藥物性耳聾應(yīng)用指南技術(shù)詳解演示文稿

藥物性耳聾應(yīng)用指南技術(shù)版詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有21頁\編于星期四\12點（優(yōu)選）藥物性耳聾應(yīng)用指南技術(shù)版當(dāng)前第2頁\共有21頁\編于星期四\12點1

藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估概述1.1藥物性耳聾總體情況1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究1.4藥物性耳聾與基因1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點當(dāng)前第3頁\共有21頁\編于星期四\12點藥物中毒性耳聾指的是使用某些藥物治病或人體接觸某些化學(xué)制劑所引起的耳聾。對耳功能有毒性作用，引起耳聾的藥物，統(tǒng)稱為耳毒性藥物。多年來，由于大量化學(xué)藥物和抗生素的廣泛應(yīng)用，己發(fā)現(xiàn)近百種耳毒性藥物。在我國，許多耳毒性藥物的使用十分普遍。這些藥物不論是注射還是口服，或是用其它方法使用，都可以通過血液循環(huán)進入內(nèi)耳，干擾內(nèi)耳的正常生化過程，或影響其中的微循環(huán)，或直接傷害其神經(jīng)?？傊?，不論哪種作用方式，最后都是破壞內(nèi)耳的毛細胞，進而使有關(guān)神經(jīng)蛻變造成內(nèi)耳的萎陷。據(jù)對上海市某區(qū)2407例后天聾啞人調(diào)查，發(fā)現(xiàn)因藥物致聾者851例，占35.4%，氨基糖苷類抗生素又占藥物性耳聾的97%，可見此類抗生素是目前我國致聾的主要原因。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童。1.1藥物性耳聾總體情況當(dāng)前第4頁\共有21頁\編于星期四\12點耳聾已成為嚴重危害人民健康的常見疾病。值得注意的是，藥物性耳聾是新生兒先天性耳聾及成人后天性耳聾的主要原因。據(jù)調(diào)查，在我國有1770萬聽力語言殘疾人，其中7歲以下聾兒達80萬，由于用藥不當(dāng)造成的約占20%。中國聾兒康復(fù)研究中心的專家向記者透露，我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達30萬，占總體聾啞兒童的比例高達30%至40%，而一些發(fā)達國家只有0.9%的比例。也就是說，1000個聾啞兒童中，我國就有300至400個是抗生素致聾的，而發(fā)達國家還不到9人，相差懸殊。1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究當(dāng)前第5頁\共有21頁\編于星期四\12點氨基糖甙類抗生素：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、托布霉素、潔霉素等。非氨基糖甙類抗生素：氯霉素、紫霉素、紅霉素、萬古霉素、卷曲霉素、春雷霉素、里杜霉素、巴龍霉素、尼泰霉素、多粘菌素B等。水楊酸鹽：阿司匹林、非那西汀、APC、保泰松等。利尿劑：速尿、利尿酸、汞撒利等?？鼓[瘤藥物：順鉑、氮芥、博來霉素、氨甲嘌呤等。中藥：烏頭堿、重金屬鹽（汞、鉛、砷等）。其他：奎寧、氯奎、心得安、肼苯達嗪、胰島素、碘酒、洗必泰等。常用耳毒性藥物的種類：1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究當(dāng)前第6頁\共有21頁\編于星期四\12點氨基糖苷類抗生素是臨床上治療革蘭陰性桿菌的重要藥物，由氨基糖和非糖部分的苷元結(jié)合而成。其抗菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，改變細胞膜的通透性。