細(xì)菌耐藥與抗生素的合理應(yīng)用

患病率約為人口的3‰，全球總病例數(shù)約1800萬/年，相當(dāng)于丹麥、芬蘭、愛爾蘭和挪威人口的總和；美國患病人數(shù)為75萬/年；歐洲為13.5萬/年；全世界死亡人數(shù)超過1.4萬/天；美國21.5萬/年，并成為美國非心臟ICU死亡的主因。尚有相當(dāng)?shù)乃劳霾±龥]有計(jì)算在內(nèi)，而歸咎于原發(fā)?。辉诿绹骄委熧M(fèi)用約$2.2萬/例，年耗資近$200億；歐洲年耗資近$100億；截至1995年，總研發(fā)費(fèi)用已經(jīng)超過$10億；發(fā)病人數(shù)以年1.5％的比例增長；過去10年間，增加病例139%，且有繼續(xù)增加的趨勢。膿毒癥流行病學(xué)資料SandsKEetal.JAMA.1997;278:234-40;?Basedondataforsepticemia.MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.AngusDCetal.CritCareMed.2001Reflectshospital-widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure.當(dāng)前第1頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)膿毒癥（Sepsis）

--感染+全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）嚴(yán)重膿毒癥（SevereSepsis）--膿毒癥+急性器官功能不全膿毒性休克（Septicshock）--膿毒癥+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓膿毒癥定義及分類

2001年華盛頓國際膿毒癥定義會(huì)議重癥感染當(dāng)前第2頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)嚴(yán)重膿毒癥與其它嚴(yán)重病癥比較?NationalCenterforHealthStatistics,2001.§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001.AIDSColonBreastCHFSevereSepsisCases/100,000

嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生率嚴(yán)重膿毒癥的病死率AIDSSevereSepsisAMIBreast183873220300221000219000（Cancer）4120013426（Cancer）當(dāng)前第3頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)感染--對人類健康構(gòu)成重大威脅HarrisonPrinciplesofInternalMedicine18thEdition自20世紀(jì)80年代首次報(bào)道產(chǎn)ESBL-的病原菌以來，細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的話題。當(dāng)前第4頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)全球耐藥菌檢出率逐年增加檢出率(%)時(shí)間（年）檢出率(%)N=921例1.Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.2.殷紅蓮等.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床.2012;9(19):2422-2423,2425.時(shí)間（年）隨著廣譜抗生素的大量使用，國外由耐藥菌引起的感染呈逐年上升趨勢。國內(nèi)由耐藥菌所致感染同樣呈逐年上升趨勢。當(dāng)前第5頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)NDM-1超級細(xì)菌

Briefintroductionofsuperbug

2010年8月11日，英國卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院的“NDM-1超級細(xì)菌”的研究報(bào)告發(fā)表于《柳葉刀》；該細(xì)菌能夠編碼Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶，對包括碳青霉烯類在內(nèi)的絕大多數(shù)抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）耐藥；臨床主要指耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌引起的感染；“NDM-1超級細(xì)菌”可以在細(xì)菌中自由復(fù)制和移動(dòng)，從而使這種細(xì)菌擁有傳播和變異的驚人潛能。當(dāng)前第6頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)CHINET(2013)

肺炎克雷伯菌耐藥率對亞胺培南和美羅培南的耐藥率上升，均>10%。胡付品,等.中國感染與化療雜志.2014,14(5):365-374.耐藥率（%）當(dāng)前第7頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)山東省ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測(2010-2014)

肺炎克雷伯菌耐藥率當(dāng)前第8頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)CHINET

(2013)

大腸埃希菌耐藥率胡付品,等.中國感染與化療雜志.2014,14(5):365-374.耐藥率（%）當(dāng)前第9頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)山東省ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測(2010-2014)

大腸埃希菌耐藥率當(dāng)前第10頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)耐藥菌感染--增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

治療費(fèi)用(美元)1.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22.2.TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-52.當(dāng)前第11頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)耐藥菌感染--增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)

患者存活概率(%)隨訪時(shí)間(天)

