抗真菌藥與抗病毒藥課件

抗真菌藥與抗病毒藥1灰指甲甲癬，俗稱”灰指甲”，中醫(yī)稱“鵝爪風(fēng)”，現(xiàn)在則叫甲真菌病，它是由一大類稱做病原真菌的微生物感染引起的。

口服藥物有：伊曲康唑(斯皮仁諾)，酮康唑(里素勞)，鹽酸特比萘芬(蘭美抒)等。

外用藥物有：硝酸咪康唑，環(huán)吡酮胺，阿莫羅芬等。

2真菌感染分兩類：

淺部真菌感染：癬菌引起；多侵犯皮膚、毛發(fā)，指（趾）甲等部位；引起頭癬、體癬等；常用藥物有灰黃霉素、咪康唑、克霉唑等

深部真菌感染：由假絲酵母菌、新生隱球菌、曲霉菌等引起；多侵犯深部組織和內(nèi)臟；常用藥物有兩性霉素B，制霉菌素和伊曲康唑等。3口腔念珠菌病4抗真菌藥物的分類抗生素類

——灰黃霉素、兩性霉素B、制霉菌素咪唑類——酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑三唑類——伊曲康唑、氟康唑丙烯胺類——特比萘芬嘧啶類——氟胞嘧啶5火落酸角鯊烯羊毛固醇14α-去甲基羊毛固醇麥角醇真菌細(xì)胞膜乙酰輔酶A角鯊烯環(huán)氧化酶真菌細(xì)胞P45014α-去甲基酶丙烯胺類唑類多烯類特比萘芬咪康唑、酮康唑、氟康唑兩性霉素B、制霉菌素1.作用于真菌細(xì)胞膜抑制作用機(jī)制62.作用于真菌細(xì)胞核氟胞嘧啶3.作用于有絲分裂胞嘧啶脫氨酶氟尿嘧啶UT胸苷酸合成酶DNA、RNA合成

真菌微管蛋白微管灰黃霉素有絲分裂7一、抗生素類抗真菌藥

灰黃霉素（griseofulvin）【化學(xué)名】6-甲基-2，6-三甲氧基-7-氯-螺[苯并呋喃-2（3H），1-[2]環(huán)已烯]-3，4-二酮8【藥理作用】干擾真菌核酸的合成，抑制真菌的生長?！九R床應(yīng)用】治療各種癬病，如頭癬、體癬、股癬、甲癬等。頭癬療效最好，體癬、股癬療效也較好，指、趾甲癬療效較差。用藥時(shí)間較長，需數(shù)周至數(shù)月。由于該藥毒性大，臨床已少用。9【藥理作用】對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、芽生菌及莢膜組織胞漿菌等有強(qiáng)大抑制作用，高濃度有殺菌作用。主要是通過與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，改變膜的通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)氨基酸如甘氨酸等小分子物質(zhì)和鉀離子等電解質(zhì)外漏，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡。新型隱球菌白色念珠菌莢膜組織胞漿菌芽生菌兩性霉素B10【臨床應(yīng)用】是治療深部真菌感染的首選藥。各種真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及尿路感染等，靜脈滴注給藥?？诜o藥僅用于腸道真菌感染。本藥還可用于治療皮膚、指甲、粘膜等淺表真菌感染，局部用藥。注意：由于兩性霉素B的明顯毒性，故本品主要用于診斷已確立的深部真菌感染(如獲培養(yǎng)或組織學(xué)檢查陽性則更佳)，且病情危重呈進(jìn)行性發(fā)展者。對臨床真菌感染征象不明顯,僅皮膚或血清試驗(yàn)陽性的患者不宜選用。

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多且嚴(yán)重，必須住院應(yīng)用(1)靜滴過程中或靜滴后數(shù)小時(shí)發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴(yán)重頭痛、惡心和嘔吐，有時(shí)并可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等。(2)腎功能損害：尿中可出現(xiàn)紅、白細(xì)胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。(3)低鉀血癥。應(yīng)高度重視，及時(shí)補(bǔ)鉀?！静涣挤磻?yīng)】12制霉菌素

（nystatin）

制霉菌素作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用?？诜盟幱糜诿庖呷毕莼颊呋蚰[瘤患者防治消化道念珠菌病，局部用藥治療口腔、皮膚、陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病1314二、唑類為人工合成的廣譜抗真菌藥包括咪唑類--克霉唑、咪康唑和酮康唑等三唑類--氟康唑、伊曲康唑等15克霉唑【化學(xué)名】1-[（2-氯苯基）二苯甲基]-1H咪唑酮康唑咪康唑咪唑類16酮康唑