氨基糖苷類抗生素包括鏈霉素類（硫酸鏈霉素和雙氫鏈霉素）、新霉素類（新霉素、巴龍霉素、利維霉素）、卡那霉素類（卡那霉素、妥布霉素、雙去氧卡那霉素、丁胺卡那霉素）、核糖霉素、威地霉素、慶大霉素、西梭霉素、小梭霉素等。AmAn具有水溶性好、抗菌譜廣、細菌耐藥性低、血漿蛋白結(jié)合率低、胃腸道吸收差等特點，但是，任何一種氨基糖苷類抗生素多有輕重不等的耳毒性和腎毒性，其中，最令人關(guān)注的是氨基糖苷類抗生素的耳毒性問題。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素（AminoglycosideAntibiotic，AmAn）當(dāng)前第7頁\共有21頁\編于星期四\12點氨基糖苷類抗生素的使用會使遺傳易感個體產(chǎn)生快速不可逆的聽力損傷。主要癥狀是耳聾、耳鳴、眩暈和平衡失調(diào)。最常見的引起聽力減退的藥物順序依次為：新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素。導(dǎo)致前庭功能損害的藥物發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素與藥物性耳聾的關(guān)系當(dāng)前第8頁\共有21頁\編于星期四\12點進入內(nèi)耳途徑：藥物口服或注射后，都可通過血行進入內(nèi)耳淋巴液，或經(jīng)螺旋韌帶血管分泌至外淋巴液。如孕婦用鏈霉素或奎寧等藥物，則可直接經(jīng)胎盤血管損害胎兒耳蝸器官。破壞內(nèi)耳血--迷路屏障：耳毒藥物可抑制ATP酶的活化，使內(nèi)淋巴液中K+含量升高、Na+含量降低，引起膜通透性改變和多種水解酶釋放，最終使毛細胞萎縮變性。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素的耳毒性作用機制當(dāng)前第9頁\共有21頁\編于星期四\12點破壞毛細胞新陳代謝：毒物使細胞膜脂蛋白變性，聽毛融合、扭曲，并破壞核糖體，使蛋白質(zhì)無法合成。組織病理學(xué)改變：AmAn主要損害耳蝸毛細胞和聽神經(jīng)纖維。毛細胞的主要改變是聽毛腫脹，進而紊亂、脫落和融合。常見耳蝸底周的外毛細胞首先被破壞，繼而內(nèi)毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)變性，最后內(nèi)外毛細胞和螺旋器均萎縮變性，僅有5%～10%神經(jīng)元可以保留。有些藥物對生物酶的抑制作用遠遠超過對組織結(jié)構(gòu)的損害，有時看不見組織學(xué)改變，電位能夠很快恢復(fù)，如大量用藥，耳蝸神經(jīng)核和聽中樞都被破壞，則可成為不可逆性病變。外毛細胞內(nèi)毛細胞毛細胞的纖毛1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究當(dāng)前第10頁\共有21頁\編于星期四\12點據(jù)臨床觀察，藥物對內(nèi)耳的毒害與它的劑量和用藥時間的長短以及個體的敏感性有很大的關(guān)系。在氨基糖苷類抗生素引發(fā)的耳聾患者中，有些患者對毒性特別敏感，小劑量甚至單次劑量的藥物就可能導(dǎo)致耳聾。根據(jù)研究分類，氨基糖甙類抗生素所致耳聾分為兩類：一類因接受了毒性劑量的AmAn而致聾，這類病人多無遺傳背景；另一類接受了常規(guī)劑量或極小劑量的AmAn而致聾，這常與家族的遺傳史相關(guān)，多有母系遺傳背景。氨基糖甙類藥物中毒性聽力損失的家族聚集性表明在某些家族中存在著耳蝸對此類藥物的易感性。有報告指出這類易感性只能通過女性遺傳。最近的基因研究發(fā)現(xiàn)，這樣的遺傳易感性通常是由線粒體基因突變（線粒體12S

RNA基因）引起的。這種易感性已見于以色列、中國、日本和蒙古的部分人群。1.4藥物性耳聾與基因12SrRNA線粒體12S

