鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇及抗

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇及抗第一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)腦脊髓腦神經(jīng)脊神經(jīng)植物性神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)在人體各器官系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用,它調(diào)節(jié)人體內(nèi)各器官、系統(tǒng)的功能，以適應(yīng)體內(nèi)、外環(huán)境的變化。第二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二鎮(zhèn)靜藥和催眠藥鎮(zhèn)靜藥:使病人的緊張、焦慮和失眠等精神過度興奮狀態(tài)受到抑制，從而使其處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜催眠與劑量的關(guān)系小計(jì)量鎮(zhèn)靜中計(jì)量催眠大計(jì)量全身麻醉過量死亡鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前0.5-1小時(shí)苯巴比妥的用法第三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二據(jù)估計(jì)，全球有1億多人遭受失眠的侵襲。大約有25%的老年人患失眠，一般人群的這一比例大約為15%。研究指出，在失眠患者中，就醫(yī)并使用處方藥的比例不足20%。由于新藥的推出，藥物不良反應(yīng)的改善以及老年病人的增多，失眠藥物市場(chǎng)正處在急速增長(zhǎng)的前期。此外，該用藥市場(chǎng)正在發(fā)生顯著的變化。藥物不斷推陳出新，一些知名的品牌藥正面臨著來自仿制藥和新一代GABA－A受體激動(dòng)劑的競(jìng)爭(zhēng)第四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥有多種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型：20世紀(jì)初，巴比妥類藥物為主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。20世紀(jì)60年代后，苯二氮卓為主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。20世紀(jì)初90年代，新型結(jié)構(gòu)的唑吡坦，為發(fā)達(dá)國(guó)家主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。第五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二癲癇：大腦功能失調(diào)綜合癥，由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴(kuò)散人體休息時(shí)，一個(gè)大腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞的放電頻率一般保持在1-10次/秒之間，而在癲癇病灶中，一組病態(tài)神經(jīng)元的放電頻率可高達(dá)每秒數(shù)百次。第六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二抗癲癇藥通過防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電從而減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散，用于防止和控制癲癇的發(fā)作化學(xué)結(jié)構(gòu)：酰脲類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗精神失常藥主要用于治療精神分裂癥目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)本類藥物能阻斷DA受體，減低DA功能第七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二抑郁癥和躁狂癥可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低或升高有關(guān)去甲腎上腺素(NA)5-羥色胺(5-HT)抑郁癥躁狂癥據(jù)估計(jì)，全球遭受抑郁癥的侵襲的人口超過1.21億。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，到2020年，抑郁癥將成為人們失去生活能力的一個(gè)主要原因。在藥物市場(chǎng)中最大的一部分是抑郁癥藥物市場(chǎng)。美國(guó)每年需要為抑郁癥付出大約440億美元。2004年，抗抑郁藥市場(chǎng)的全球銷售額達(dá)到159億美元，年增長(zhǎng)率為1.2%。第八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.1酰脲類丙二酰脲類、乙內(nèi)酰脲類2.1.1丙二酰脲類巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用NHHNOOO123456NHNOOOR1R2R3巴比妥類1.巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)1864年，拜耳通過尿素和丙二酸合成的。1903年，拜耳的學(xué)生費(fèi)歇爾用二乙基丙二酸和尿素合成了二乙基巴比妥酸。費(fèi)歇爾的朋友梅林發(fā)現(xiàn)其有催眠特性，將其命名為佛羅拿，作為催眠藥使用。隨后有超過2500種巴比妥酸衍生物被制備出來。第九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二隨后，發(fā)現(xiàn)了戊巴比妥鈉(耐波他)，一種口服的安眠藥，由于價(jià)格極為便宜且麻醉持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，很快脫穎而出，也成為濫用藥物的最佳選擇。硫噴妥鈉，一種靜脈注射的巴比妥類藥物，可作為麻醉藥、治療精神紊亂、外周精神疾病。第十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二巴比妥類藥物的互變異構(gòu)內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺三酮式單烯醇式雙烯醇式三烯醇式第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.巴比妥類藥物的理化通性a.一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑，有一定的熔點(diǎn)，加熱能升華，空氣中較穩(wěn)定。b.酸性：巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。通過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二c.不穩(wěn)定性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解開環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速。10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無變化為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二與重金屬銅形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色---雙縮脲反應(yīng)。第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二3.巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二苯巴比妥(phenobarbital)5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮135NaCNH3O+

