藥物制劑分析

藥物制劑分析第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一

原料藥：主藥+雜質制劑：主藥（復方、單方）+雜質+輔料

劑型

第一節(jié)藥物制劑分析的特點第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一

可采用原料藥的鑒別方法但當輔料對主藥的鑒別試驗有干擾時，不能直接采用

如：阿司匹林片不用IR鑒別

先消除輔料的干擾改用具有分離能力的方法1.藥物制劑的鑒別特點第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一雜質檢查雜質檢查項目：

檢查在制劑的制備和貯藏過程中可能產生的雜質

葡萄糖注射液:5-羥甲基糠醛（原料不檢），重金屬雜質限量的要求：

阿司匹林“水楊酸”≤0.1%

阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%劑型方面的常規(guī)檢查保證藥物制劑的均一性、安全性、有效性2.藥物制劑的檢查特點第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一

測定方法可能不同

輔料、共存成分有干擾：專屬性

預處理

主成分含量低：靈敏度硫酸阿托品原料：非水滴定法片劑：酸性染料比色法3.藥物制劑的含量測定特點第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一含量表示方法不同注射劑：片劑：第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一含量合格范圍不同原料%

片劑標示量的%阿司匹林≥99.595.0-105.0VitB1≥99.090.0-110.0VitC≥99.093.0-107.0第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)片劑分析一．劑型檢查口服普通片的常規(guī)檢查

1．重量差異

uniformityofmass,weight(mass)variation

定義：按規(guī)定方法稱量，每片重量與平均片重之間

的差異。目的：通過控制各片重量的一致性→控制片劑中藥

物含量的均勻程度→保證用藥劑量的準確。

第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一糖衣片、腸溶衣：包衣前檢查片芯的重量差異，合格后才能包衣，包衣后不再檢查重量差異。薄膜衣片：包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定.測定：

取20片，測定每片重量與平均重量之間的差異，按規(guī)定判斷。規(guī)定：標示量＞25mg或主要含量＞25%（g/g)的片劑

檢查重量差異。第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一2．崩解時限disintegration定義:口服固體制劑于規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通過篩網除（不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外）所需的時間限度。

目的：控制片劑的質量，保證藥物療效測定：崩解儀6片→同時測定

不合格時另取6片復試

.第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一規(guī)定：37℃素片≤15′

薄膜衣片≤30′

糖衣片≤60′

腸溶衣片=120′完整(9→1000鹽酸液)≤60′崩解(pH6.8磷酸鹽緩沖液)15-25℃泡騰片≤5′

第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一含量均勻度和溶出度檢查1.含量均勻度

contentuniformity定義:

小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個）含量符合標示量的程度。

規(guī)定：凡檢查此項的制劑不再檢查重量差異第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一標示量≤25mg或主要含量≤25%（g/g)的片劑應檢查。對于藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種，應檢查。急救藥品、毒劇藥品，應檢查。第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一方法與計算（以標示量=100為參照值）：

取10片（個），用規(guī)定的含量測定方法分別測定每片（個）藥品以標示量為100的相對含量X然后計算

A+1.80S

=？

S=標準差第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一判斷標準：（1）A+1.80S≤15.0符合規(guī)定（2）A+S＞15.0不符合規(guī)定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0

另取20片復試,按30片計：

A+1.45S≤15.0符合規(guī)定（若改變限度，則改15.0）第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一2.溶出度dissolution定義：

在規(guī)定條件下，藥物從片劑等固體制劑中溶出的速率和程度。規(guī)定：

主要用于難溶性藥物的固體制劑。凡檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時限。第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一溶出過程第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一

*溶出速率的數學表達式:dW/dt=KS(Csat―Csol)(Noyes-Whiteney方程)

K：溶出速率常數，S：固體藥物表面積，Csat：藥物飽和溶液濃度，Csol：任一時間藥物溶液濃度

*溶出介質的量至少為藥物全部溶解時介質用量的3倍以上，以接近藥物溶出的最佳條件（即漏槽條件），使Csat》Csol，則：

dW/dt=KS

Csat

藥物溶出理論:第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一影響固體制劑藥物溶出的因素：*固體藥物表面積*藥物的理化性質溶解度水合狀態(tài):

通常，無水藥物比水合藥物有更大的溶解度

晶型：晶型不同，則溶解度可能不同

*制劑處方和工藝第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一測定方法:

藍法，漿法，小杯法

取6片（個）分別置溶出度儀的6個吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉速操作，在規(guī)定時間內測定藥物的溶出量.第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一國際上通常采用的四種溶出介質pH1.2的溶液：

氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000mlpH4醋酸鹽緩沖液：

0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸鈉（16.4:3.6,v/v）pH6.8磷酸鹽緩沖液：

磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量溶解并定容至1000ml，再稀釋1倍水第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一

第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一注意事項:溶出儀應平穩(wěn)嚴禁無水升溫；水循環(huán)后，才能加熱防止攪拌槳擊破溶出杯：轉桿在升降過程中需擰緊轉籃應干燥調中心度、槳葉或網籃高度選擇合適的取樣針墊、取樣針取樣和補液的速度要快試驗結束后按STOP鍵，待畫面消失后，切斷電源