RNA當(dāng)前第11頁\共有21頁\編于星期四\12點線粒體遺傳病指因線粒體基因突變造成的疾病，是一組獨特的線粒體傳遞有關(guān)的遺傳病。mtDNA有其很獨特的遺傳特點：1、遺傳方式為母系遺傳。mtDNA的突變所致疾病有一個特殊的遺傳規(guī)律，即均為母系遺傳。由于在精子和卵子受精形成受精卵時，只有少量的精子細胞質(zhì)參與，故線粒體的突變基因在絕大多數(shù)的情況下由卵子傳給后代。mtDNA的突變可通過母親傳給后代，后代中女性可將突變的mtDNA繼續(xù)傳給下一代，而男性則不再下傳。2、mtDNA的基因排列緊湊，沒有內(nèi)含子，而且各基因之間還可以有部分區(qū)域重疊，任何突變都會累及到基因組中的一個重要功能區(qū)域；3、由于mtDNA暴露在氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的高濃度的氧自由基環(huán)境下，沒有組蛋白的保護并且其對損傷的修復(fù)能力不足，因此，mtDNA有較高的自然變率，是核基因的10～20倍，故產(chǎn)生病理性突變的機率也高。1.4藥物性耳聾與基因女性男性母系遺傳示意圖mtDNA突變攜帶者當(dāng)前第12頁\共有21頁\編于星期四\12點1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點位點1：MTRNR1A1555G位點3：MTRNR1T1095C位點4：MTRNR1961InsC/DelT位點2：MTRNR1C1494T

當(dāng)前第13頁\共有21頁\編于星期四\12點在1992年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了人體線粒體中1555位置的一個A→G突變是導(dǎo)致人體對氨基糖苷類抗生素毒性敏感的一個重要原因。這一突變使得人體的12SrRNA結(jié)構(gòu)與細菌的16SrRNA的結(jié)構(gòu)更為相似，使得氨基糖苷類抗生素在與細菌結(jié)合的同時，與人體12SrRNA也形成了較為緊密的結(jié)合，分子生物學(xué)的研究顯示這種藥物可以通過與線粒體12SrRNA起作用而抑制氧化磷酸化過程中的呼吸鏈蛋白質(zhì)和ATP的的合成。因此，攜帶A1555G突變的人對氨基糖苷類抗生素特別敏感，即使小劑量的使用也可能導(dǎo)致耳聾。從1995年到2004年，又有三個位于人體線粒體的突變C1494T、T1095C和961T-DEL/C-INS被發(fā)現(xiàn)與氨基糖苷類抗生素引起耳聾相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使得人們對于氨基糖苷類抗生素引發(fā)耳聾的遺傳學(xué)基礎(chǔ)有了一定的了解。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點藥物性耳聾與基因位點當(dāng)前第14頁\共有21頁\編于星期四\12點00位點1：A1555G位點2：C1494T突變位點致病機制：正常基因型風(fēng)險基因型A、C、D三者結(jié)構(gòu)相似C和D結(jié)構(gòu)導(dǎo)致藥物敏感性增加A1555G和C1494T突變使得人體線粒體中的12SrRNA的結(jié)構(gòu)與細菌的16SrRNA的結(jié)構(gòu)更為相似，使得氨基糖苷類抗生素在與細菌結(jié)合的同時，與人體12SrRNA也形成了較為緊密的結(jié)合。已知AmAn發(fā)揮抗菌作用是靠其特異地與細菌核糖體結(jié)合，抑制蛋白合成或?qū)е耺RNA錯譯。A1555G突變產(chǎn)生的G-C堿基對有利于與AmAn結(jié)合。其結(jié)果破壞了線粒體蛋白的合成及減少了ATP的產(chǎn)量，使細胞內(nèi)外離子濃度失衡，導(dǎo)致了耳蝸毛細胞的死亡。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點當(dāng)前第15頁\共有21頁\編于星期四\12點一般估計，在亞洲的聽力障礙人群中，約有3%帶有1555A→G的突變。