胰島素治療中特殊問題

胰島素治療中特殊問題1第一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容2第二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二低血糖是胰島素治療中不可回避的問題嚴(yán)重低血糖發(fā)生率每人*年Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VAPump研究1996VACoop研究19932型糖尿病嚴(yán)重低血糖發(fā)生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麥-英國多中心調(diào)查2005Tayside系列研究1994SIDS19941型糖尿病DCCT19932008ADAsummary3第三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二即使自詡更安全的地特胰島素，

也會導(dǎo)致低血糖低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰島素地特胰島素與NPH達到相同血糖控制，地特胰島素減少低血糖風(fēng)險HellerSetal.Diabetologia2004;47(Suppl.1):A3034第四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處Prof.PhilpECryer

RobertS.Sherwin第五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二我們可以做什么？6第六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二了解低血糖的臨床表現(xiàn)中國2型糖尿病防治指南（2010年版）7第七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)中國2型糖尿病防治指南（2010年版）8第八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二低血糖分類中國2型糖尿病防治指南（2010年版）9第九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二尋找低血糖的發(fā)生原因……10第十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二預(yù)防低血糖的對策中國2型糖尿病防治指南（2010年版）11第十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二個體化的血糖控制目標(biāo)同樣重要臨床史餐前血糖(mmol/L)睡前血糖(mmol/L)無低血糖3.9~8.34.4~8.3對低血糖感知減退4.4~8.95.6~8.9反復(fù)低血糖5.6~11.16.7~11.1馬學(xué)毅主編.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué).2007年9月第1版.血糖值為外周血快速測定血糖值。胰島素治療時經(jīng)常低血糖的患者個體化血糖控制目標(biāo)第十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二低血糖的治療中國2型糖尿病防治指南（2010年版）13第十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二低血糖的治療（續(xù)）中國2型糖尿病防治指南（2010年版）14第十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二互動問題-1下列癥狀是低血糖的自主神經(jīng)反應(yīng)？顫抖，心悸，嗜睡饑餓，出汗，精神錯亂心悸，出汗，嗜睡心悸，顫抖，饑餓15第十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二互動問題-2胰高血糖素分泌的結(jié)果是？肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加細(xì)胞對葡萄糖的敏感性增加從胃腸道吸收的葡萄糖下降通過尿液排出的葡萄糖減少16第十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二互動問題-3治療輕度至中度低血糖的最合適措施是？茶巧克力六塊餅干一杯果汁17第十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二互動問題答案1.d2.a3.d18第十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容19第十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二體重增加是胰島素治療中的另一個問題Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408–416Michael,Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2007,36,33-44Hannele,DIABETESCARE,2001,24,758-767胰島素治療中，HbA1C每減少1%體重的增加值20第二十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二體重增加與胰島素治療的惡性循環(huán)21第二十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二正確看待胰島素治療相關(guān)的體重增加馬學(xué)毅主編.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué).2007年9月第1版.22第二十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二不只胰島素會導(dǎo)致體重增加UKPDSGroup(34).Lancet1998;352:854–865.治療導(dǎo)致的體重增加10.0體重變化(kg)5.0-2.52.507.5036912隨機后年數(shù)氯磺丙脲格列本脲二甲雙胍胰島素常規(guī)治療23第二十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二解決方案中國2型糖尿病防治指南（2010年版）馬學(xué)毅主編.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué).2007年9月第1版.24第二十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容25第二十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二腫瘤是2型糖尿病的主要死因之一ADSS(亞伯達糖尿病監(jiān)測系統(tǒng))www.albertadiabetes.ca流行病學(xué)研究Linetal.AnnFamMed200926第二十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二薈萃分析發(fā)現(xiàn)糖尿病腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加胰腺癌（Huxley，BrJCancer，2005）；N=36結(jié)腸直腸癌（Larsson，JNatlCanInst，2005）；N=15膀胱癌（Larsson，Diabetologia2006）；N=16前列腺癌（Kasper，CancerEpi2006）；N=19肝癌（EI-Seragetal，2006）；N=20乳腺癌（Larsson，IntJCan，2007）；N=20子宮內(nèi)膜癌（Friberg，Diabetologia2007）；N=16非霍奇金淋巴瘤（Mitrietal，2008）；N=527第二十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二Diabetologia在線發(fā)表的4篇文章

使焦點匯聚到胰島素治療與腫瘤的關(guān)系使用人胰島素或胰島素類似物治療的糖尿病患者惡性腫瘤的風(fēng)險：隊列研究甘精胰島素的使用和短期惡性腫瘤的發(fā)病率——瑞典基于人群的隨訪研究蘇格蘭甘精胰島素的使用和腫瘤發(fā)病率：蘇格蘭糖尿病研究流行病學(xué)組的研究降糖藥物治療對2型糖尿病腫瘤風(fēng)險的影響28第二十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二糖尿病與腫瘤共同的危險因素

