移植教學(xué)講解課件

移植河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院第一節(jié)概述移植（transplantation）是指將某一個個體的細(xì)胞、組織或器官（移植物）用手術(shù)或介入等方法，植入到自體或另一個體的同一或其他部位，以替代或增強(qiáng)原有細(xì)胞、組織或器官功能的一門醫(yī)學(xué)技術(shù)。分類：細(xì)胞移植：骨髓、肝細(xì)胞、胰島細(xì)胞組織移植：皮膚、皮瓣、肌腱、神經(jīng)、骨器官移植：心、肺、肝、腎、胰腺供體或供者(donor)：提供移植物的個體。受體或受者(recipient)：接受移植物的個體。異體移植術(shù)：移植物的供體和受體不屬同一個體。自體移植術(shù)：供體和受體是同一個體。再植術(shù)(replantation)：自體移植物重新移植到原來的解剖部位。臨床移植簡史1818年輸血技術(shù)——最早細(xì)胞移植（JamesBlundell）1901年發(fā)現(xiàn)ABO血型，安全移植的基礎(chǔ)(Landsteiner)1902年血管吻合技術(shù)(Carrel)

1905年EduardZirm第一例角膜移植1945年胚胎期免疫耐受現(xiàn)象（Owen）1952年人類MHC基因的發(fā)現(xiàn)(Dausset)1953年明確了免疫系統(tǒng)在器官移植排異中的作用(Billingham,Brent,Medawar)1954年Murray腎移植臨床應(yīng)用

20世紀(jì)60年代第一代免疫抑制藥物問世（硫唑嘌呤、潑尼松、抗淋巴細(xì)胞血清）器官保存技術(shù)外科血管吻合技術(shù)的改進(jìn)1960年脾移植（Woodruff）1963年首例人體肝移植(Starzl)1963年首例肺移植(Hardy)

原位肝移植（Starzl）1966年胰腺移植（Kelly等）1967年首例心臟移植(Barnard)

1967年首例移植后1年生存者(使用硫唑嘌呤和類固醇激素)1968年心肺聯(lián)合移植（Cooley）小腸移植（Detterling）

70年代末80年代初環(huán)孢素A問世1980–環(huán)孢霉素的應(yīng)用(Calne)

1987–UW液進(jìn)行器官保存(Belzer,Jamieson)1992–人類移植狒狒肝臟(Starzl)21世紀(jì)骨髓移植、同種胰島移植腎、肝、胰、心移植、多器官移植

2011.7首例人造氣管移植（英國AlexanderSeifalian）分類按供、受體是否為同一個體分：自體移植、異體移植按植入部位不同分：原位移植、異位移植按供、受體種系和基因關(guān)系分：同系移植（同基因移植）：兩者基因完全相同——不發(fā)生排斥反應(yīng)同種異體移植：種系相同、基因不同——發(fā)生排斥反應(yīng)異種移植：不同種之間的移植——強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)按供體是否存活分：尸體供體移植：心腦死亡供體活體供體移植：依法自愿捐獻(xiàn)自身器官的自然人細(xì)胞移植：將適量游離的具有某種功能的活細(xì)胞輸注到受體的血管、體腔或組織器官內(nèi)的技術(shù)。適應(yīng)癥：補(bǔ)充受體體內(nèi)該種數(shù)量缺少或功能降低的細(xì)胞。

骨髓、造血干細(xì)胞移植——遺傳性聯(lián)合免疫缺陷病、重癥地中海貧血、重癥再障、血液系統(tǒng)惡性腫瘤

胰島細(xì)胞移植——糖尿病

脾細(xì)胞移植——重癥血友病

睪丸Leydig細(xì)胞移植——男性性功能低下（低睪酮血癥）組織移植：某一種組織如角膜、皮膚、筋膜、肌腱、軟骨、骨、血管等，或整體聯(lián)合幾種組織如肌皮瓣等的移植術(shù)，一般用于修復(fù)某種組織的缺損?；铙w移植以自體移植為主。器官移植：實體器官整體或部分的、并需要進(jìn)行器官所屬血管及其他功能性管道結(jié)構(gòu)重建的移植。1、移植抗原：引起免疫應(yīng)答的供體移植物抗原①主要組織相容性復(fù)合物分子（MHC抗原）：臨床移植中最重要抗原，編碼最強(qiáng)移植抗原的基因座位，定位于第6號染色體短臂，在白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，又稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA），分Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類分子?！毙?/p>