一項(xiàng)前瞻性、觀察隊(duì)列研究，納入2007年~2011年758例入住ICU的肺炎患者，評估起始經(jīng)驗(yàn)性治療對耐藥菌感染患者的臨床獲益。RR:1.7695%CI:1.16–2.65P=0.01耐藥菌感染者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)較敏感菌感染者顯著增加(P=0.01)VasudevanAetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.當(dāng)前第12頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)WHO發(fā)布全球耐藥性細(xì)菌報(bào)告：情況極為嚴(yán)峻！2014年4月，WHO發(fā)布了史上最完整的基于114個(gè)WHO會(huì)員國資料的《2014全球抗菌藥物耐藥調(diào)查的報(bào)告》；報(bào)告顯示：抗生素的廣泛耐藥，已經(jīng)出現(xiàn)在世界上每一個(gè)角落；《Nature》關(guān)注末日危機(jī)：后抗生素時(shí)代即將到來！“在后抗生素時(shí)代，即使是普通感染和輕傷也有可能致命。而這已經(jīng)不是什么關(guān)于世界末日的幻想故事，這種情況很可能就在二十一世。--KeijiFukuda在報(bào)告前言中寫道WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance耐藥菌--已成為公共衛(wèi)生熱點(diǎn)當(dāng)前第13頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)

1980-1984不同年度批準(zhǔn)上市的抗生素

（美國FDA）1985-19892010~20121990-19941995-19992002-20042005-2009當(dāng)前第14頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)抗生素用量與細(xì)菌耐藥MRSA流行率大環(huán)內(nèi)酯類、第三代頭孢菌素和氟喹諾酮消耗量總和Aberdeen,UK1996-2000Monnetetal.EmergInfectDis2004;10:1432-41當(dāng)前第15頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)亞胺培南用量與耐藥抗生素用量與細(xì)菌耐藥當(dāng)前第16頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)抗生素的聯(lián)合治療抗生素的合理應(yīng)用抗生素的選擇抗生素合理應(yīng)用的基本理念抗生素的療效評估當(dāng)前第17頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理使用所有抗生素，凡屬可用可不用的盡量不用；抗生素處方的多樣化并盡量避免抗生素的局部應(yīng)用；盡可能采用短抗生素療程，注意降階梯治療；掌握藥物的藥代/藥效（PK/PD）特點(diǎn)，選擇對感染部位穿透性好，能夠覆蓋可能致病菌且具有較好耐受性的抗生素，劑量及療程一定足夠?？股睾侠響?yīng)用的基本理念當(dāng)前第18頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)早期應(yīng)用抗生素，迅速起到臨床和細(xì)菌學(xué)療效。起始經(jīng)驗(yàn)性選擇恰當(dāng)?shù)目股?，以覆蓋可能的致病菌。根據(jù)臨床療效和培養(yǎng)結(jié)果，每日評估，準(zhǔn)備實(shí)施“降階梯治療”，以減少耐藥和毒副作用，并減少醫(yī)療支出?？股睾侠響?yīng)用的基本理念早期恰當(dāng)覆蓋當(dāng)前第19頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)早用抗生素--控制感染的關(guān)鍵AdaptedfromKumarA,CriticalCaremedicine2006Vol.34,No6

當(dāng)前第20頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)死亡率

(%)102030405060708061.928.990膿毒癥社區(qū)獲得性膿毒癥69.437P<0.05P<0.001沒有覆蓋病原體覆蓋病原體沒有覆蓋可能病原體的定義：分離到的病原體對經(jīng)驗(yàn)性選擇的抗生素不敏感。1.IbrahimEH，etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ，etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.覆蓋可能病原體--控制感染的關(guān)鍵當(dāng)前第21頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)

抗生素未覆蓋病原體--

早期治療不當(dāng)最重要原因80臨床反應(yīng)差未覆蓋病原體治療過程中耐藥01020304050607036%62%6.6%例次的百分?jǐn)?shù)%（n=214次）AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed1996;22:387-394.當(dāng)前第22頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)抗生素的聯(lián)合治療抗生素的合理應(yīng)用抗生素的選擇依據(jù)抗生素合理應(yīng)用的基本理念抗生素的療效評估當(dāng)前第23頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)抗生素的選擇依據(jù)--感染部位⑴感染部位主要致病菌檢出率(%)推薦藥物泌尿系感染腸桿菌科細(xì)菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌腸球菌屬葡萄球菌屬60-70408154頭孢類酶抑制劑復(fù)合制劑喹諾酮類抗厭氧菌藥物±氨基糖苷類腹腔感染G-菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌G+菌腸球菌屬厭氧菌擬桿菌屬6040303020302020抗假單胞菌的頭孢菌素+甲硝唑酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類替加環(huán)素±糖肽類或氨基糖苷類