C2H5OHH+

C2H5ONa-CO△(1)C2H5Br,C2H5ONa(2)H2NCONH2,C2H5ONa(3)HCl鈉鹽易溶于水，可作注射用藥合成：第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二A.酮式和烯醇式的互變異構(gòu)B.與吡啶硫酸銅試液作用顯紫色C.具解熱鎮(zhèn)痛作用D.具催眠作用E.鈉鹽易溶于水巴比妥類藥物的性質(zhì)有（）多選題：A,B,D,E第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二巴比妥類藥物的使用限制療效確實(shí)，生產(chǎn)簡(jiǎn)便，歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導(dǎo)活性，耐藥性過量引起中毒，甚至死亡自2001-04-09起，法國(guó)暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.1.2乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉NHNOONa5，5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽鈉鹽具有吸濕性，水溶液呈堿性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英NHNOONaCO2NHNOO+NaCO3第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二

水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二作用治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電阻斷電壓依賴Na通道，降低Na+電流增加腦內(nèi)抑制GABA含量的功能本品還可用于治療三叉神經(jīng)痛及抗心律失常填空：苯妥英鈉水溶液呈（）性，露置易吸收空氣中的（）而析出（）呈現(xiàn)混濁，因此應(yīng)密封保存。第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.2苯二氮卓類2.2.1苯二氮卓類的發(fā)展苯二氮卓類藥物是20世紀(jì)60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。具有由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核。第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二氯氮卓Chlordiazepoxide(又名利眠寧Librium)是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物，副作用小1955年，羅氏公司(美國(guó))開始自己研發(fā)鎮(zhèn)靜劑斯頓巴赫：有機(jī)合成。曾實(shí)現(xiàn)了非常具有挑戰(zhàn)性的生物素(維生素H)的全合成(其合成路線今天仍用于商業(yè)生產(chǎn))。博士論文期間研究過含氮染料，當(dāng)時(shí)合成出苯二氮卓類化合物，但由于沒有顏色，對(duì)染料沒有用處。利用老的合成方法，制備了24種苯二氮卓類化合物的衍生物。經(jīng)檢測(cè)，沒有一個(gè)有鎮(zhèn)靜作用。一年后，在清理自己合成的化合物過程中，發(fā)現(xiàn)了另外兩個(gè)未經(jīng)過藥理檢驗(yàn)的苯二氮卓類化合物。經(jīng)測(cè)試，其中一個(gè)藥物顯示有很強(qiáng)的催眠作用。1960年，經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)，羅氏公司將其推入市場(chǎng)。第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，三年后斯頓巴赫發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)苯二氮卓類藥物地西泮（又名安定Valium），并被羅氏公司于1963年推廣上市。斯頓巴赫發(fā)明專利多達(dá)240項(xiàng)，占羅氏公司總數(shù)的20%。為羅氏公司贏得幾十億的利潤(rùn)，而自己只得到一萬美元的獎(jiǎng)勵(lì)。由于苯二氮卓類藥物在緩解焦慮及相關(guān)疾病時(shí)非常有效，因此它的地位難以代替。在當(dāng)時(shí)，安定和利眠寧成為銷售量最高的藥物。1976年，英國(guó)的藥物銷售量統(tǒng)計(jì)中，安定占了二十分之一。第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二地西泮(安定)7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓作用特點(diǎn)：較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物理化性質(zhì)：水解性酰胺、亞胺第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)ONHNClOOH1,2位水解4,5位水解+第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二可逆性水解：在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時(shí)，重新環(huán)合在胃酸作用下，4，5開環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)，不影響生物利用度第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二藥物代謝在肝臟進(jìn)行官能團(tuán)化反應(yīng)去甲基(NHCH3)C-3的羥基化，結(jié)合反應(yīng)羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二ClNOClN+O.