Ⅰ類分子：HLA-A、B、C，存在于體內(nèi)幾乎有核細(xì)胞表面

Ⅱ類分子：HLA-DR、DQ、DP，僅表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（APC）表面，主要是樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞及其他有抗原提呈功能的細(xì)胞。

Ⅲ類分子：與移植免疫關(guān)系不密切。②次要組織相容性抗原（mH抗原）：由等位基因變異的蛋白肽構(gòu)成，引起細(xì)胞介導(dǎo)的移植物排斥反應(yīng)（較弱）。③ABO血型抗原——可表達(dá)于血管內(nèi)皮，引起超急性排斥反應(yīng)。2、移植抗原的識別與免疫應(yīng)答移植抗原識別直接識別：供體來源的抗原遞呈細(xì)胞經(jīng)血液遷移至二級淋巴細(xì)胞（淋巴結(jié)和脾），將表面的MHC分子或抗原肽-MHC分子復(fù)合物直接遞呈給受體淋巴細(xì)胞，使其識別并產(chǎn)生應(yīng)答。間接識別：供體移植物的脫落細(xì)胞或抗原經(jīng)受體抗原遞呈細(xì)胞攝取、加工和處理，以供體抗原肽-受體MHCⅡ分子復(fù)合物的形式遞呈給受體T細(xì)胞，使之活化。Th細(xì)胞激活——分泌細(xì)胞因子——促進(jìn)自身分裂增殖、激活CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞、B細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞分泌穿孔素、顆粒酶損傷移植器官靶細(xì)胞B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，分泌抗體，經(jīng)體液免疫或抗體介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)作用于移植物靜止期表達(dá)IgD、IgM抗體，內(nèi)源性血管內(nèi)免疫反應(yīng)IgM最先表達(dá)，隨之消耗IgG逐漸增加T-CellActivationT-CellProliferationSignal2:CostimulationSignal3:IL-2RIL-15RestingDCDCMaturationSignal1:MHC/peptides

RecognitionbyTCRMHCTCRT-Cell

Growth

FactorsB7CD40CD28CD40L3、臨床排斥反應(yīng)的機(jī)制和分類宿主抗移植物反應(yīng)（HVG）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）據(jù)反應(yīng)機(jī)制分為T細(xì)胞介導(dǎo)性排斥反應(yīng)和抗體介導(dǎo)性排斥反應(yīng)據(jù)排斥反應(yīng)組織學(xué)表現(xiàn)分為急性、慢性T細(xì)胞介導(dǎo)性排斥反應(yīng)及急性、慢性抗體介導(dǎo)性排斥反應(yīng)臨床據(jù)發(fā)生時間和強(qiáng)度、機(jī)制、病理表現(xiàn)分為超急性、急性、慢性排斥反應(yīng)1、超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection，HAR）：由于受體預(yù)先存在抗供體抗原的抗體（如ABO血型不符或妊娠、輸血和曾有器官移植）而致敏。這種預(yù)存抗體可在移植物再灌注后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)迅速與移植物內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血反應(yīng)，導(dǎo)致溶解反應(yīng)，引起移植物出血、液體外滲以及微血管內(nèi)血栓形成。

術(shù)中可見移植物腫脹、色澤變暗紅色、血流量減少而變軟，無彈性，器官功能迅速衰竭。一旦發(fā)生只能切除移植物，重新移植。病理：廣泛的急性動脈炎伴血栓形成，器官實質(zhì)內(nèi)明顯水腫、出血、壞死，毛細(xì)血管和小血管內(nèi)血栓，管壁有多形核粒細(xì)胞浸潤和纖維素樣壞死。

加速血管排斥反應(yīng)（血管排斥反應(yīng)）：受體體內(nèi)預(yù)存抗供體低濃度抗體所致，是體液免疫反應(yīng)為主的排斥反應(yīng)，由抗體介導(dǎo)補(bǔ)體的細(xì)胞毒作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性造成損傷。有免疫球蛋白、補(bǔ)體和纖維蛋白沉積。常在移植術(shù)后3-5天發(fā)生，致移植物功能迅速減退或衰退。病理：小血管炎癥和管壁纖維素樣壞死，實質(zhì)出血或梗死。2、急性排斥反應(yīng)（acuterejection，AR）：常見，細(xì)胞免疫反應(yīng)(T細(xì)胞)、體液免疫反應(yīng)均發(fā)揮重要作用?？梢娪谝浦埠蟮娜魏螘r間段。病理特征為明顯的炎細(xì)胞浸潤，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞，有時可見中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞。鑒別診斷——原發(fā)性移植物功能不全、免疫抑制藥物的副作用、移植術(shù)后感染等診斷——移植物組織病理學(xué)檢查，穿刺活檢治療——大劑量激素沖擊治療、調(diào)整免疫抑制藥物及方案。3、慢性排斥反應(yīng)（chronicrejection，CR）：移植術(shù)數(shù)月或數(shù)年后逐漸出現(xiàn)的同種移植物功能減退直至衰竭。是移植物功能喪失的常見原因。多因素共同作用。