當(dāng)前第24頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)感染部位主要致病菌檢出率(%)推薦藥物皮膚軟組織感染鏈球菌屬葡萄球菌屬厭氧菌G-菌40303010-20二代頭孢菌素酶抑制劑復(fù)合制劑克林霉素碳青霉烯類替加環(huán)素±糖肽類或利奈唑胺血流感染葡萄球菌屬腸桿菌科細(xì)菌銅綠假單胞菌503010-15頭孢類酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類+糖肽類或利奈唑胺顱內(nèi)感染G-菌不動(dòng)桿菌屬葡萄球菌屬鏈球菌屬腦膜炎奈瑟菌603020101頭孢類氯霉素碳青霉烯類（美羅培南）替加環(huán)素+糖肽類或利奈唑胺抗生素的選擇依據(jù)--感染部位⑴當(dāng)前第25頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)感染部位主要致病菌推薦藥物CAP和早發(fā)、輕度中度HAP：A組：無假單胞菌感染危險(xiǎn)因素肺炎鏈球菌需氧G-軍團(tuán)菌肺炎支原體金葡菌等頭孢曲松、頭孢噻唔+大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類+氨基糖苷類酶抑制劑復(fù)合制劑+大環(huán)內(nèi)酯類厄他配南+大環(huán)內(nèi)酯類CAP和早發(fā)、輕度中度HAP：B組：有假單胞菌感染危險(xiǎn)因素A組常見病原菌假單胞菌具有抗假單孢活性的β內(nèi)酰胺酶類+大環(huán)內(nèi)酯類必要時(shí)+氨基糖苷類具有抗假單孢活性的β內(nèi)酰胺酶類+喹諾酮類喹諾酮類+氨基糖苷類β內(nèi)酰胺類+糖肽類抗生素的選擇依據(jù)--感染部位⑴當(dāng)前第26頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)感染部位主要致病菌推薦藥物晚發(fā)、有MDR高危因素和所有重癥HAPMDR病原菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌（ESBLs+）不動(dòng)桿菌屬M(fèi)RS嗜肺軍團(tuán)菌抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）或抗假單胞菌碳青霉烯類或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑+抗假單胞菌喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氟沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星）+利奈唑胺或萬古霉素大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類抗生素的選擇依據(jù)--感染部位⑴當(dāng)前第27頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)真菌感染與機(jī)體部位泌尿系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腹腔呼吸系統(tǒng)血流常見念珠菌，檢出率9%，病死亡39.2%常見隱球菌，占真菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的67-84%曲霉菌占37.9%，念珠菌占34.2%，隱球菌占15.6%多見念珠菌，念珠菌尿＞10-15%，ICU念珠菌尿?yàn)?9-44%均為念珠菌，白念占64%抗生素的選擇依據(jù)--感染部位⑴當(dāng)前第28頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)發(fā)病時(shí)狀態(tài)及基礎(chǔ)疾病易感染的病原體酗酒（耐藥菌比例高）腸桿菌屬、耐藥非發(fā)酵菌、厭氧菌、金葡菌、真菌COPD/吸煙者腸桿菌屬、厭氧菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、金葡菌、肺炎鏈球菌、曲霉菌居住在養(yǎng)老院（耐藥菌比例高）腸桿菌屬、金葡菌、厭氧菌、肺炎衣原體免疫功能低下（臟器、骨髓移植（耐藥菌比例高）腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、金葡菌、肺孢子菌、曲霉菌長期臥床腸桿菌屬、厭氧菌、葡萄球菌抗生素的選擇依據(jù)--病人狀態(tài)⑵當(dāng)前第29頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)病人狀態(tài)--吸入性肺炎

社區(qū)獲得性肺炎

特殊患者醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎/醫(yī)院獲得性肺炎（CAP）（酗酒、糖尿?。℉CAP/HAP）肺炎鏈球菌金葡菌金葡菌消化球菌肺炎克雷伯桿菌銅綠假單孢菌消化鏈球菌大腸埃希氏菌屬肺炎克雷伯桿菌衣原體厭氧菌大腸埃希氏菌屬支原體腸桿菌屬細(xì)菌厭氧菌MaryAnneKoda-Kimble,etal.AppliedTherapeutics:TheClinicalUseofDrugs,2005當(dāng)前第30頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)

