EGFR基因突變狀態(tài)指導(dǎo)下的NSCLC治療課件

EGFR基因突變狀態(tài)指導(dǎo)下的NSCLC治療1醫(yī)學(xué)ppt盡管最初雄心勃勃，但吉非替尼在III期研究中沒能顯示獲益ISEL

Lancet366,2005需要合理選擇患者的策略.V1532JClinOncol26,2008對于未經(jīng)選擇的NSCLC人群由于ISEL的陰性結(jié)果，在西方國家中吉非替尼未得到推薦作為二線治療即使在日本觀察到不少吉非替尼治療的良好緩解者，但未顯示與多西他賽的非劣效性2醫(yī)學(xué)pptTakano,JClinOncol26,2008對于不同的EGFR突變狀態(tài)，EGFR-TKI的療效存在著巨大差異EGFR突變引發(fā)了一次重大變革EGFR突變陰性EGFR突變陽性吉非替尼獲得批準(zhǔn)后，日本每年有超過10000例患者獲得了更長的生存期3醫(yī)學(xué)ppt最初，臨床因素被用于選擇吉非替尼治療的合適人群Mok,NEJM2009IPASS(IRESSAPanAsiaStudy：易瑞沙泛亞洲研究）4醫(yī)學(xué)ppt吉非替尼治療EGFR突變陰性患者是無效的IPASS揭示EGFR突變是最好的標(biāo)記物吉非替尼應(yīng)該只用于EGFR突變的NSCLC患者5醫(yī)學(xué)pptEGFR突變NSCLC的III期研究也獲得成功

吉非替尼

卡鉑/紫杉醇ORR

74%

31%中位PFS

10.8m

5.4mHR(95%CI)

0.30(0.22-0.41)P值**

<0.001Inoue,ASCO2011NEJ002Maemondo,NEnglJMed20106醫(yī)學(xué)ppt關(guān)于生活質(zhì)量和毒性，吉非替尼也優(yōu)于化療疼痛和呼吸困難(體格檢查分類)日常功能(生活健康幸福分類)NEJ002研究的生活質(zhì)量分析Yoshizawa,ESMO2010在NEJ002研究中，吉非替尼組的嚴(yán)重毒性(>3度)更少見(41%vs72%).考慮到大量獲益，EGFR突變的NSCLC強(qiáng)烈推薦一線吉非替尼。7醫(yī)學(xué)ppt晚期NSCLC(非腫瘤急診)應(yīng)首先檢測EGFR突變突變陽性突變陰性突變未知應(yīng)選擇吉非替尼或化療PS0-2應(yīng)當(dāng)考慮吉非替尼PS3-4不推薦吉非替尼部分患者可考慮吉非替尼然而，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行突變檢測根據(jù)目前的日本指南8醫(yī)學(xué)ppt2011

NCCN指南推薦所有NSCLC患者進(jìn)行檢測中國版NCCN指南與美國版NCCN指南的區(qū)別：除了腺癌、大細(xì)胞癌和未分類的NSCLC患者，中國版NCCN指南要求鱗癌也要進(jìn)行EGFR突變檢測9醫(yī)學(xué)pptEGFR-TKI的風(fēng)險-獲益平衡相當(dāng)重要！Mitsudomi,CancerSci,2007為了改善平衡，必須進(jìn)行EGFR突變檢測PoorPS10醫(yī)學(xué)ppt由一些公司檢測，周期為1-2周幾乎100%的樣本能得到“敏感”突變(外顯子19缺失，G719S/C/A，L858R)與“耐藥”突變(T790M)的結(jié)果國家健康保險承擔(dān)檢測費用

(200美元/1次)(患者只負(fù)擔(dān)費用的0-30%).在日本，EGFR突變檢測已被公認(rèn)為是常規(guī)實踐Datasource:AZ

Japaninternalsurvey20072011所有NSCLC中，EGFR檢測的比例11醫(yī)學(xué)ppt通常，我們選擇什么方法并沒有關(guān)系理想狀態(tài)下，EGFR突變檢測最好選擇細(xì)胞學(xué)樣本Goto,ESMO2010,#382Satouchi,ESMO2010,#385突變檢測的驗證研究細(xì)胞學(xué)樣本每種方法都達(dá)到

