糖肽類惡唑烷酮類及氨基糖苷類抗菌藥詳解演示文稿

糖肽類惡唑烷酮類及氨基糖苷類抗菌藥詳解演示文稿當前第1頁\共有39頁\編于星期四\21點（優(yōu)選）糖肽類惡唑烷酮類及氨基糖苷類抗菌藥當前第2頁\共有39頁\編于星期四\21點本院品種1956年從一株東方擬無枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽類抗生素——萬古霉素，目前臨床上使用的糖肽類抗生素均為發(fā)酵產品。萬古霉素去甲萬古霉素（國產）替考拉寧穩(wěn)可信500mg萬迅400mg他格適200mg加立信200mg當前第3頁\共有39頁\編于星期四\21點三重作用機制抑制細菌細胞壁的合成影響細菌細胞膜的通透性抑制細菌胞漿中RNA的合成革蘭陽性菌的細胞壁是由一厚的肽聚糖層構成；而革蘭陰性菌在一薄的肽聚糖層外面還有一完整的細胞外膜，可以阻止糖肽類抗生素滲透到肽聚糖層因此，這類抗生素僅對革蘭氏陽性菌有效當前第4頁\共有39頁\編于星期四\21點抗菌譜

革蘭陽性球菌葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬革蘭陽性桿菌棒狀桿菌、產單核細胞李斯特菌革蘭陽性厭氧菌艱難梭菌、產氣莢膜桿菌、放線菌屬、丙酸桿菌屬、乳酸桿菌屬當前第5頁\共有39頁\編于星期四\21點藥代動力學萬古霉素口服不吸收，原型經腎臟排泄，體內幾乎不代謝，血清蛋白結合率55%，半衰期短，4-6h。能迅速分布到各個組織，但在膽汁中含量低，不易穿透血腦屏障，但在有腦炎時容易滲入炎性部位當前第6頁\共有39頁\編于星期四\21點普通血液透析不能清除萬古霉素，但高通量的血透能夠清除，連續(xù)4h的透析可清除10%-60%；持續(xù)的血液超濾也能清除萬古霉素。因此，血液透析患者使用萬古霉素時要根據谷濃度給予維持量。腹透不能清除，但也有報道連續(xù)透析15h以上可清除相當所給劑量40%。當前第7頁\共有39頁\編于星期四\21點替考拉寧口服不吸收，肌注后生物利用度為94%，半衰期長，可達168h，血清蛋白結合率90-95%，能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨，隨后是腎、支氣管、肺，腎上腺達到很高的濃度，分布較萬古霉素廣，在膽汁中也有濃度，也較難透過血腦屏障當前第8頁\共有39頁\編于星期四\21點臨床應用耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染，特別是甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對青霉素類過敏患者的嚴重革蘭陽性菌感染。粒細胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者?？诜f古霉素用于經甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致偽膜性腸炎患者。持續(xù)性非臥床腹膜透析相關腹膜炎、血管導管類敗血癥等首選萬古霉素。當前第9頁\共有39頁\編于星期四\21點用法用量口服吸收不良萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧成人7.5mg/kgQ6h或15mg/kgQ12h0.8-1.6g/日，分2-3次靜滴中度感染負荷劑量400mg，此后200mgQD重度感染負荷劑量400mgQ12h給藥3次，維持量400mgQD兒童4周以上：10mg/kg，Q6h4周以下：初始劑量15mg/kg，此后<1周者10mg/kgQ12h1-4周者10mg/kgQ8h16-24mg/kg/日，分2-3次靜滴負荷劑量10mg/kg

Q12h給藥3次，維持量中度感染6mg/kgQD，重度感染

10mg/kgQD當前第10頁\共有39頁\編于星期四\21點腎功能不全患者劑量調整

主要經腎臟排泄萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧Ccr(ml/min)劑量Ccr(ml/min)劑量Ccr(ml/min)劑量50-80每1-3日1000mg50-85每0.5-1日800mg40-60QOD或1/2劑量QD10-50每3-7日1000mg10-50每1-2.5日800mg<403日1次常規(guī)劑量或者1/3劑量QD<10每7-14日1000mg5-10每6-13日800mg當前第11頁\共有39頁\編于星期四\21點臨床應用注意事項萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧耳毒性，腎毒性較大，靜滴速度過快可引起“紅人綜合征”