臨床表現(xiàn)：移植器官功能緩慢減退，增加免疫抑制藥物濃度治療難以奏效。病理——移植物動脈血管內(nèi)膜因反復(fù)的免疫損傷以及修復(fù)增生而增厚，形成移植物血管病，繼而導(dǎo)致移植物廣泛缺血、纖維化直至功能喪失。治療——再次移植4、移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）是移植物中特異性淋巴細(xì)胞識別宿主抗原所致，可導(dǎo)致移植失敗。移植物抗宿主?。℅VHD）可引發(fā)多器官功能衰竭和受體死亡。常見于骨髓和小腸移植。4、免疫排斥反應(yīng)的防治組織配型1）ABO血型配合：供受體血型相同或相容2）HLA配型：包括HLA-A、B、DR3）群體反應(yīng)性抗體（PRA）檢測：檢測受體體內(nèi)預(yù)存的HLA抗體，>10%為致敏4）淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗：陽性（>10%）為移植禁忌免疫抑制劑的應(yīng)用

急性排斥反應(yīng)治療：

1基礎(chǔ)治療：從開通移植物血流后即開始使用較大劑量免疫抑制藥物（誘導(dǎo)階段），隨后逐漸調(diào)整到適當(dāng)?shù)难帩舛纫灶A(yù)防急性排斥反應(yīng)發(fā)生（維持階段）。

2挽救治療：發(fā)生急性排斥反應(yīng)時，加大免疫抑制劑用量或調(diào)整免疫抑制方案，以逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)。常用免疫抑制藥物免疫誘導(dǎo)用藥免疫維持用藥免疫誘導(dǎo)藥物抗淋巴細(xì)胞抑制劑：免疫球蛋白制劑，包括多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白)和單克隆抗體。用于免疫誘導(dǎo)階段及逆轉(zhuǎn)耐激素的難治性排斥反應(yīng)。單克隆抗體：抗CD3單克隆抗體：OKT3，抑制T細(xì)胞活性和多種細(xì)胞因子表達(dá)，用于免疫誘導(dǎo)治療，及逆轉(zhuǎn)耐激素的難治性排斥反應(yīng)?？拱捉樗?2受體（IL-2R）的單克隆抗體，用于誘導(dǎo)治療。

anti-CD20（利妥昔單克隆抗體）靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG）：用于ABO不相容及交叉試驗陽性的受者。

