脂質體阿霉素簡介演示文稿

脂質體阿霉素簡介演示文稿當前第1頁\共有66頁\編于星期四\11點脂質體阿霉素簡介當前第2頁\共有66頁\編于星期四\11點目錄－阿霉素簡介－脂質體藥物簡介－里葆多?簡介－里葆多?的優(yōu)勢和適應癥－里葆多?在臨床應用中的地位－里葆多?在各適應癥應用中的優(yōu)勢－里葆多?的推薦臨床劑量當前第3頁\共有66頁\編于星期四\11點阿霉素簡介性狀：橘紅色針狀結晶或粉末，易溶于水結構特點：分子中有一個蒽環(huán)作用機制：能嵌入DNA的相鄰堿基對之間，使DNA鏈斷裂，阻礙DNA及RNA的合成藥物分類:抗腫瘤抗生素、插入DNA中干擾模板作用的藥物、細胞周期非特異性藥物適應癥：急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌等等，抗瘤譜極廣優(yōu)勢：抗瘤譜廣，對許多人體惡性腫瘤有明顯的療效，為臨床最常用的抗腫瘤藥物之一缺點：有明顯的心臟毒性和重度脫發(fā)等副反應，病人難以耐受當前第4頁\共有66頁\編于星期四\11點脂質體簡介定義：脂質體（Liposome）是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結構，每層均為類脂雙分子膜，內外表面均為親水性，組成膜的雙分子膜之間為親脂性，膜厚度約4nm.脂質體的分類：小單室脂質體（SUV）：粒徑小于200nm的單室脂質體大單室脂質體（LUV）：粒徑小于200nm~1000nm的單室脂質體多室脂質體（MUV）：粒徑在1μm~5μm當前第5頁\共有66頁\編于星期四\11點脂質體的結構藥物磷脂雙分子層

LipidMembrane當前第6頁\共有66頁\編于星期四\11點脂質體藥物傳輸系統(tǒng)的優(yōu)勢由磷脂在水中自發(fā)形成，制備工藝相對簡單在人體內具有無毒、無免疫原性，可降解、緩釋等特點能夠增強所載藥物在人體內的穩(wěn)定性和藥理作用，使藥物穩(wěn)定抵達靶組織后釋放，減少所需藥量，降低毒副作用小單室脂質體在治療腫瘤時具有被動靶向特性，還可制成免疫脂質體實現(xiàn)主動靶向性由于脂質體的親水和親脂兩重特性，能夠攜帶脂溶性藥物通過血液循環(huán)到達靶組織，彌補一些重要脂溶性藥物不溶于水的缺陷當前第7頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?簡介

里葆多?（LIBOD）即鹽酸多柔比星脂質體注射液，又稱為聚乙二醇脂質體多柔比星（PLD，PegylatedLiposomalDoxorubicin）是一種采用先進的隱形脂質體技術包封，具有被動靶向特性的多柔比星新劑型，用于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）的更新?lián)Q代，在腫瘤治療學上具有療效提高，心臟毒性和骨髓抑制以及脫發(fā)等副作用顯著降低等巨大優(yōu)勢.當前第8頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?的結構多柔比星Doxorubicin磷脂雙分子層

LipidMembrane聚乙二醇（PEG）85-100nm當前第9頁\共有66頁\編于星期四\11點長循環(huán)特性保證藥物持續(xù)向腫瘤組織富集PEG修飾后可逃避免疫系統(tǒng)

延長循環(huán)時間藥物在到達腫瘤組織前保持脂質體形態(tài)藥物不斷向腫瘤組織富集PEG包裹SerumProteins當前第10頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?能向腫瘤組織靶向性富集正常血管內皮腫瘤組織血管內皮From:Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)當前第11頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?能向腫瘤組織靶向性富集靜脈注射90分鐘后，里葆多開始明顯在腫瘤組織血管周邊富集。Hot-spotfluorescencecharacterizesheterogeneouspermeabilityoftumormicrovasculature當前第12頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?的結構和藥代動力學優(yōu)勢極少被正常組織攝取不能通過正常血管內皮間隙（≤40nm）到達正常組織血漿中93%-98%的多柔比星以脂質體形式存在，在抵達腫瘤組織后才釋放。靶向性地通過腫瘤新生血管內皮間隙（≥500nm）到達腫瘤組織