成為研究中的混淆因素年齡種族超重/肥胖/體重改變吸煙體力活動飲食飲酒血糖性別糖尿病風(fēng)險增加腫瘤風(fēng)險增加GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.29第二十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二不同降糖藥物的腫瘤發(fā)生風(fēng)險CurrieCJetal.Diabetologia,2009;

52(9):1766-1777.回顧性隊列研究，UKTHIN：二甲雙胍作為參照組，磺脲類、胰島素治療都增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險，磺脲聯(lián)合二甲雙胍治療腫瘤發(fā)生風(fēng)險降低（N=62,809）30第三十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二二甲雙胍降低腫瘤死亡率，

胰島素增加腫瘤死亡率BowkerSLetal.Diabetologia

2010

Aug;53(8):1631-7二甲雙胍未使用胰島素（參照）〈3年3-11年≥12年10309例新使用二甲雙胍和磺脲類的患者，從1991年1月到1996年12月，隨訪5.4（1.9）年，調(diào)整了年齡、性別、慢性病評分后，以單用磺脲類的作為參照組，二甲雙胍的腫瘤死亡率風(fēng)險是0.80，根據(jù)胰島素的年用量的胰島素相關(guān)腫瘤死亡風(fēng)險分別是2.22、3.33和6.4.31第三十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二BMI每增加5kg/m2，

一些腫瘤發(fā)生風(fēng)險顯著增加子宮內(nèi)膜癌膽囊癌食管腺癌腎癌白血病甲狀腺癌絕經(jīng)后乳腺癌胰腺癌多發(fā)性骨髓瘤結(jié)腸癌非霍奇金淋巴瘤肝癌胃癌卵巢癌直腸癌惡性黑色素瘤絕經(jīng)前乳腺癌肺癌食管鱗癌食管腺癌甲狀腺癌結(jié)腸癌腎癌肝癌惡性黑色素瘤多發(fā)性骨髓瘤直腸癌膽囊癌白血病胰腺癌非霍奇金淋巴瘤前列腺癌胃癌肺癌食管鱗癌Renehanetal，Lancet200832第三十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二腫瘤發(fā)生風(fēng)險隨血糖水平升高而升高Yangetal.Diabetes2010;59:1254-126033第三十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二2010年ADA/ACS

糖尿病和腫瘤的聯(lián)合專家聲明尚不清楚糖尿病和腫瘤的相關(guān)性是：直接的(例如，由于高血糖)與潛在因素相關(guān)(例如，胰島素抵抗或高胰島素血癥)共同危險因素引起,比如肥胖不清楚糖尿病病程的重要性長期降糖治療使這一關(guān)系更為復(fù)雜糖尿病患者應(yīng)該：攝入健康的飲食和進行體育鍛煉按照年齡/性別進行常見腫瘤的合適的篩查保持良好的血糖控制仍是先決條件普通的患者，選擇降糖治療時，對腫瘤風(fēng)險的考慮不是有效的標(biāo)準(zhǔn)。GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.34第三十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二糖尿病治療與腫瘤風(fēng)險GiovannucciEetal.DiabetesCare2010;33:1674-85.35第三十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二聯(lián)合二甲雙胍治療是否一個不錯的選擇？36第三十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容37第三十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二年胰島素水平胰島素抵抗B細(xì)胞衰退250200150100500相應(yīng)B細(xì)胞功能

(%)臨床表現(xiàn)

肥胖 IGT T2DM

血糖控制不佳?10?5051015203025糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險胰島素抵抗↑肝糖生成

↓外周組織的血糖消耗胰島素分泌缺陷↓B細(xì)胞功能↓胰島素分泌IGT=impairedglucosetoleranceBergenstalRM.In:Int.TextbookofDiabetesMellitus,thirdedition:JohnWiley&Sons;2004:p995―1015. 胰島素抵抗貫穿于2型糖尿病全程第三十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二大部分2型糖尿病患者都存在胰島素抵抗胰島素抵抗&胰島素分泌少(54%)胰島素抵抗&高胰島素分泌(29%)胰島素敏感&胰島素分泌好(1%)胰島素敏感&胰島素低分泌(16%)83%HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.39第三十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二判斷是否存在胰島素抵抗病史與體格檢查肥胖，尤其是中心性肥胖和IR有關(guān)超重或肥胖：BMI≥25Kg/㎡中心性腹部脂肪是IR更強大的決定因素腰臀比（WHR）：能夠反映局部體脂，是判斷臨床類型的重要指標(biāo)

