ANCA相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展課件

ANCA相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展海南省人民醫(yī)院呼吸科

吳海洪.系統(tǒng)性血管炎歷史Kussmal，1866結(jié)節(jié)性動脈周圍炎Ferrari，1903PANChurg-Struss，1951伴變態(tài)反應(yīng)的肉芽腫Zeek,1952提出血管炎分類Davies,1982發(fā)現(xiàn)ANCAvanderWoude,1985C-ANCA與WegenerFalk,Jennette,1985確定P-ANCA靶抗原（MPO）Ludemann,1990C-ANCA靶抗原為PR3ARA,1990血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)ChapelHill,1994血管炎重新命名、分類.系統(tǒng)性血管炎命名分類（ChapelHill，1994）大血管巨細(xì)胞（顳）動脈炎Takayasu動脈炎中血管結(jié)節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動脈炎）Kawasaki病小血管韋格納肉芽腫?。╓egener’sgranulomatosis,WG）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192..圖1

原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎的分類注釋:ANCA2抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體;MCLN:綜合征-黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征.我國ANCA陽性小血管炎的特點(diǎn)以pANCA/MPO-ANCA為主：70-80%男女發(fā)病基本一致兒童中3/4為女性誤漏診嚴(yán)重.什么是ANCA?抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

（antineutrophilcytoplasmicantibodies）是以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，主要為IgG型。ANCA如同抗核抗體譜一樣，是一類自身抗體的總稱，其作用的抗原成分是中性粒細(xì)胞中的髓樣顆粒蛋白。.藥物ANCA相關(guān)性血管炎細(xì)菌感染病毒感染硅氣候.ANCA的定義和靶抗原C-ANCAP-ANCA間接免疫熒光法(IIF)中性粒細(xì)胞呈胞質(zhì)彌漫性分布的均勻的顆粒樣染色，稱之為胞質(zhì)型ANCA（C-ANCA）中性粒細(xì)胞呈環(huán)繞細(xì)胞核周圍的胞質(zhì)亮染，，稱之為核周型ANCA（P-ANCA）靶抗原抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)蛋白酶3protinase3，PR3髓過氧化物酶myeloperoxidase，MPO.ANCA檢測方法的應(yīng)用IIF聯(lián)合ELISA檢測，若cANCA合并抗PR3抗體陽性，pANCA合并抗MPO抗體陽性，則二者用于診斷原發(fā)性小血管炎的特異性到達(dá)99%

ANCA可以作為診斷、指導(dǎo)治療和監(jiān)測病情活動、復(fù)發(fā)的診斷血清學(xué)指標(biāo)。.活動性ANCA相關(guān)性血管炎患者中ANCA的陽性率(%)

