惡性腫瘤的藥物治療課件

惡性腫瘤的藥物治療（概述）編輯版ppt1概述腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。良性腫瘤容易清除干凈，一般不轉(zhuǎn)移、不復(fù)發(fā)，對器官、組織只有擠壓和阻塞作用。惡性腫瘤還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，患者最終可能由于器官功能衰竭而死亡。編輯版ppt2惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第1或第2位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥。我國與發(fā)達(dá)國家相比惡性腫瘤的病死率及占總死亡的比例相對較低，但是從20世紀(jì)70年代到90年代，我國腫瘤的病死率成明顯上升趨勢，增幅遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過同期的發(fā)達(dá)國家。腫瘤治療的研究刻不容緩！編輯版ppt3惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制與一般感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變的結(jié)果。發(fā)病因素依來源、性質(zhì)、作用方式不同：外源性內(nèi)源性來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等編輯版ppt4惡性腫瘤的治療方法手術(shù)切除放射治療化學(xué)治療免疫治療局部治療措施——清除或摧毀惡性腫瘤病灶主要的系統(tǒng)治療方法編輯版ppt5化學(xué)藥物治療根治性治療輔助化療新輔助化療姑息性化療編輯版ppt6根治性治療（curativechemotherapy）只單純或者主要通過細(xì)胞毒藥物治愈腫瘤的治療用于化療敏感性腫瘤或者血液腫瘤，如急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、惡性葡萄胎、絨癌、睪丸精原細(xì)胞瘤等。根治性化療以最大限度殺滅癌細(xì)胞為目標(biāo)，即完全撒滅。但多數(shù)常用的化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞遵循“一級動(dòng)力學(xué)”規(guī)律，即一定量的藥物，殺滅一定比率（而非固定數(shù)量）的癌細(xì)胞，因此需要多療程才能殺滅盡可能多的癌細(xì)胞。編輯版ppt7根治性化療包括：1.誘導(dǎo)緩解2.強(qiáng)化治療3.鞏固治療緩解后的強(qiáng)化和鞏固治療階段配合零級動(dòng)力學(xué)規(guī)律的免疫治療可提高治愈的可能性編輯版ppt8輔助化療adjuvantchemotherapy在采取有效的局部治療后，主要針對可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，為防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療。骨肉瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中已顯示了輔助化療的效果編輯版ppt9新輔助化療neoadjuvantchemotherapy

對臨床表現(xiàn)為局限性腫瘤，可用局部治療手段者，在手術(shù)或放療前使用化療對軟組織肉瘤、肛管癌、膀胱癌、局部晚期乳腺癌、骨肉瘤、食道癌等患者有效編輯版ppt10姑息性治療palliativechemotherapy指對失去手術(shù)和放療時(shí)機(jī)的晚期腫瘤，或腫瘤不能切除，或?qū)Ψ暖煵幻舾?，為緩解癥狀和延長生存期所進(jìn)行的化療。也有人稱之為誘導(dǎo)化療。編輯版ppt11化療藥物雖然可以使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、不良反應(yīng)多而嚴(yán)重及易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。？？？編輯版ppt12

近年來，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫學(xué)的理論指導(dǎo)下，具有新的作用機(jī)制的抗癌藥物不斷進(jìn)入臨床，如抑制微管蛋白解聚的紫杉醇、紫杉特爾，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶1的羥基喜樹堿、喜樹堿-11、拓?fù)涮婵档龋箰盒阅[瘤藥物治療的療效取得了顯著的提高。編輯版ppt13又由于生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、血管生成抑制劑、小分子酪氨酸激酶抑制劑和各種單克隆抗體不斷成功的應(yīng)用于臨床，使腫瘤的藥物治療出現(xiàn)了喜人的新局面。隨著腫瘤研究的進(jìn)一步深入，各學(xué)科之間的相互滲透，腫瘤藥物治療必將得到更大的發(fā)展！編輯版ppt14細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)（一）細(xì)胞增殖周期G0期：靜止期。一部分細(xì)胞處于G0期，對各類藥物均不敏感。腫瘤復(fù)發(fā)的根源。G1期：DNA合成前期

S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期

M期：有絲分裂期細(xì)胞生長周期：

G0期編輯版ppt15腫瘤組織分為：增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞群增殖細(xì)胞群：可不斷按指數(shù)分裂增殖，這部分細(xì)胞在腫瘤全部細(xì)胞群的比例成為生長比率（growthfraction)。增長迅速的腫瘤GF值較大，接近1，對藥物最敏感，藥物療效也好，如急性白血病等；增長慢的腫瘤GF值較小，為0.5~0.01，對藥物敏感性低，療效也差，如多數(shù)實(shí)體瘤等。同一種腫瘤早期GF值較大，藥物的療效也較好。編輯版ppt16藥物根據(jù)增殖周期分類：1.細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA):Cellcyclenon-specificagent