WHR白種人男性大于1，女性大于0.85被定義為腹部脂肪堆積。亞洲人男性為0.95，女性為0.8胰島素治療反應(yīng)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低實驗室檢查40第四十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二識別胰島素抵抗個體的研究41例2型糖尿病患者以雙能X線吸收法（DXEA）測定全身脂肪百分比（BF%）及局部脂肪百分比同時測定身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI）測定腰圍、臀圍，并計算其比值（WHR）以生物電阻抗法體脂測定儀（TANITA儀）測定BF%以空腹血糖與胰島素乘積的倒數(shù)（取自然對數(shù)LnIAI）作為IR

指標(biāo)許雯等.中國糖尿病雜志2003,11(2):88-91.41第四十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二腹型肥胖者胰島素抵抗明顯結(jié)

論2型糖尿病患者存在腹型肥胖，則胰島素抵抗明顯BMI仍是反映胰島素抵抗的較佳指標(biāo)結(jié)

果2型糖尿病患者腹型肥胖組LnIAI明顯低于非腹型肥胖組腹型肥胖組中BMI與LnIAI相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖組中各指標(biāo)與LnIAI均不相關(guān)許雯等.中國糖尿病雜志2003,11(2):88-91.42第四十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二肥胖者是否可以使用胰島素治療？吳貴福等.陜西醫(yī)學(xué)雜志2008,37(10):1412-1413.初診的T2DM共43例未服用促胰島索分泌藥物FPG≥13.9mmol/L年齡34.2士15.6歲，病程4.3士2.1月)；BMI29.5士5.3kg/m2；FPG18.3士6mmol/L；HbA1c(%)10.8士0.5血糖控制平穩(wěn)后并FPG≤13.9mmol/L時行OGTT-INS釋放試驗按糖尿病標(biāo)準(zhǔn)熱卡飲食，體力活動相對固定,應(yīng)用胰島素治療2～3月，方案根據(jù)病人的實際情況而定每日監(jiān)測空腹和三餐后2h血糖如FPG高檢測10am和3pm的血糖根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量記錄血糖達標(biāo)的時間胰島素用量3月后停用胰島素復(fù)查FPG、PBG、HbAlc、BMI、腰圍再行OGTT-INS釋放試驗隨診：停藥追蹤并監(jiān)測血糖，并按血糖結(jié)果不同處理(失敗者加用口服降糖藥，成功者繼續(xù)監(jiān)測血糖)繼續(xù)飲食和運動療法血糖達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：空腹末稍血糖<6.5mmol/L，餐后2h血糖<9mmol/L治療成功：停胰島素1周內(nèi)血糖達標(biāo)治療失?。?周3次以上血糖不達標(biāo)43第四十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二治療后BMI和腰圍都有下降-3.8%-9.4%治療達標(biāo)時間8.1士3.6d；達標(biāo)時胰島素用量43.3士8.6U/d吳貴福等.陜西醫(yī)學(xué)雜志2008,37(10):1412-1413.44第四十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二改善了胰島素的不適當(dāng)高分泌吳貴福等.陜西醫(yī)學(xué)雜志2008,37(10):1412-1413.復(fù)診39例其中32例成功者僅用飲食和運動，就能達到很好的血糖控制；最長者已4年不需用藥物4例失敗者，也僅用1種口服降糖藥，就能達到良好控制(二甲雙胍或阿卡波糖)4例治療失敗者飲食控制欠嚴(yán)格，且飲食和活動欠規(guī)律。45第四十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容46第四十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二NPHvs.長效胰島素類似物

血糖控制無明顯差別甘精胰島素

vsNPH地特胰島素

vsNPH血糖ΔHbA1c0.00%0.08%(NPH更佳)體重

Δ-0.28kg(無顯著性)-1.2kg(顯著)嚴(yán)重低血糖無區(qū)別無區(qū)別任何類型低血糖OR0.74

95%CI0.63-0.89OR0.51

95%CI0.35-0.76生活質(zhì)量無詳細(xì)資料無詳細(xì)資料總結(jié)

甘精胰島素與地特胰島素與NPH在血糖控制方面無明顯差別在低血糖發(fā)生方面略優(yōu)于NPHNICEclinicalguidelines87..uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload

47第四十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二我們可以為減少這個事件支付多少/how-to-tackle-hunger-hypoglycaemic-headaches/