然而，在由AmAn耳毒性所引起的聽障中，則有15-25%的病人可以找到1555A→G突變。由1555A→G突變所引起的聽障多為習(xí)語后聽障。聽障情形在不同家族間、甚至同一家族的兄弟姊妹間存在著極大的差異，然而一般而言，聽損程度較其他遺傳性耳聾輕微。聽力會隨著年紀(jì)而逐漸變差，聽力圖則顯示高頻聽力較易受影響。說明：家譜顯示典型的母系遺傳，同一母親的兄弟姊妹會同時患病。粒線體DNAA1555G突變所引起的聽障多為習(xí)語后聽障，一般而言，聽損程度較其他遺傳性耳聾輕微，但會隨著年紀(jì)而逐漸變差。聽力圖顯示高音漸傾型感音性聽力喪失。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點當(dāng)前第16頁\共有21頁\編于星期四\12點位點3：T1095C位點4：DEL,961T,CINS突變位點致病機制：T1095C位點突變改變了rRNA的三級和四級結(jié)構(gòu)，這可能導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)合成能力減弱，引起機體線粒體功能降低，聽力損傷。961位點突變改變了rRNA的三級或四級結(jié)構(gòu)，間接的影響了與氨基糖苷的結(jié)合，使得攜帶A1555G位點突變的病人對藥物更加敏感。或者說這個突變可能導(dǎo)致線粒體翻譯缺陷，加強了A1555G位點引起的生化缺陷，導(dǎo)致攜帶突變的個體的藥物性耳聾的風(fēng)險比只帶A1555G突變位點的風(fēng)險更高。線粒體正常基因型風(fēng)險基因型DNA正常結(jié)構(gòu)的rRNA非正常結(jié)構(gòu)的rRNA藥物敏感性正常藥物敏感性增加風(fēng)險增加藥物性耳聾1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點當(dāng)前第17頁\共有21頁\編于星期四\12點以下個體應(yīng)考慮本項目基因檢測：1、存在母性遺傳特征的聽力損傷家族史的個體；2、中度-重度聽力損傷無癥狀的聽力損傷疑似者；3、擬使用氨基糖苷類抗生素的個體；4、其他自愿接受本項目檢測的個體。建議重點檢測人群有藥物性耳聾家族史（特別是母系）的兒童；因治療目的，需要使用氨基糖苷類抗生素的兒童；母親用藥，可導(dǎo)致藥物通過胎盤或乳汁傳遞給胎兒或新生兒，因此處于妊娠期或哺乳期的女性也屬進行此類檢測的重點人群。適用人群2藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估的適用人群當(dāng)前第18頁\共有21頁\編于星期四\12點2藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估的現(xiàn)實意義通過對氨基糖甙抗生素藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性的檢測，了解受檢兒童在這些藥物療效和藥物毒性等方面的遺傳因素，為合理用藥、提高藥物療效和降低藥物的毒副作用提供個性化評估和相關(guān)用藥的參考性建議。大量的研究顯示，這幾個位點在中國人群中與藥物性耳聾相關(guān)。其中任一位點發(fā)生突變均可認定其攜帶者為藥物性耳聾易感個體，建議避免耳毒性藥物的聯(lián)合用藥，特別是氨基糖苷類抗生素與利尿藥應(yīng)避免同時使用?，F(xiàn)實意義當(dāng)前第19頁\共有21頁\編于星期四\12點兒科醫(yī)生在選用抗生素類藥物時必須有高度的警惕性；選用抗生素要有針對性，并嚴格掌握用量，療程不能過長，并隨時觀察有無中毒跡象；耳毒性抗生素的致聾具有其家族的易感性，應(yīng)引起注意；利尿劑與抗生素并用，可加重耳蝸的損害；同時并用氯化鈣、維生素Bl等可減步和防止藥物性耳聾的發(fā)生。最后一點常為人所忽視的是抗生素可通過胎盤影響胎兒。在懷孕早期，正值內(nèi)耳發(fā)育期，對藥物最敏感，因此妊娠期尤應(yīng)慎用；為了防止和減少耳毒性