藥物能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集阻止脂質體與血漿調理素結合，逃避RES系統(tǒng)的識別清除，帶來超長循環(huán)時間（半衰期為74小時）腫瘤組織藥物濃度：正常組織藥物濃度＞20倍顯著降低心臟毒性和脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應最大累積劑量＞950mg/m2極大增強抗腫瘤活性逆轉以P-gp膜蛋白泵為主導的多藥耐藥高相變溫度磷脂雙分子膜多柔比星聚乙二醇（PEG）親水保護層85-100nm均勻超微粒徑當前第13頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?在人體中的作用途徑A.靜脈注射進入血液循環(huán)保持穩(wěn)定B.避免被巨噬細胞識別攝取循環(huán)時間延長C.穿過腫瘤血管內皮向腫瘤組織富集D.多柔比星在腫瘤組織中釋放作用當前第14頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?

的治療優(yōu)勢應用廣泛:

聚乙二醇脂質體阿霉素是目前使用最廣泛、最有效的脂質體抗癌藥物，適應癥極為廣泛.毒性小:

它克服了游離的阿霉素藥物心臟毒性大的缺陷，其他如脫發(fā)和嘔吐等毒性反應明顯減少.療效更好:

由于能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集，腫瘤局部藥物濃度更高，抗腫瘤活性更強，并能部分逆轉以P-gp膜蛋白泵為主導的多藥耐藥.當前第15頁\共有66頁\編于星期四\11點乳腺癌卵巢癌惡性淋巴瘤（NHL）多發(fā)性骨髓瘤（MM）其他：非小細胞肺癌、肝癌、神經膠質瘤、上消化道癌、頭頸部腫瘤里葆多?的主要適應癥當前第16頁\共有66頁\編于星期四\11點

里葆多?在臨床應用中的地位乳腺癌：含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案是乳腺癌的輔助、新輔助化療一線方案，擁有更優(yōu)異臨床表現(xiàn)的里葆多?LIBOD可以替代這些聯(lián)合方案中的傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物.卵巢癌：其中里葆多?LIBOD是復發(fā)性卵巢癌治療的首選用藥（包括單藥治療和聯(lián)合方案治療）.淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤：蒽環(huán)類藥物是這兩類疾病的一線化療方案基礎組成藥物，里葆多?LIBOD可以替代這些傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物獲得更好的療效.當前第17頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?在各適應癥應用中的優(yōu)勢里葆多?在乳腺癌中應用優(yōu)勢里葆多?在卵巢癌中應用優(yōu)勢里葆多?在血液腫瘤中應用優(yōu)勢當前第18頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?在乳腺癌治療中的優(yōu)勢

當前第19頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?在乳腺癌中應用優(yōu)勢PLD與DOX單藥治療對比用藥方法：PLD組：50mg/m2，28天為1周期DOX組：60mg/m2，21天為1周期觀察目標：PFS，OS毒副作用：心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等觀察病例人數：PLD組：254人DOX組：255人當前第20頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD50mg/m2四周方案與

傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效

無進展生存時間(PFS)比較HR=1.00(95%CIforHR0.82–1.22)AnnalsofOncology15(2004):440–449當前第21頁\共有66頁\編于星期四\11點總生存時間比較（OS）HR=0.94(95%CIforHR0.74–1.19)AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD50mg/m2四周方案與

傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效

當前第22頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD較傳統(tǒng)多柔比星心臟毒性低PLD單藥治療轉移性乳腺癌心臟毒性極低HR=3.16;95%confidenceinterval(CI)1.58–6.31;P<0.001;AnnalsofOncology15(2004):440–449當前第23頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD心臟毒性極低在應用ＰLD累積劑量超過500mg/m2患者中，無論以前是否曾應用過傳統(tǒng)多柔比星，都顯示了極低的心臟毒性。AnnalsofOncology11（2000）:1029~1033,當前第24頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD化療相關毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低AnnalsofOncology15(2004):440–449當前第25頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD化療相關毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD與DOX比較大大降低患者脫發(fā)比例PLD組（N=254）DOX組（N=255）總發(fā)生率20%66%G3-G4級脫發(fā)7%54%當前第26頁\共有66頁\編于星期四\11點方案設計:PLD35mg/m2IVd1PTX175mg/m2IVd1每21天為1周期,連用6個周期。

AnnalsofOncology13(2002):1737–1742

“聚乙二醇脂質體多柔比星聯(lián)合紫杉醇進行局部晚期乳腺癌新輔助化療：希臘腫瘤協(xié)作組的II期試驗”

PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著當前第27頁\共有66頁\編于星期四\11點參考療效PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著AnnalsofOncology13(2002):1737–1742

當前第28頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD與曲妥珠單抗聯(lián)用心臟毒性低方案設計PLD50mg/m2，IV，d1曲妥珠單抗IV4mg/kg，第一周負荷量，然后每周2mg/kg，d2

每21天為一周期，最多使用6個周期結果總反應率為52%，38%疾病穩(wěn)定優(yōu)勢避免傳統(tǒng)多柔比星與曲妥珠單抗聯(lián)用治療HER-2過表達患者時心臟毒性的增加JClinOncol24(2006):2773-2778

當前第29頁\共有66頁\編于星期四\11點心臟毒性僅限于LVEF的下降當前第30頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD可用于轉移性乳腺癌的維持治療方案設計治療組66例患者AT續(xù)貫治療后，采用PLD40mg/m2

維持治療，每28天為一療程，連用6個療程對照組70例患者采用單純AT續(xù)貫治療不良反應未出現(xiàn)LVEF降低和充血性心力衰竭惡心、嘔吐和脫發(fā)的發(fā)生率可忽略不計Abstractpresentationfromthe2007ASCOAnnualMeeting

當前第31頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD維持治療可顯著延長TTP維持化療后患者中位TTP可增加66%當前第32頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?乳腺癌應用的優(yōu)勢總結應用里葆多?心臟毒性、脫發(fā)、骨髓抑制的毒副作用顯著低于傳統(tǒng)阿霉素應用里葆多?聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著應用里葆多?治療HER-2過表達患者可避免傳統(tǒng)阿霉素與曲妥珠單抗聯(lián)用時心臟毒性的增加里葆多?用于轉移性乳腺癌的維持治療可顯著延長患者TTP里葆多?是乳腺癌治療中含蒽環(huán)類藥物方案的一個更為優(yōu)秀的選擇，是“不傷心、不脫發(fā)”的阿霉素當前第33頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?在卵巢癌治療中的優(yōu)勢

當前第34頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?在卵巢癌治療中的應用PLD聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復發(fā)性卵巢PLD與拓撲替康單藥治療復發(fā)性卵巢癌比較PLD聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌當前第35頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD

聯(lián)合卡鉑（C-D方案）治療鉑類敏感復發(fā)卵巢癌

療效優(yōu)于

紫杉醇聯(lián)合卡鉑（C-P方案）

2009AmericanSocietyofClinicalOncology.Abstract＃LBA5509當前第36頁\共有66頁\編于星期四\11點研究設計

以鉑類為基礎方案治療后6個月以上復發(fā)的患者（n=976）

PLD

+卡鉑（C-D方案）

PLD

30mg/m2IVd1q4w

卡鉑AUC5IVd1q4w

紫杉醇+卡鉑（C-P方案）紫杉醇175mg/m2IVd1q3w

卡鉑AUC5IVd1q3w兩方案組均連用6個周期以上當前第37頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—療效當前第38頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—不良反應當前第39頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD單藥治療復發(fā)性卵巢癌