CAPHAP患者數(shù)5447厭氧菌32(59％)8(18％)需氧菌5(10％)17(36％)混合菌17(31％)22(47％)MaryAnneKoda-Kimble,etal.AppliedTherapeutics:TheClinicalUseofDrugs,2005病人狀態(tài)--吸入性肺炎當(dāng)前第31頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)抗生素的選擇依據(jù)--感染時(shí)間⑶鏈球菌消化鏈球菌肺炎克累伯，大腸埃希菌嗜麥芽窄食假單胞菌GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:457

早期中期晚期(入院天數(shù))135101520甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA);甲氧西林耐藥性金葡菌(MRSA)流感桿菌腸桿菌屬銅綠假單孢菌不動(dòng)桿菌屬

HAP/VAP的臨床分離菌特點(diǎn)當(dāng)前第32頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)抗生素的選擇依據(jù)--耐藥菌感染高危因素⑷住院時(shí)間長（＞10d）入住ICU（>4d）生理屏障破壞（包括各種插管、切開和引流）機(jī)械通氣（尤其是有創(chuàng)機(jī)械通氣）近期接受過抗菌藥物治療（一個(gè)月內(nèi)）耐藥菌定植免疫抑制（臟器、骨髓移植，接受放化療）酗酒誤吸高齡（>70歲）長期住養(yǎng)老院當(dāng)前第33頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)氨基甙類--腎及神經(jīng)系統(tǒng)毒性；氯霉素--造血系統(tǒng)毒性；糖肽類、磺胺藥--腎臟損害；抗生素--菌群失調(diào)（抗生素性腹瀉、真菌感染）碳青霉烯類最常見，其次為頭孢類和喹諾酮類。抗生素的選擇依據(jù)--藥物毒性⑸當(dāng)前第34頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)濃度(mg/L)時(shí)間(h)0Cmin(Trough)Cmax(Peak)MICAUCMICT>MIC%時(shí)間依賴型濃度依賴型AUC/MIC=AUIC抗生素的選擇--藥物的PD/PK⑹當(dāng)前第35頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)骨組織中濃度較高藥物--氯霉素、潔霉素、林可霉素、磷霉素、喹諾酮類，可用于骨及關(guān)節(jié)的感染；血腦屏障穿透性較好藥物--氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異煙肼、伏立康唑、氟康唑、甲硝唑，可用于顱內(nèi)感染；透過胎盤較強(qiáng)的藥物--氨芐青霉素、氯霉素、青霉素類、磺胺類、四環(huán)素類，可用于子宮及附件感染。抗生素的PD/PK--體內(nèi)分布當(dāng)前第36頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)主要經(jīng)泌尿系排泄的藥物--磺胺類、喹諾酮類以及氟康唑等，泌尿系感染時(shí)可以選擇；主要經(jīng)膽系排泄的藥物--紅霉素、林可霉素、利福平、頭孢唑酮、頭孢三嗪、青霉素類以及氨基甙類等，可用于膽系的感染。抗生素的PD/PK--排泄途徑當(dāng)前第37頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)口服吸收生物利用度較高的抗生素：氯霉素、氯林可霉素、頭孢唑啉、頭孢立新、阿莫西林、利福平、伏立康唑、氟康唑等；口服吸收生物利用度較低的抗生素：氨基甙類、大多數(shù)頭孢菌素類、萬古霉素、伊曲康唑膠囊?？股氐腜D/PK--口服吸收生物利用度當(dāng)前第38頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)抗生素的聯(lián)合治療抗生素的合理應(yīng)用抗生素的選擇抗生素合理應(yīng)用的基本理念抗生素的療效評估當(dāng)前第39頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)對于存在MDR感染危險(xiǎn)因素患者，選擇恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案，可使經(jīng)驗(yàn)性治療的有效率達(dá)到80%～95%。

抗生素的合理應(yīng)用--聯(lián)合治療當(dāng)前第40頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)不同抗生素的聯(lián)合方案β內(nèi)酰胺類氟喹諾酮類氨基糖苷類多粘菌素類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類磺胺類環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑?？色@得協(xié)同作用可能導(dǎo)致第一類藥物活性減弱1234可獲得累加或協(xié)同作用?？色@得累加作用可產(chǎn)生累加作用25.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114當(dāng)前第41頁\共有49頁\編于星期四\10點(diǎn)聯(lián)合治療時(shí)對抗生素的要求4抗菌譜應(yīng)恰當(dāng)，對嚴(yán)重感染應(yīng)考慮廣覆蓋，以最大限度的降低感染對患者的生命威脅。123聯(lián)合應(yīng)用的兩種抗生素，其中至少一種對病原菌具較好的抗菌活