（ketoconazole）

【體內(nèi)過程】可口服，亦可外用，由于溶解和吸收需要足夠的胃酸，因此，本藥不能與抗酸藥、抗膽堿藥和H2受體阻斷藥合用?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】治療表淺部真菌感染的首選藥。療效相當(dāng)于或優(yōu)于灰黃霉素、兩性霉素B和咪康唑，對深部真菌感染不如兩性霉素B?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)、女性月經(jīng)不調(diào)、男性乳房增生、陽痿；偶有嚴(yán)重肝毒性，爆發(fā)性肝壞死，故全身應(yīng)用受限1718伊曲康唑氟康唑三氮唑類19氟康唑（Fluconazole）【構(gòu)效關(guān)系】

氟康唑是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑環(huán)替代咪唑環(huán)后，得到的具有較高生物利用度并能夠進(jìn)入中樞的抗真菌藥物。201．分子中至少含有一個(gè)唑環(huán)（咪唑或三氮唑）。

2．都以唑環(huán)1位氮原子通過中心碳原子與芳烴基相連，芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán)。

唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系HH2122

三、丙烯胺類

特比萘芬

（terbinafine）氟胞嘧啶特比萘芬化學(xué)名5-氟-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮四、嘧啶類氟胞嘧啶（flucytosine）23各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素B酮康唑氟康唑淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎 24多烯類咪唑類兩性霉素B不良反應(yīng)臨床應(yīng)用嚴(yán)重深部真菌的首選藥肝腎毒性、血液毒性、

咪康唑（達(dá)克寧）藥名局部：皮膚粘膜真菌感染多酮康唑深\淺真菌感染胃腸、肝毒性、內(nèi)分泌紊亂25三唑類氟康唑不良反應(yīng)臨床應(yīng)用ADIS患者腦膜炎首選輕度消化道反應(yīng)、頭痛肝功能異常特比萘芬藥名體、股、手足癬深部+兩性B輕度消化道反應(yīng)、頭痛、偶有肝損害丙烯胺類念珠菌和隱菌，多與兩性B合用氟胞嘧啶伊曲康唑罕見真菌的首選嘧啶類26抗病毒藥2728目前治療H1N1流感的藥物-達(dá)菲奧司他韋（Oseltamivir）于1999年在瑞士上市，2001年10月在我國上市，其化學(xué)名稱為（3R，4R，5S）－4－乙酰胺－5－氨基－3（1－乙基丙氧基）－1－環(huán)己烯－1－羧酸乙酯，奧司他韋羧酸的構(gòu)型與神經(jīng)氨酸的過渡態(tài)相似，能夠競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA，neu－raminidase，也有稱作神經(jīng)氨酸苷酶）的活動位點(diǎn)結(jié)合，因而是一種強(qiáng)效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑（NAIs），它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。目前市場上銷售的達(dá)菲為羅氏制藥獨(dú)家生產(chǎn)的抗流感藥物，其通用名稱為磷酸奧司他韋（Oseltamivirphosphate），也就是前面所說的奧司他韋的磷酸鹽，29達(dá)菲達(dá)菲于1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市，在中國已于2004年7月上市。

30相關(guān)鏈接病毒

病毒是最簡單的微生物，不具備細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要由核酸（DNA或RNA）組成的核心與蛋白質(zhì)外殼（稱為衣殼）構(gòu)成。目前將病毒分為三大組：DNA病毒、RNA病毒和DNA或RNA反轉(zhuǎn)錄病毒。病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。有效的抗病毒藥應(yīng)能深入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制，同時(shí)不損害宿主細(xì)胞的功能。

31常見病毒種類形態(tài)模式圖3233病毒DNA病毒RNA病毒DNA或RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）34

病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。有效的抗病毒藥應(yīng)能深入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制，同時(shí)不損害宿主細(xì)胞的功能。

35常用抗病毒藥物－作用靶點(diǎn)36一、抗人類免疫缺陷病毒藥人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）屬逆轉(zhuǎn)錄病毒。

HIV-1

兩型

HIV-2HIV主要侵犯輔助T淋巴細(xì)胞，使機(jī)體細(xì)胞免疫功能部分或完全喪失。具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能；37TheLifeCycleOfHIV38抗病毒治療是關(guān)鍵！39抗HIV藥（抗艾滋病病毒藥物）分類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑40一、核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）