免疫維持用藥糖皮質(zhì)激素：琥珀酸鈉氫化可的松、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等。對單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞有較強(qiáng)抑制作用。治療急性排斥反應(yīng)首選藥物?？乖鲋愁愃幬铮毫蜻蜞堰剩ˋza）抑制DNA、合成，抑制T細(xì)胞增殖，有肝腎毒性及骨髓抑制。嗎替麥考酚酯（MMF）相對特異的抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制抗體生成，有胃腸道副作用，用于維持治療。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制劑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：維持治療基本藥物之一。環(huán)孢素A（CsA）、他克莫司（FK-506），抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白介素、T細(xì)胞活化增殖。mTOR抑制劑：雷帕霉素、依維莫司，作用于白介素2受體下游的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，使細(xì)胞周期停留在G1期和S期。淋巴細(xì)胞隔離FTY720：抑制外周淋巴器官中淋巴細(xì)胞外流，加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附粘連。理想治療方案：保證移植物不被排斥，對受體免疫系統(tǒng)影響最小、毒副作用最少。三聯(lián)用藥方案：一種鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑（CsA或FK506）+糖皮質(zhì)激素+增殖抑制劑（Aza或MMF）終身用藥5、移植耐受具有受體免疫系統(tǒng)在不用任何免疫抑制劑的情況下，對移植物不產(chǎn)生排斥反應(yīng)，且保持對其他抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而使移植物長期存活的免疫狀態(tài)。中樞性免疫耐受：T細(xì)胞、B細(xì)胞在中樞器官分化成熟過程中接觸自身或外源性抗原所產(chǎn)生的耐受。外周性免疫耐受：T細(xì)胞、B細(xì)胞在外周淋巴器官成熟及免疫應(yīng)答過程中所產(chǎn)生的抗原特異性免疫耐受狀態(tài)。特點有：①對供體特異性抗原長期維持免疫無損傷；②對其他抗原可發(fā)生正常的免疫反應(yīng)；③無需采用現(xiàn)行的免疫抑制方案。機(jī)制：①清除；②無能；③調(diào)節(jié)或抑制；④忽略第三節(jié)移植器官的獲得一供體的選擇1器官的捐獻(xiàn)活體器官——多為親屬供器官尸體器官——腦死亡或心臟死亡供者捐獻(xiàn)2器官的選擇年齡較輕的捐獻(xiàn)者的器官最好，供肺、胰腺者不超過55歲，供心臟、腎、肝者分別不超過60歲、65歲、70歲原則上供移植用器官體積應(yīng)和受體切除的器官匹配。禁忌：已知有全身性感染伴血培養(yǎng)陽性或尚未徹底治愈，HIV感染，或惡性腫瘤（腦原發(fā)性惡性腫瘤除外）。2器官的選擇移植前檢查：ABO血型定型淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗：受體的血清與供體淋巴細(xì)胞之間的配合試驗。<10%或陰性——腎移植HLA配型二器官的切取與保存獲得器官過程包括切開探查、原位灌注、切取器官、保存器官和運(yùn)送器官切取切?。簻p少供體器官熱缺血時間，一般不超過10分鐘；減少機(jī)械損傷及重要結(jié)構(gòu)的破壞。灌洗：在原位或離體狀態(tài)下，通過重力或壓力將冷灌洗液經(jīng)器官的血管系統(tǒng)進(jìn)行灌注，并外加冰塊等，使供體器官迅速而均勻降溫，同時通過灌洗將器官內(nèi)供體血液盡可能排出。器官來源：腦死亡供體、無心跳供體器官保存單純低溫保存：常用，冷灌洗后冷保存液浸沒，維持2-4℃直至移植。持續(xù)低溫機(jī)械灌流法：將供體器官用冷灌流液經(jīng)其血管系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)灌流，并提供低溫狀態(tài)下基本的營養(yǎng)物質(zhì)和氧分，清除有關(guān)代謝廢物，以達(dá)到延長器官保存時間的目的。深低溫冷凍保存法：將器官或組織迅速降溫冷凍保存，最大限度減少器官損傷。細(xì)胞培養(yǎng)保存：胰島細(xì)胞、肝細(xì)胞常用器官保存液仿細(xì)胞內(nèi)液型：常用，Collin液、UW液仿細(xì)胞外液型：Hartmann液——器官切取冷灌注非細(xì)胞內(nèi)液非細(xì)胞外液型：HTK第四節(jié)器官移植（自學(xué)）一腎移植適應(yīng)癥：主要是慢性腎小球腎炎（70%），其次是慢性腎盂腎炎、多囊腎、糖尿病性腎病、間質(zhì)性腎炎和自身免疫性腎病等進(jìn)展到慢性腎衰竭尿毒癥期。禁忌癥：惡性腫瘤、艾滋病相對禁忌：肝炎、潰瘍病、經(jīng)過免疫抑制治療可能引起全身情況惡化的疾病。術(shù)式：異位移植在受體腹膜后的髂窩，腎動脈（供體）與髂內(nèi)/外動脈（受體）端端吻合，腎靜脈與髂外靜脈端側(cè)吻合，輸尿管與膀胱吻合。二肝移植適應(yīng)癥：原則上為進(jìn)行性、不可逆性和致死性終末期肝病無其他有效的治療方法者，包括肝的良性病變和惡性腫瘤。良性病變有先天性膽道閉鎖、肝豆?fàn)詈俗冃?、?1抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原積累癥、血紅蛋白沉積癥、多發(fā)性肝腺瘤病、巨大肝血管瘤、多囊肝、病毒性和酒精性肝硬化、爆發(fā)性肝功能衰竭、難復(fù)性肝外傷等。惡性病變主要為早期原發(fā)性肝癌。標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式：原位肝移植、背馱式肝移植成人肝移植后生存率診斷生存率(%)1yr4yr7yr原發(fā)性硬化性膽管炎918478原發(fā)性膽汁性肝硬化898479自身免疫性肝炎868178慢性丙型病毒性肝炎867567酒精性肝病857663原發(fā)性肝硬化84