先清洗轉藍或轉軸，再取出杯子進行清洗。第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一往復筒法

USPApparatus3美國藥典方法：第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一流通池法

USPApparatus4第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一槳碟法

USPApparatus5圓筒法

USPApparatus6第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一

振動幅度：19±1毫米振動頻率：30次/分鐘溶劑體積：250毫升以內采樣時間點個數：視設備狀況及制劑要求而定控制盒機械托架加熱器往復架法

USPApparatus7第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一3.釋放度定義：

在規(guī)定溶劑中，藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑等口服制劑以及透皮制劑中釋放的速率和程度。緩釋制劑、控釋制劑釋放度的測定：

儀器和方法同溶出度的籃法但至少采用3個時間點取樣。p473

突釋釋藥特性釋藥是否完全第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一腸溶制劑釋放度的測定：

漿法

先以0.1mol/L的鹽酸為介質：

溶出不得大于標示量的10%再以磷酸鹽緩沖液（pH6.8）為介質透皮制劑釋放度的測定：

小杯法第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一二、含量測定糖類的干擾及其排除乳糖

糖類的水解產物葡萄糖

干擾：氧化還原滴定排除：過濾改用弱氧化劑，并做陰性對照試驗還原性第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一例：硫酸亞鐵片的含量：鈰量法

硫酸亞鐵原料：高錳酸鉀法第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一硬脂酸鎂的干擾及其排除1.鎂離子干擾配位滴定

掩蔽法排除:

pH6-7.5時，酒石酸可掩蔽Mg2+

第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一2.硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定法

排除干擾：掩蔽法酒石酸、草酸等掩蔽，生成難溶性的酒石酸鎂（草酸鎂）和硬脂酸，不干擾測定。提取分離法UV法：硬脂酸鎂無UV吸收第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一滑石粉等水不溶附加劑的干擾及其排除

排除：

過濾法：水溶性藥物提取分離法第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一一、劑型檢查1．注射液的裝量

extractablevolumeofparenteralpreparation

用干燥注射器及針頭抽取檢查。2．注射用無菌粉末的裝量差異：

用分析天平精密稱定檢查用5瓶，復試用10瓶

第三節(jié)注射劑分析第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一3.滲透壓摩爾濃度osmolality滲透：溶劑通過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液擴散的現(xiàn)象。滲透壓：阻止?jié)B透所需施加的壓力

以滲透壓摩爾濃度表示

凡處方中添加了滲透壓調節(jié)劑的制劑，均應控制其滲透壓摩爾濃度。第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一4．可見異物foreigninsolublematter

檢查50μm以上的微粒燈檢法：裝有日光燈的傘棚式裝置（黑色不反光背景）光強1000-1500lx→無色溶液注射劑

2000-3000lx→有色溶液注射劑

粉針劑：先用規(guī)定量的溶劑完全溶解藥粉，再按水針劑的方法檢查。光散射法:激光照射不溶性微粒產生散射散射光能量與不溶性微粒大小有關第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一

5．不溶性微粒sub-visibleparticleorinsolubleparticlatematter

檢查50μm以下的微粒

光阻法

顯微計數法第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一6．無菌檢查sterility

陰性對照：相應溶劑和稀釋劑陽性對照：對照菌液1）直接接種法：

用于非抗菌作用的供試品。2）薄膜過濾法：

適用于有抗菌作用的供試品藥物被濾出微生物被截留在濾膜中第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一7．熱原或細菌內毒素1）細菌內毒素

bacterialendotoxins

細菌細胞壁的組分，由脂多糖組成

檢查：

凝膠法：凝膠限度試驗、凝膠半定量試驗光度測定法：濁度法、顯色基質法2）熱原pyrogen:

藥品中含有的能引起體溫升高的雜質檢查：家兔法第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一二．含量測定抗氧劑的干擾及其排除

1．常用抗氧劑：Na2SO3

NaHSO3

Na2S2O3

Na2S2O5

VitC第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一2．干擾與其消除1）UV法

如VitCλmax=243nm

消除：避開干擾物的最大吸收2）氧化還原滴定法如干擾碘量法，溴量法，鈰量法，亞硝酸鈉法等的測定第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一排除1：加掩蔽劑

丙酮或甲醛

丙酮或甲醛可掩蔽Na2SO3

，NaHSO3

和Na2S2O5注:甲醛也是還原劑，用作掩蔽劑時，宜選氧化性弱的滴定劑測定藥物含量。第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一排除2：加酸分解（使抗氧劑分解）

Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3

和Na2S2O5

均可被強酸分解反應式：Na2SO3+2HCl→2NaCl+H2O+SO2↑NaHSO3+HCl→NaCl+H2O+SO2

↑Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2O+S+SO2↑Na2S2O5+2HCl→2NaCl+H2O+2SO2↑第四十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期一排除3：加弱氧化劑氧化常用弱氧化劑：H2O2、HNO3可和強還原劑（抗氧劑）發(fā)生反應，但不