（應控制輸液速度，1g>1h）耳毒性，腎毒性要較萬古霉素輕，發(fā)生紅人綜合癥的幾率也較萬古霉素低，緩慢靜滴，不能肌注不良反應較萬古霉素少，腎毒性較小，可能有血小板減少，神經系統(tǒng)頭痛頭暈，聽力喪失，前庭功能紊亂避免與其他具有腎毒性藥物聯用，監(jiān)測腎功能，有條件時萬古霉素宜進行血藥濃度監(jiān)測當前第12頁\共有39頁\編于星期四\21點萬古霉素血藥濃度監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度宜控制在10-20mg/L，至少要保持在10mg/L以上以避免發(fā)生耐藥對由MRSA引起的心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎、HAP等復雜性感染其谷濃度應達到15-20mg/L，以保證達到治療目標及提高臨床有效率嚴重金黃色葡萄球菌感染治療成敗與萬古霉素血藥谷濃度高低有關當前第13頁\共有39頁\編于星期四\21點建議常規(guī)作萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的適應證患者：1.應用大劑量萬古霉素來維持血藥谷濃度在15-20mg/L并且長療程患者2.腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者3.合用其他耳、腎毒性藥物患者萬古霉素給藥后3-4個維持劑量時監(jiān)測血藥濃度，采血時間為下一次給藥前30min當前第14頁\共有39頁\編于星期四\21點惡唑烷酮類當前第15頁\共有39頁\編于星期四\21點作用機制利奈唑胺是繼磺胺和喹諾酮后，第三類合成抗菌藥阻止形成70S始動復合物，影響細菌蛋白質合成起始階段，從而抑制蛋白質合成。其它抑制蛋白質合成的抗生素主要是抑制細菌蛋白的延長合成，與利奈唑胺的機制不同。所以，利奈唑胺和其它類別抗生素幾乎沒有交叉耐藥當前第16頁\共有39頁\編于星期四\21點抗菌譜需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌：屎腸球菌（萬古霉素耐藥的菌株）金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株）鏈球菌（包括對青霉素耐藥的菌株）當前第17頁\共有39頁\編于星期四\21點藥代動力學血漿蛋白結合率約為31%，且呈非濃度依賴性，口服吸收快速、完全，服藥后約1-2小時達血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%，口服或靜脈給藥無需調整劑量，口服給藥時無須考慮進食時間。給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織，組織穿透力強，能穿過血腦屏障；以尿、糞途徑排泄，透析可加快清除當前第18頁\共有39頁\編于星期四\21點臨床應用萬古霉素耐藥的屎腸球菌引起的感染，包括伴發(fā)的菌血癥復雜性和非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染社區(qū)獲得性肺炎院內獲得性肺炎當前第19頁\共有39頁\編于星期四\21點用法用量口服生物利用度高，組織分布好，受腎功能影響小，腎功能不全無需調整劑量當前第20頁\共有39頁\編于星期四\21點臨床應用注意事項不良反應較輕，最常見的不良事件為腹瀉、頭痛、惡心，85%的不良事件為輕至中度，可能會出現血小板減少，多與療程相關(通常療程均超過2周)，有發(fā)生骨髓抑制報道，停藥后可恢復當前第21頁\共有39頁\編于星期四\21點糖肽類及惡唑烷酮類

幾種藥物的比較當前第22頁\共有39頁\編于星期四\21點抗菌譜萬古霉素替考拉寧利奈唑胺對絕大多數革蘭陽性球菌、桿菌、厭氧菌有很好的體外抗菌活性，對革蘭陰性菌沒有活性。對凝固酶陰性葡萄球菌和厭氧菌的作用比替考拉寧強抗菌活性優(yōu)于萬古霉素；耐萬古霉素的腸球菌（VRE）對本品仍敏感屎、糞腸球菌、MRSA、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌（包括多重耐藥菌株MDRSP）、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌等革蘭陽性菌，對耐萬古的糞腸球菌和屎腸球菌有效當前第23頁\共有39頁\編于星期四\21點藥代動力學萬古霉素替考拉寧利奈唑胺口服不吸收，原型經腎臟排泄，血清蛋白結合率55%，半衰期短，4-6h。能迅速分布到各個組織，但在膽汁中含量低，不易穿透血腦屏障，但在有腦炎時容易滲入炎性部位口服不吸收，血清蛋白結合率90-95%，半衰期長，168h，能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨，隨后是腎、支氣管、肺，腎上腺達到很高的濃度，分布較萬古霉素廣，在膽汁中也有濃度，也較難透過血腦屏障口服吸收快速、完全，血漿蛋白結合率約為31%，口服或靜脈給藥無需調整劑量，口服給藥時無須考慮進食時間。給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織，組織穿透力強，能穿過血腦屏障分子量大，血漿蛋白結合率較高，組織穿透力不如利奈唑胺分子量小，血漿蛋白結合率不高，組織穿透力強當前第24頁\共有39頁\編于星期四\21點組織濃度組織萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%50-60%60%腦脊液0-18%10%70%肺部上皮襯液11-17%48-332%100-450%炎性滲出液-77%94%肌肉30%40%94%腹膜透析液20%40%61%當前第25頁\共有39頁\編于星期四\21點優(yōu)缺點小結萬古霉素替考拉寧利奈唑胺優(yōu)點對革蘭氏陽性菌良好的抗菌活性，對敗血癥、心內膜炎、骨髓炎、肺內感染均有良好療效抗菌活性優(yōu)于萬古霉素，且比萬古霉素耳、腎毒性低，半衰期長，僅需一天一次給藥，可靜脈可肌注，不需常規(guī)血藥濃度監(jiān)測，不會出現紅人綜合征與其他革蘭陽性菌的抗菌藥物無交叉耐藥，且對需氧革蘭陽性球菌作用強大，比萬古霉素組織穿透力強，尤其是在肺、骨、中樞神經系統(tǒng)等組織缺點只能靜脈使用，耐藥率增高，組織穿透力不高，腎毒性、耳毒性、紅人綜合征等不良反應較明顯，最好行血藥濃度監(jiān)測長期使用可能出現變態(tài)反應，部分患者有血小板減少、肝腎動能及中樞神經系統(tǒng)損害可引起過敏反應，骨髓抑制及肝功能損傷等當前第26頁\共有39頁\編于星期四\21點氨基糖苷類藥物當前第27頁\共有39頁\編于星期四\21點本院品種