齊多夫定（zidovudine）

又名疊氮胸苷（Azidethymidine）【性狀】對光、熱敏感，所以應(yīng)控制貯存溫度并避光保管。41可與病毒DNA聚合酶結(jié)合，阻止病毒復(fù)制，抑制HIV，是治療AIDS首選藥。對HIV感染有效。可降低HIV感染患者的發(fā)病率，并延長其存活期；可顯著減少HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，除了抑制人和動物的反轉(zhuǎn)錄病毒外，齊多夫定也能治療HIV誘發(fā)的癡呆和血栓性血小板減少癥。常與拉米夫定或去羥肌苷合用。治療無效者可改用去羥肌苷?！静涣挤磻?yīng)】骨髓抑制(貧血)、口腔潰瘍、過敏。肝腎功能不全禁用?！舅幚碜饔门c臨床用途】42扎西他賓（zalcitabine，ddC）

拉米夫定（lamivodine，3TC）

去羥肌苷（didanosine，DDI）

阿巴卡韋（abacavir，ABC）

43地拉韋定甲磺酸鹽是美國FDA于1997年批準(zhǔn)上市的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用,即“雞尾酒療法”治療艾滋病的第三種或第四種藥物,已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為應(yīng)用于治療由I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的感染。二、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

（NNRTIS）

地拉韋定（delavirdine）奈韋拉平（nevirapine）依法韋恩茨（efavirenz）依法韋恩茨(efavirenz)是1998年9月FDA批準(zhǔn)在美國上市的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，是治療人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的特效藥，商品名為SUSTIVA。

44三、蛋白酶抑制劑（PIS）利托那韋（ritonavir）奈非那韋（nelfinavir）沙奎那韋（saquinavir）英地那韋（indinavir）安普那韋（amprenavir）蛋白酶是HIV復(fù)制過程中產(chǎn)生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前體蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，進(jìn)而產(chǎn)生抗病毒作用。45其他抗病毒藥作用原理

①阻斷病毒核酸合成大多數(shù)的抗病毒藥阻斷病毒核酸合成，卻也時(shí)常干擾人類的核酸合成。②抑制病毒繁殖有些藥物作用在反轉(zhuǎn)錄酶，以抑制病毒的繁殖，可用于感染人類后天免疫缺乏病毒的患者，如齊多夫定，另外有些藥物可選擇地對抗病毒，如阿昔洛韋。46③抑制病毒對宿主細(xì)胞的穿透能力如金剛烷胺。

④抗病毒蛋白質(zhì)如干擾素。

47對病毒性疾病的治療至今

仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物！48阿昔洛韋（aciclovir）【性狀】白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，其鈉鹽可做成注射劑。【體內(nèi)過程】口服吸收差，生物利用度為15%～30%，血漿t1/2約3h。血漿蛋白結(jié)合率很低，易透過生物膜。藥物部分經(jīng)肝代謝，主要以原型自腎排出。顯酸性49【抗菌譜】又名無環(huán)鳥苷，是廣譜高效的抗DNA病毒藥。抗皰疹病毒作用比碘苷強(qiáng)10倍，比阿糖腺苷強(qiáng)160倍。對乙型肝炎病毒也有一定作用。對RNA病毒無效。對正常細(xì)胞幾乎無影響?！九R床應(yīng)用】是第一個(gè)上市的開環(huán)類核苷類抗病毒藥物。是廣譜抗病毒藥，是抗皰疹病毒的首選藥?！静涣挤磻?yīng)】少，偶有腎功能損害。50同類藥物還有伐昔洛韋（valacyclovir）更昔洛韋（ganciclovir）昔多弗韋（cidofovir）泛昔洛韋（famciclovir）噴昔洛韋（penciclovir）51金剛烷胺

（amantadine）

【藥理作用】

能特異性地抑制甲型流感病毒?！九R床應(yīng)用】口服吸收好，可通過血腦屏障。是預(yù)防和早期治療甲型流感病毒所致呼吸道感染。【不良反應(yīng)】厭食、惡心、頭痛、眩暈、失眠、共濟(jì)失調(diào)52碘苷

（idoxuridine）

【藥理作用】又名皰疹凈。抑制DNA病毒，對RNA病毒無效。【臨床應(yīng)用】局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好，對慢性潰瘍性實(shí)質(zhì)層皰疹性角膜炎療效很差，對皰疹性角膜虹膜炎無效。【不良反應(yīng)】痛、癢，結(jié)膜炎和水腫等。。53阿糖腺苷

（vidarabine,Ara-A）

【藥理作用】為抗DNA病毒藥。對皰疹病毒與水痘帶狀皰疹病毒均有作用。

【臨床應(yīng)用】治療單純皰疹型病毒(HSV)腦炎、角膜炎、新生兒單純皰疹，艾滋病患者