2.細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA):Cellcyclespecificagent

編輯版ppt17細(xì)胞周期非特異性藥物主要?dú)缭鲋臣?xì)胞群中的各期細(xì)胞，對非增殖細(xì)胞也有較強(qiáng)的殺滅作用。作用機(jī)制：在大分子水平上直接破壞DNA的雙鏈，與之結(jié)合成復(fù)合物，因而影響RNA轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)的合成。編輯版ppt18作用特點(diǎn)：（1）作用起效快，作用強(qiáng)，能迅速殺死癌細(xì)胞；（2）劑量反應(yīng)曲線接近直線，殺傷能力隨劑量增加而成倍增加；在影響療效的濃度（C）和時(shí)限（T）關(guān)系中，C是主要因素；（3）宜靜脈一次性大劑量給藥（靜脈推注）；（4）對正常細(xì)胞毒性較大。編輯版ppt19常用的細(xì)胞周期非特異性藥物1.抗腫瘤抗生素：多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、放線菌素D、絲裂霉素2.亞硝脲類：司莫司丁、卡莫司丁、洛莫司丁3.烷化劑：環(huán)磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、氮芥；雜類：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達(dá)卡巴嗪編輯版ppt20細(xì)胞周期特異性藥物僅對增殖周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，但有時(shí)也可能在幾個(gè)時(shí)相同時(shí)發(fā)揮作用。作用機(jī)制：在小分子水平上阻斷DNA的合成，從而影響RNA轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)的合成。編輯版ppt21作用特點(diǎn)：（1）作用起效較慢，作用較弱，需一定時(shí)間才能發(fā)揮殺傷作用；（2）劑量反應(yīng)曲線呈漸近線，小劑量時(shí)類似直線，達(dá)到一定劑量時(shí)呈平臺(tái)；在影響療效的濃度（C）和時(shí)限（T）關(guān)系中，T是主要因素；（3）宜緩慢滴注、肌注、口服。以維持一定時(shí)間的有效血濃；（4）對正常細(xì)胞毒性較小。編輯版ppt22常用的細(xì)胞周期特異性藥物1.G1期特異性藥物：門冬酰胺酶、腎上腺皮質(zhì)類固醇2.S期特異性藥物：阿糖胞苷、吉西他濱、氟尿嘧啶3.G2期特異性藥物：博來霉素、平陽霉素4.M期特異性藥物：長春花生物堿、長春新堿、喜樹堿類編輯版ppt23CECECCSNACCSA編輯版ppt24常用抗腫瘤藥物1.干擾核酸生物合成2.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3.嵌入DNA干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成的藥物5.激素類編輯版ppt25

在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬抗代謝藥。化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，屬作用于S期的周期特異性藥。①二氫葉酸還原酶抑制藥：甲氨蝶呤（MTX）②胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）③嘌呤核苷酸互變抑制藥：巰嘌呤（Mercaptopurine

）④核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（Hydroxycarbamide

）⑤DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷（Ara-C）1.干擾核酸生物合成

編輯版ppt262.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物①烷化劑②抗生素類③金屬化合物④喜樹堿類編輯版ppt27①烷化劑（alkylatingagents）烷化劑又稱烴化劑，是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物。作用機(jī)制：具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，在下一次復(fù)制時(shí)，又可使堿基配對錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，重者可致細(xì)胞死亡屬細(xì)胞周期非特異性藥編輯版ppt28常用的烷化劑氮芥類：氮芥(chlormethine)、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、硝卡芥乙烯亞胺類：噻替哌（thiotepa，TSPA）亞硝脲類：卡莫司?。╟armustine）洛莫司丁(CCNU)司莫司丁(meCCNU)甲烷磺酸酯類：白消胺（busulfan）編輯版ppt29②抗生素類抗腫瘤抗生素是指由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣，對增殖和非增殖細(xì)胞均有殺傷作用，毒性較大。屬于細(xì)胞周期非特異性藥物作用機(jī)制：直接損害DNA，抑制DNA合成；抑制蛋白質(zhì)合成；干擾嘌呤和嘧啶的生物合成等常用藥物：博來霉素（BLM）絲裂霉素(MMC)編輯版ppt30③金屬化合物順鉑（cisplatin，DDP）屬周期非特異性藥。與DNA鏈上的堿基交叉連接，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能?？沽鲎V廣，對非精原細(xì)胞性睪丸瘤最有效。消化道反應(yīng)、骨髓抑制?？ㄣK（carboplatin，CBP）二代鉑類。機(jī)制似順鉑，抗瘤活性強(qiáng)，毒性低。奧沙利鉑（oxaliplatin)

