鈣通道阻滯劑的作用機制

鈣通道阻滯劑得作用機制鈣通道阻滯劑(CalciumChannelBlockers)能與膜上得鈣通道蛋口結(jié)合，阻止鈣離子內(nèi)流進入細胞，降低胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，抑制鈣離子所調(diào)解得細胞功能，故也叫鈣拮抗齊劑(CalciumAntagonists)o鈣通道按類型分為電壓依懶性鈣通道，受體調(diào)控性鈣通道。其中電壓依懶性鈣通道乂分為不同得亞型，包括L、T、N、P、Q、R等不同得類型。在心血管系統(tǒng)主要有L型與T型，臨床常用鈣拮抗劑主要作用于L型。CCB種類很多，主要選擇性地作用于L-型鈣離子通道(L-typecalciumchannels,LTCC),結(jié)合部位在口1亞單位，并根據(jù)其具體結(jié)合點，乂分為三個亞類:二氫毗唳類、地爾硫卓類與苯烷胺類。鈣通道得分子結(jié)構(gòu)：以L-型鈣通道為例，它由a】、a?、隊丫、6五個亞單位組成,其中5亞單位為功能亞單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道得作用。m亞單位上有四個重復得結(jié)構(gòu)域(domain),每域含6個跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6,都就是疏水性得,S4含56個帶正電荷得精氨酸，對膜電位得變化極為敬感，就是鈣通道得電壓墩感區(qū)。S5S6之間有一較長得小祥陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca2+通透,其鄰近部位常就是鈣拮抗藥得結(jié)合位點。鈣通道務亞單位的分子結(jié)構(gòu)和鈣通道阻滯劑的結(jié)合位點■地爾硫卓類(BTZ)結(jié)合位點匚二軸物(DHP)舲位點■苯烷胺類藥物(PAA)結(jié)合位點對鈣通道得作用方式：（一）作用于鈣通道得狀態(tài)鈣通道有三種狀態(tài):靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同得功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。鈣通道三種狀態(tài)二激活態(tài)、失活態(tài).靜止態(tài)活口■I：失丟門靈沾態(tài)（A=l?1=0）班蝕性的卸如sxm誰系統(tǒng)（二） 頻率依賴性通道開放得頻率與藥物得阻滯強度呈正相關(guān)，即開放得頻率越快，藥物作用越強。但藥物對頻率得依賴性有不同，維拉帕米與地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。（三） 受體間得相互影響二氫毗唳類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會提高對方受體對藥物得親與力;而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對藥物得親與力。反之亦然。鈣拮抗藥得作用：（-）對心肌得作用（三減效應）1、 負性肌力作用：可明顯降低心肌收縮性，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用;乂可擴張血管，使心臟后負荷降低，從而明顯降低心肌作功得耗氧量。2、 負性頻率與負性傳導作用可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應細胞得0相上升速率、動作電位振幅與4相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)得自律性，減慢心率，同時減慢房室結(jié)得傳導速度，延長有效不應期，從而消除折返激動，故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。但在整體動物中常被反射性交感神經(jīng)興奮得作用部分抵消,尤其就是硝苯地平。3、對缺血心肌得保護作用心肌缺血時，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細胞各項功能減退，乂山于鈉泵、鈣泵抑制及鈣得被動轉(zhuǎn)運加強，而使細胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負荷，最終引起細胞凋亡。鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)得鈣量從而避免細胞凋亡，產(chǎn)生保護心肌作用。鈣拮抗藥有劑量依賴性地抗氧化作用。此作用與它們直接對脂質(zhì)雙層細胞膜得親與力及調(diào)節(jié)膜熱力學特性得能力有關(guān)。（二） 對血管得作用血管平滑肌細胞內(nèi)得鈣主要來自胞外鈣經(jīng)鈣通道得內(nèi)流，引起收縮。鈣拮抗藥通過阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動脈，降低血壓。對冠狀動脈較為敬感，能舒張大得輸送血管與小得阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量與側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織得缺血缺氧現(xiàn)象。（三） 對其它平滑肌得作用鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放與LTD4得合成，減少支氣管粘液得分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。（四） 改善組織血流得作用1、 抑制血小板聚集鈣拮抗藥可影響血小板第一時相得可逆性聚集與第二時相得不可逆性聚集而抑制血小板得聚集。2、 增加紅細胞得變形能力，降低血液粘滯度正常時紅細胞有良好得變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細血管,保持正常血液粘滯度。當紅細胞內(nèi)鈣含量增多時，其變形能力降低,血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細胞得鈣含量，改善血液流變學，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應，長期應用可阻止冠脈損傷得發(fā)展。（五） 其它作用1、抗動脈粥樣硬化作用長效得鈣拮抗藥有抗動脈粥樣硬化作用，其作用機制:①通過阻滯外鈣內(nèi)流減少內(nèi)鈣超負荷而發(fā)揮作用。②抑制血管平滑肌細胞得原癌基因（c-fos）異常表達;還能抑制HMG-CoA（3-羥基-3-中基戊二酰輔酶A）還原酶基因得表達;增強生長因子依賴性低密度脂蛋白（LDL）受體基因得轉(zhuǎn)錄等;從而降低膽固醇。2、抑制多種內(nèi)分泌腺得作用較大劑量得鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如抑制催產(chǎn)素、加任素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促中狀腺激素及胰島素、醛固酮得分泌。還能抑制去中腎上腺素得釋放。下面就是兒種典型藥物得作用特點常用鈣拮抗藥主要作用部位、特點、臨床應用常用藥作用部位作用特點臨床應用硝?農(nóng)地平外周血管（包對心腫無明顯同鄉(xiāng)響，降壓作用強而迅速，但不穩(wěn)迄?？蒯寗┫鄬^好。高血斥、心絞痛、急性左心我、雷諾?。ɡü诿}）艮地平夕卜周血管（尤具足用脈）作用慢而穩(wěn)也維持時間長（q.d）,腳曲脫/lX高血壓.心絞痛、慢尼1『地平外周血悖與硝苯地平類似，但更強而持久。奇血壓尼!芝地平腦血管脂溶性高，可迅速通過血腦屏障，改善腦循壞，保護腦細胞。躺血管疾?。ㄖ刖W(wǎng)庶下腔出血，腦缺血等；尼-F地平外周、冠脈或腦血管強度較硝苯地平強，社脈和腦血管選擇性強，緩釋劑維持時間長。心絞痛、高血壓、腦ifii借痙攣、腦缺血維拉帕米及地爾硫卓心肚抑制心臟慢反應細胞的自律性.傳丁性和興命性強，擴血聳作用梢弱。室上性心律失常、心絞癇、輕中度高血爪、吧厚性心肌病等桂利嗪和匍桂利嗪腦血管脂溶性高，易通過血腦屏障，只選擇性陰滯病理性過多的Ca?卜（