CH3SO4-ClNHOClNOOClNNOCl第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.2.2苯二氮卓類的構(gòu)效關(guān)系七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)7位和5位苯環(huán)的C-2位引入吸電子取代基，能顯著增強(qiáng)活性7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)(如-NO2或三唑環(huán)等)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二三唑侖Triazolam1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）在苯二氮卓的1，2位并入三唑環(huán)

水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性

從而增強(qiáng)了藥物生理活性第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二案例分析：李×，男性(50歲)，中學(xué)高級(jí)教師，近日來應(yīng)聘到一個(gè)遠(yuǎn)離自己家庭和朋友的城市的高級(jí)中學(xué)，教授畢業(yè)班的語(yǔ)文。他每天清晨就要上課，其余時(shí)間要進(jìn)行輔導(dǎo)和批改作業(yè)。由于開始新的工作，使他每晚上不能入睡，每晚上望著天花板，一遍又一遍地想到明天的講稿。他還敘述，一旦睡著后，就可以睡到天亮。李×的身體并無其它疾病，醫(yī)生診斷為因工作環(huán)境改變而導(dǎo)致的失眠，并向藥師咨詢選用下列的藥物之一進(jìn)行治療。A:奧沙西泮B:氟地西泮C:三唑侖明確藥師應(yīng)幫助病人的治療問題。

由于工作環(huán)境的改變而帶來的不適應(yīng)，緊張而導(dǎo)致的失眠。根據(jù)病人的病情和藥物構(gòu)效關(guān)系的研究，給出用藥的建議。

三唑侖，它的作用較強(qiáng)，是奧沙西泮的幾十倍，服用三唑侖好。只有真的睡不著才服用藥物，而且用量慢慢減少，到最后可以不用也行。第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二唑吡坦Zolpidem新結(jié)構(gòu)類型N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶–乙酰胺第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥,目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥,藥用酒石酸鹽第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二作用具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用對(duì)呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性

第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.3三環(huán)類2.3.1三環(huán)類抗精神失常藥俗名：強(qiáng)安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥抗精神病藥能在不影響意識(shí)清醒的條件下.控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想等癥狀.激活精神.改善退縮、淡漠等癥狀作用特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用

抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜起作用藥物選擇性對(duì)抗神經(jīng)遞質(zhì)起治療作用長(zhǎng)期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性

第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二1.吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪(冬眠靈)母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)三環(huán)結(jié)構(gòu)，為兩個(gè)苯環(huán)聯(lián)結(jié)一個(gè)含硫和氮原子的環(huán)

不在同一平面二個(gè)苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角NS

ClN25102-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二①與多巴胺受體之間以A、B、C三點(diǎn)相互適應(yīng)②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)③B區(qū)三碳鏈?zhǔn)强咕癫∽饔米钸m宜的長(zhǎng)度，碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需，由于R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制。④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個(gè)苯環(huán)幾乎互相垂直⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團(tuán)與受體的窄縫相適應(yīng)，若側(cè)鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。吩噻嗪類的構(gòu)效關(guān)系第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二吩噻嗪類的一般性質(zhì)

氧化性有苯并噻嗪母環(huán).易被氧化NSRHOONSRO+注射液在日光作用下變質(zhì),注射液中加入抗氧劑可阻止變色(對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等).部分用藥病人在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)宜在CO2或N2流下灌裝（避免O2）第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.噻噸類SNCl結(jié)構(gòu)特點(diǎn):雙鍵存在順和反式抗精神病作用順式>反式3.二苯并雜卓類NHNRCl12eb811105吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓類藥物第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期二請(qǐng)分析病人使用氯丙嗪后的注意事項(xiàng)？

本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴(yán)重的光敏反應(yīng)?？赡苁欠脏玎悍纸猱a(chǎn)生自由基所致。故當(dāng)本品酸度降低不可供藥用，且當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。用藥后病人應(yīng)原處休息一段時(shí)間后再離開。本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴(yán)重的光敏反應(yīng)?？赡苁欠脏玎悍纸猱a(chǎn)生自由基所致。故當(dāng)本品酸度降低不可供藥用，且當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。用藥后病人應(yīng)原處休息一段時(shí)間后再離開。本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴(yán)重的光敏反應(yīng)?？赡苁欠脏玎悍纸猱a(chǎn)生自由基所致。故當(dāng)本品酸度降低不可供藥用，且當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光