內(nèi)皮細胞在內(nèi)的多種細胞的生物學行為，如運動、侵襲、酶解和構(gòu)建血管等，在體內(nèi)外抑制血管生成。CAI口服