100%成功率！不同方法間觀察到很小的差異組織學(xué)樣本12醫(yī)學(xué)ppt能避免假陰性結(jié)果的理想EGFR檢測步驟診斷性樣本

(如支氣管沖洗，

胸腔積液，痰液等)細(xì)胞學(xué)陰性再次檢查分為兩種樣本細(xì)胞學(xué)診斷EGFR檢測(保留幾天直至完成細(xì)胞學(xué)診斷)細(xì)胞學(xué)陽性（NSCLC）樣本送至實驗室因樣本質(zhì)量差而無法評估(<1%)“EGFR未知”患者使用標(biāo)準(zhǔn)化療(強(qiáng)烈推薦再次進(jìn)行EGFR檢測)EGFR突變陰性EGFR突變陽性已診斷的樣本(如手術(shù)標(biāo)本、活檢標(biāo)本等)標(biāo)準(zhǔn)化療吉非替尼13醫(yī)學(xué)ppt腫瘤組織—目前最可靠的標(biāo)本

-外科手術(shù)標(biāo)本-小活檢標(biāo)本其它樣本：外周血（血漿、血清、循環(huán)腫瘤細(xì)胞）細(xì)胞學(xué)（胸水、痰液細(xì)胞學(xué)）支氣管刷檢物

仍需進(jìn)一步研究確定這些樣本在臨床實踐及診斷中的應(yīng)用用于EGFR突變檢測的標(biāo)本15醫(yī)學(xué)ppt

對檢測方法有相應(yīng)要求，組織標(biāo)本及DNA質(zhì)控尤其重要

冰凍新鮮組織

固定包埋組織--外科手術(shù)標(biāo)本

完整，量多

廣泛--小活檢標(biāo)本

完整，量少

受限--外科手術(shù)標(biāo)本

片段化，量多

受限--小活檢標(biāo)本

片段化，量少

極度受限D(zhuǎn)NA質(zhì)與量

適用方法標(biāo)本因素對EGFR突變檢測的影響--組織標(biāo)本種類--16醫(yī)學(xué)pptNatureReview2007,7:169NSCLC中EGFR酪氨酸激酶區(qū)突變種類17醫(yī)學(xué)ppt標(biāo)本采集及病理評估DNA抽提及質(zhì)控檢測報告EGFR突變檢測ARMS測序法其它方法EGFR突變檢測流程18醫(yī)學(xué)ppt正常細(xì)胞混雜遺傳異質(zhì)性對檢測方法敏感度有較高要求標(biāo)本因素對EGFR突變檢測的影響--腫瘤組織特點--19醫(yī)學(xué)pptME-PCR/SequencingO=Transferproduct/addreagent/opentubePCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7突變檢測的各種方法：流程與敏感度ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%PCR:

Real-time

Detection~10%測序法ARMS敏感度20-30%1%FFPE標(biāo)本成功率低高檢測流程復(fù)雜慢長簡單快速數(shù)據(jù)分析要求高低假陽性機(jī)會(交叉污染)多少假陰性機(jī)會多少儀器成本高低商用試劑盒無有試劑成本低略高測序法與ARMS法比較21醫(yī)學(xué)pptFHirsch,etal.JCO2006CZhu,etal.JCO2008T

Mok,etal.DiscoveryMed2009ARMS法是靈敏度更高的方法，測序法的假陰性率約為8%3經(jīng)典研究中的突變檢測：

測序法與ARMS法22醫(yī)學(xué)ppt兩種方法檢測結(jié)果與EGFR-TKI療效的關(guān)系

ORR與DCR23醫(yī)學(xué)pptEGFR突變狀態(tài)ARMStotal+-測序法+9413-186381total276794EGFR突變檢出率:

ARMS法29%；測序法14%TBNA樣本的EGFR突變檢測需要敏感方法ARMS法比測序法更適合TBNA樣本經(jīng)支氣管細(xì)針穿刺(TBNA)樣本的

EGFR突變檢測HoriikeA,etal.Chest2007;131(6):1628-163424醫(yī)學(xué)ppt小結(jié)為了實現(xiàn)EGFR-TKI合適的個體化治療，對所有晚期NSCLC患者進(jìn)行EGFR突變檢測已經(jīng)成為全球標(biāo)準(zhǔn)無論年齡與體力狀態(tài)如何，推薦EGFR突變的晚期NSCLC患者一線接受吉非替尼治療。最佳治療應(yīng)首先使用！25醫(yī)學(xué)ppt了解你的標(biāo)本

--新鮮/冰凍組織>FFPE組織 --手術(shù)標(biāo)本>小活檢標(biāo)本

選擇合適的方法 --ARMS法是目前較敏感快