低血糖癥狀包括：出汗疲勞虛弱頭痛手抖饑餓48第四十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二Δ質(zhì)量調(diào)整生命年-QALY評價有效性的一個普遍性標(biāo)準(zhǔn)而非疾病特異性標(biāo)準(zhǔn)從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度思考第四十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二費用差值QALY差值ICER=醫(yī)藥經(jīng)濟學(xué)評估經(jīng)常采用增量成本收益比（ICER）來表征評價結(jié)果，即：成本差值/效果差值，而效果通常采用健康調(diào)整生命年（QALYs）為指標(biāo)欲獲得QALYs的增加需增加的花費是多少？第五十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二費用支付構(gòu)成第五十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二昂貴的代價甘精胰島素NPH凈值地特胰島素NPH凈值QALYs8.2588.2530.0068.2598.2530.006藥物費用￡7727￡5946￡1780858559462638總費用￡18,778￡16,980￡1798￡19,621￡16,980￡2,641每QALY的費用￡320,029￡417,625以一個有合并癥BMI30kg/m2的男性為例：使用甘精胰島素，每增加一個質(zhì)量調(diào)整生命年需多花費￡320,029使用地特胰島素，每增加一個質(zhì)量調(diào)整生命年需多花費￡417,625HealthTechnologyAssessment2010,Vol14;No.36.52第五十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二對UK來說哪里是可接受的閾值?

而胰島素類似物的位置又在哪里？Copyright?2009-2010NICE陰影下具有較好成本效益費用(￡)有效性(QALYs)NICE閾值

每QALY約

￡20,000到￡30,000長效胰島素類似物53第五十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二長效胰島素類似物的使用被UK指南限定NICEclinicalguidelines87..uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload

54第五十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二在國外，其他胰島素類似物的使用

也受到嚴(yán)格限制國家胰島素類似物使用政策德國因IQWIG（德國藥物評價局）的評審和胰島素類似物巨大的額外支出，取消了對胰島素類似物的報銷英國胰島素類似物只用于特定的病人，包括：需要他人幫助注射胰島素的患者反復(fù)發(fā)生癥狀性低血糖并且生活受到嚴(yán)重影響的患者澳大利亞胰島素類似物的制藥公司同意降價之后才予報銷第五十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二“像世界上所有國家的公立或私立健康保障體系一樣，NHS必須設(shè)定首要保障對象并權(quán)衡各種選擇。需要關(guān)注的問題不是是否有選擇，而是如何做出選擇。世界上任何一種服務(wù)、保障、教育、健康體系都是如此?！?/p>

英國國會健康事務(wù)委員會我們無法負(fù)擔(dān)所有有效的治療第五十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二作為發(fā)展中國家，該如何選擇？發(fā)達國家發(fā)展中國家人胰島素還是胰島素類似物？57第五十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二中國沉重的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)中國糖尿病社會經(jīng)濟影響研究.2010每年的花費超過1734億元第五十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二根據(jù)RMS數(shù)據(jù)推算，如果全部使用人胰島素治療，國家和患者每年將節(jié)省支出20億元！這足夠為超過70萬名患者提供免費胰島素治療！第五十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二我國醫(yī)保目錄對類似物的報銷嚴(yán)格限制分類編號中文名稱備注甲類339動物源胰島素乙類340重組人胰島素乙類341超短效人胰島素類似物

限反復(fù)發(fā)作低血糖的1型、脆性糖尿病乙類342長效人胰島素類似物限反復(fù)發(fā)作低血糖或有重度合并癥的老

年糖尿病患者“備注”欄標(biāo)有“”的藥品，因其組成和適應(yīng)癥類似而進行了歸類，所標(biāo)注的名稱為一類藥品的統(tǒng)稱60第六十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二其實，人胰島素有很多優(yōu)勢人胰島素61第六十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二人胰島素與胰島素類似物療效相當(dāng)人胰島素胰島素類似物研究數(shù)N(類似物)N(人胰島素)p常規(guī)/預(yù)混胰島素門冬胰島素/預(yù)混66154160.17常規(guī)/預(yù)混胰島素賴脯胰島素/預(yù)混11154015530.53CADTH：CanadianAgencyforDrugsandTechnologiesinHealth，加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局CADTH分析：常規(guī)/預(yù)混人胰島素療效（包括HbA1c降幅）與胰島素類似物無顯著差異62第六十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二人胰島素與胰島素類似物低血糖風(fēng)險相當(dāng)?shù)脱侨艘葝u素對照組研究數(shù)事件/N(人胰島素)事件/N（類似物）RRP值常規(guī)/預(yù)混Aspart/Aspartmix4150/299266/4981.010.88NPH甘精胰島素755/145129/14150.660.31低血糖實驗組對照組研究數(shù)樣本量(人胰島素)樣本量(類似物)P值人胰島素速效類似物5131513020.25人胰島素長效類似物8CADTH分析：Cochrane薈萃：結(jié)論：常規(guī)、預(yù)混人胰島素與胰島素類似物的低血糖風(fēng)險無顯著差異63第六十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二人胰島素的過敏反應(yīng)遠(yuǎn)少于胰島素