疾病種類C-ANCA

P-ANCAMPA

<20

>

70WG

>80

<10CSS

<10

60.腎損害的表現(xiàn)80%～90%韋格氏肉芽腫和顯微性血管炎累及腎臟血尿、蛋白尿急性腎衰竭可緩慢發(fā)生，可急驟進(jìn)展多為非少尿性免疫病理和電鏡—微量或陰性光鏡腎小球：袢壞死和新月體性腎炎。.肺受累的表現(xiàn)50％～90％患者肺部受累咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難胸片：陰影、結(jié)節(jié)、空洞、彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎.肺損害圖.頭頸部受累的表現(xiàn)眼：鞏膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎，球后視神經(jīng)炎耳：滲出性中耳炎：耳鳴，聽力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（膿）鼻：鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉：咽鼓管炎，聲門下狹窄耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞.其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)：多發(fā)性單神經(jīng)炎、感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚：皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道：食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎.原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別特征韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）好發(fā)年齡40-50歲50-60歲20-40歲性別男：女為2：1男：女為2：1男多于女起病特點(diǎn)慢性進(jìn)行性慢性進(jìn)行性慢性起病.原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）組織病理學(xué)白細(xì)胞破碎性血管炎、壞死性肉芽腫性炎癥（腎活檢少見）白細(xì)胞破碎性血管炎、無肉芽腫性炎癥嗜酸性細(xì)胞侵潤和血管炎、肉芽腫有嗜酸細(xì)胞性壞死耳、鼻、喉鼻中隔穿孔、鞍鼻、傳導(dǎo)性及感音性耳聾、聲門下狹窄無過敏性鼻炎、鼻息肉哮喘無無有.原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）腎臟病變大部分有腎損害，節(jié)段性壞死性腎小球腎炎,免疫熒光陰性。近100％腎臟受累，壞死性腎小球腎炎（50％為急進(jìn)性腎小球腎炎）早期急性腎功能衰竭50％累及腎臟，病變輕肺病病變80％肺部受累，胸片示結(jié)節(jié)、空洞、侵潤病灶。50％肺病受累，胸片示無特異性的肺部侵潤影或小泡狀侵潤影常見肺病受累，胸片示一過性、遷移性斑片狀、彌漫性陰影神經(jīng)10%血管炎性神經(jīng)病58%血管炎性神經(jīng)病78%血管炎性神經(jīng)病.原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）心臟偶見瓣膜病變罕見常有(冠狀動脈炎和心肌炎是主要死因)、心衰與ANCA的關(guān)系90％c－ANCA陽性，PR3>>MPO70％的p－ANCA陽性,MPO>>PR3p－ANCA陽性,MPO>PR3ANA可陽性可陽性陰性.原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）嗜酸細(xì)胞正常輕度升高90％顯著增高，大于白細(xì)胞總數(shù)的10％預(yù)后未治療平均存活5個月，早期治療可存活5年以上5年生存率30％預(yù)后比較好.一般實(shí)驗(yàn)室檢查

白細(xì)胞增多、血小板增高及與出血不相稱的貧血血沉(ESR)升高、C反應(yīng)蛋(CRP)增高類風(fēng)濕因子(RF)陽性、γ球蛋白升高蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高.ANCA試驗(yàn)的臨床使用

在適當(dāng)?shù)呐R床使用情況下，AMCA血清陽性在提示診斷中非常有用。在大部分病例中，組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。ANCA測定陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎，因?yàn)?0％ANCA相關(guān)性血管炎患者中10％（依賴于特殊的疾?。┮苍S會ANCA陰性。.臨床上未提示疾病活躍時，ANCA存在不能暗示需要持續(xù)治療。在疾病活躍ANCA陽性的患者中，ANCA持續(xù)陰性可提供安心――但不能保證――疾病是不活躍的。如果疾病活躍在某些患者中出現(xiàn)，他們通常是有限的。在合并有ANCA試驗(yàn)陰性的臨床靜止期之后ANCA再次變成陽性的患者，有疾病活躍的危險(xiǎn)。但不管怎樣，在ANCA返回和疾病活躍之間的短暫聯(lián)系是少有的。.以下情況要注意除外ANCA相關(guān)性血管炎中老年，較重的全身炎癥反應(yīng)發(fā)熱、乏力、體重下降多系統(tǒng)受累肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng)肺腎綜合征久治不愈的肺部炎癥與出血、腎功能下降不平行的貧血.美國1990年WG分類診斷標(biāo)準(zhǔn)鼻/口腔炎，口腔潰瘍，膿性/血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活檢見動脈壁，動脈周圍，或血管外部位有肉芽腫性炎癥

有2項(xiàng)陽性，即可診斷為WG.1990年美國PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)體重下降≥4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽性動脈造影異常活檢示中、小動脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）.變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）哮喘史血嗜酸性粒細(xì)胞增高＞10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤副鼻竇炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷.丙硫氧嘧啶（PTU）誘發(fā)ANCA及小血管炎甲亢不合并ANCAPTU而不是MMI誘發(fā)ANCA41％～64％服用PTU患者可出現(xiàn)血清ANCA，但僅少量患者出現(xiàn)血管炎癥狀。甲巰咪唑治療僅0％～3.4％出現(xiàn)ANCA。.PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的診斷要點(diǎn)從以下幾個方面考慮:有服用PTU的病史,停藥后臨床癥狀緩解,抗體滴度下降;有全身性表現(xiàn):發(fā)熱、乏力、體重下降;多臟器受累:腎、肺、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚、血液;組織活檢:腎有腎小球毛細(xì)血管炎和腎小球毛細(xì)血管襻節(jié)段性纖維素樣壞死,肺有肺泡毛細(xì)血管炎,皮膚有白細(xì)胞碎裂性血管炎,毛細(xì)血管破壞出現(xiàn)皮疹;可以發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng),產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA,也可同時產(chǎn)生ANA。.PTU誘發(fā)的ANCA相關(guān)血管炎治療首選治療停用PTU內(nèi)臟受累可應(yīng)用免疫抑制治療PTU、甲亢平和他巴唑的雜環(huán)內(nèi)都有硫代基團(tuán)，結(jié)構(gòu)相似，有交叉反應(yīng)，所以PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎患者不適宜用甲亢平、他巴唑等抗甲狀腺藥物替換.ANCA相關(guān)性血管炎的治療治療原則早期診斷、早期聯(lián)合治療、足夠療程.ANCA相關(guān)性血管炎的治療治療包括三個階段：誘導(dǎo)緩解階段、維持治療階段復(fù)發(fā)時治療。.誘導(dǎo)緩解期的治療