療效優(yōu)于拓撲替康，患者更易于耐受

JournalofClinicalOncology,14（2001）:3312-3322當前第40頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—PFS

兩組PFS相當，但更趨向于PLD單藥組（p=0.095）當前第41頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—PFS在鉑類耐藥病人中，兩組PFS相當（p=0.733）在鉑類敏感病人中，PLD組的PFS優(yōu)于拓撲替康組（p=0.037）當前第42頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—生存時間

兩組相當，但更趨向于PLD單藥組（p=0.341）當前第43頁\共有66頁\編于星期四\11點在鉑類耐藥病人中，兩組生存時間相當（p=0.455）研究結果—生存時間在鉑類敏感病人中，PLD組的生存時間優(yōu)于拓撲替康組（p=0.008）當前第44頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—不良反應PLD

組的不良反應發(fā)生程度顯著低于拓撲替康組當前第45頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—不良反應PLD

組發(fā)生的不良反應中以輕、中度的手足綜合征及口腔炎為主當前第46頁\共有66頁\編于星期四\11點總結PLD單藥治療復發(fā)性卵巢癌與單藥拓撲替康相比，療效更好PLD組不良反應發(fā)生率較低，患者更易耐受當前第47頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD

聯(lián)合卡鉑（CLD方案）

可用于晚期卵巢癌的一線治療

（對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑）

2009AmericanSocietyofClinicalOncology.Abstract＃LBA5508當前第48頁\共有66頁\編于星期四\11點研究設計PLD+卡鉑（CLD方案）

PLD30mg/m2d1q21d

卡鉑AUC5d1q21d

紫杉醇+卡鉑（CP方案）紫杉醇175mg/m2d1q21d

卡鉑AUC5d1q21d兩方案組療程均為6個周期當前第49頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—生存率

具有靶病變組織患者中（n=290），兩組生存率相當當前第50頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—完全反應率

無靶病變組織患者中（n=182），兩組完全反應率相當當前第51頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—CA-125

在僅檢測CA-125的患者中（n=168），兩組CA-125檢測正常比例相當當前第52頁\共有66頁\編于星期四\11點研究結果—不良反應當前第53頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?臨床應用總結里葆多?聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復發(fā)卵巢癌療效顯著里葆多?單藥治療復發(fā)性卵巢癌，療效顯著，患者更易耐受里葆多?聯(lián)合卡鉑經臨床證實可用于晚期卵巢癌的一線治療

里葆多?是目前最優(yōu)秀的卵巢癌靶向化療藥物當前第54頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?在血液腫瘤治療中的優(yōu)勢

當前第55頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD不良反應發(fā)生率極低上圖所示共194位各型惡性血液腫瘤患者共接受1242個周期的PLD治療當前第56頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療NHL療效更顯著AnticancerRes.2002;22(3):1845-1848Cancer.2003;98(5):993-1001MedOncol.2002;19(1):55-58當前第57頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著Blood2001;98(suppl):165a.Cancer95(2002):2160-2168當前第58頁\共有66頁\編于星期四\11點PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著PFS=23.1個月3年生存率為67%Cancer.2002;95(10):2160-2168當前第59頁\共有66頁\編于星期四\11點里葆多?惡性血液腫瘤應用優(yōu)勢總結里葆多?能夠替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物在淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤化療中發(fā)揮更好的療效里葆多?替代CHOP方案中的阿霉素治療惡性淋巴瘤治療效果更佳里葆多?替代VAD方案組成的DVD方案是NCCN推薦的多發(fā)性骨髓瘤的首選方案里葆多?是“不傷心、不脫發(fā)、療效更好