天然：鏈霉素、慶大霉素

半合成：阿米卡星、依替米星當前第28頁\共有39頁\編于星期四\21點作用機制影響蛋白質合成的起始，延伸，終止階段；造成細菌胞膜缺損的殺菌藥。還通過吸附作用與菌體胞漿膜結合，使其通透性增加，胞質內大量重要物質外漏。當前第29頁\共有39頁\編于星期四\21點抗菌譜需氧的革蘭氏陰性桿菌較強的殺菌作用對銅綠假單胞菌敏感：慶大霉素、阿米卡星、依替米星革蘭氏陽性菌（金葡菌）結核桿菌：鏈霉素、阿米卡星、依替米星對腸球菌和厭氧菌不敏感當前第30頁\共有39頁\編于星期四\21點臨床應用G-桿菌的嚴重感染，但單獨應用可能失敗，故臨床上多采用聯合治療。懷疑由需氧革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌引起的嚴重感染，可采用氨基糖苷類聯用光譜半合成青霉素類，或青霉素與β內酰胺酶抑制劑復方，或第三代或第四代頭孢菌素，碳青霉烯類，或氟喹諾酮類。粒細胞減低伴發(fā)熱患者可采用氨基糖苷類聯合β內酰胺類當前第31頁\共有39頁\編于星期四\21點藥代動力學氨基糖苷類藥物口服不吸收，主要分布于細胞外液，腎皮質濃度高，可進入內耳淋巴液，不易透過血腦屏障，原型經腎排泄當前第32頁\共有39頁\編于星期四\21點耐藥性耐藥機制:產生修飾氨基苷類的鈍化酶，可出現交叉耐藥性膜通透性的改變，菌體內藥物濃度下降靶位的修飾，致使對藥物的親和力降低對酶穩(wěn)定性：依替米星>阿米卡星>慶大霉素>鏈霉素當前第33頁\共有39頁\編于星期四\21點臨床應用注意事項腎毒性蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴重者可產生氮質血癥、腎功能減退甚至無尿慶大霉素≈阿米卡星>鏈霉素>依替米星耳毒性前庭功能障礙：鏈霉素>慶大霉素≈阿米卡星>依替米星耳蝸聽神經損害：阿米卡星>慶大霉素>鏈霉素神經肌肉阻斷過敏反應：過敏性休克……當前第34頁\共有39頁\編于星期四\21點鏈霉素結核?。杭∽?.5gq12h，或0.75gqd，與其他抗結核藥合用；如采用間歇療法，1g/次，1周2-3次；老年患者；草綠色鏈球菌心內膜炎，與青霉素合用，1gq12h，連續(xù)1周，續(xù)以0.5gq12h，連續(xù)1周；腸球菌性心內膜炎，與青霉素合用，1gq12h，連續(xù)2周，續(xù)以0.5gq12h，連續(xù)4周；腎功減退者：肌酐清除率＜90ml/min即開始按不同腎功水平給藥。當前第35頁\共有39頁\編于星期四\21點慶大霉素敏感革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染李斯特菌所致敗血癥、腦膜炎和單核細胞增多肌肉注射并聯合克林霉素或甲硝唑可減少結腸手術后感染發(fā)