高效、低毒編輯版ppt31

藥物：喜樹堿（CPT）羥喜樹堿拓?fù)涮婵狄懒痔乜蠙C(jī)制：作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），破壞DNA結(jié)構(gòu)，抑制DNA合成周期非特異性藥主要作用于S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變臨床：胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及慢性粒細(xì)胞性白血??；膀胱癌、大腸癌、肝癌等有效不良反應(yīng)：喜樹堿不良反應(yīng)大，泌尿道刺激、消化道反應(yīng)，骨髓抑制、脫發(fā)等。④喜樹堿類（拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）編輯版ppt323.嵌入DNA干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物多為抗生素，可嵌入DNA的堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成常用藥物：放線菌素D(DACT)多柔比星(ADM)表柔比星(EPI)普卡霉素(plicamycin)編輯版ppt334.干擾蛋白質(zhì)合成的藥物按功能不同分為三類：1.影響微管蛋白裝配的藥物

長春堿類藥物：長春堿（vinblastine,VLB）長春新堿（vincristin,VCR）作用機(jī)制：

與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。有絲分裂停止于中期。屬周期特異性藥，作用于M期；也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。編輯版ppt34

紫杉醇類藥物：紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）作用機(jī)制：促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管解聚防錘體失去正常功能細(xì)胞有絲分裂停止。

編輯版ppt352.干擾核糖體功能阻止蛋白質(zhì)合成的藥物藥物：三尖杉紫堿（harringtonine）高三尖杉紫堿（homoharringtonine）機(jī)制：抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。釋出新生肽鏈。周期非特異性藥，對S期細(xì)胞作用明顯。編輯版ppt363.影響氨基酸供應(yīng)阻止蛋白質(zhì)合成的藥物藥物：L-天門冬酰胺酶機(jī)制：可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。編輯版ppt375.激素類

乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤及睪丸腫瘤等均與相應(yīng)的激素失調(diào)有關(guān)，因此應(yīng)用某些激素或其拮抗藥，改變失調(diào)狀態(tài)，可以抑制這些腫瘤生長，且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。編輯版ppt38常用藥物：雌激素類：治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類：晚期乳腺癌甲羥孕酮酯：腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌他莫昔芬：雌激素受體的部分激動(dòng)劑，抗雌激素藥；乳腺癌氨魯米特：特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。糖皮質(zhì)激素類：急性、慢性林白細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤編輯版ppt39干擾核酸生物合成直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物嵌入DNA干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物激素類烷化劑抗生素類金屬化合物喜樹堿類影響微管蛋白裝配干擾核糖體功能阻止蛋白質(zhì)合成影響氨基酸供應(yīng)阻止蛋白質(zhì)合成編輯版ppt40抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則在開始治療前要對腫瘤的病理類型、生物學(xué)特征以及病期的早晚有充分的了解，并對患者的治療耐受性進(jìn)行充分的評估，據(jù)此確定不同的治療方針與目標(biāo)，從而制定相應(yīng)的策略與具體化療方案大多數(shù)化療藥物的毒性反應(yīng)較大，且總體治療水平有限，所以化療應(yīng)當(dāng)有患者的知情同意。在制定惡性腫瘤化學(xué)治療方案時(shí)，不同的腫瘤科醫(yī)生可有不同的經(jīng)驗(yàn)，但一般應(yīng)遵循一定的用藥原則編輯版ppt411.聯(lián)合用藥化療藥物很少單獨(dú)應(yīng)用，更多情況下是兩種或多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)合用藥可以增強(qiáng)療效，將藥物的毒性分散到各個(gè)器官，提高機(jī)體的耐受性，并且能減少腫瘤耐藥性的發(fā)生基本原則：①每一種藥物單獨(dú)應(yīng)用有效，各自的主要毒性靶器官不同②殺滅腫瘤的機(jī)制不同③合用的藥物有協(xié)同作用而不是拮抗作用，各種藥物之間無交叉耐藥性，并充分考慮藥物的抗腫瘤譜④注意各個(gè)藥物的使用順序編輯版ppt422.應(yīng)達(dá)到有效的劑量強(qiáng)度和（或）劑量密度劑量強(qiáng)度（doseintensity）：指不論給藥途徑、用藥方案及療程中單位時(shí)間內(nèi)所給藥物的劑量如何，均以mg/(m2?周）表示。相對劑量強(qiáng)度（relativedoseintensity）指實(shí)際計(jì)量強(qiáng)度與預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度之比，反映預(yù)期劑量強(qiáng)度的實(shí)施情況。如系聯(lián)合化療，則可計(jì)算出幾種藥物的劑量強(qiáng)度及平均相對劑量強(qiáng)度。劑量強(qiáng)度的基礎(chǔ)是劑量-反應(yīng)曲線為線性關(guān)系，這樣的劑量劑量愈大療效也愈高編