※一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)橹鳎?/p>

采用MP+CTX“雙沖擊治療”

MP(甲基強(qiáng)的松龍)1g/次，連用三天，一周后重復(fù)

CTX1g/次，每月一次，累計(jì)6-8g間歇期用強(qiáng)的松30-50mg/d※病情不太重的，

可用強(qiáng)的松1mg/kg/d，

4-8周后減量

當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時,口服CTX2mg/kg/d共12周.維持期的治療※

易于復(fù)發(fā)，因此其治療不宜過早停藥※可用硫唑嘌呤長期維持1-2年※或小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤.其他治療※血漿置換用于MP+CTX治療欠佳的病例3-4L/d連續(xù)7天;同時給予強(qiáng)的松和CTX※

血漿吸附※特異性單克隆抗體(campath-1H,CD4+細(xì)胞單抗)※選擇性的免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）或驍悉※靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）※終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽性不影響移植腎存活.血漿置換與激素沖擊比較（MEPEX研究）血漿置換相對于靜脈注射甲基潑尼松龍對于嚴(yán)重病例的治療作用機(jī)理最近已在MEPEX研究中確定，這項(xiàng)研究對象是151名患有腎臟血管炎（大部分是MPA），而且血清肌酐大于500μmol/L的患者。除常規(guī)口服潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的治療以外，患者或接受血漿置換60mL/kg×7次，或給予3天劑量的甲基潑尼松龍15mg/kg。中期分析顯示，3個月后，血漿置換組69％的患者仍然存活并且不需要透析治療，而靜脈注射甲基潑尼松龍組這一比例只有49％（P=0.02）。在1年隨訪期內(nèi)，仍能觀察到這一優(yōu)勢。.血漿置換療法一、適應(yīng)癥合并抗GBM抗體急性腎衰竭依賴透析肺出血二、方法每次置換血漿2～4L，每天1次，連續(xù)數(shù)日后依情況改為隔日或數(shù)日1次。.丙種球蛋白大劑量靜脈丙種球蛋白0.4g/kg/d，3～5d為1個療程，部分病人有效，但價(jià)格昂貴。在合并感染、體弱、病重等原因?qū)е聼o法使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物時可單用或合用.特異性免疫吸附用髓過氧化物酶(MPO)附著的免疫吸附柱清除MPO-ANCA，取得了較好的療效。ANCA水平顯著降低，病情改善。.TNF拮抗劑英利昔單抗已在ACTIVE試驗(yàn)中進(jìn)行了前瞻性研究。在這項(xiàng)研究中，對16例患有急性疾病和16例患有慢性疾病的患者給予英利昔單抗5mg/kg，分別在第0，2，6，10周給藥。在兩組中，緩解率達(dá)到88％，而且無類固醇的副作用。.CD20拮抗劑美羅華是直接對抗CD20分子的特異性單克隆抗體，一般分布在B細(xì)胞表面，但不分布于漿細(xì)胞。在一項(xiàng)小型公開試驗(yàn)中，該藥表現(xiàn)出B細(xì)胞清除和隨后發(fā)生的ANCA消失以及臨床癥狀緩解。

.甲基強(qiáng)的松龍（MP）沖擊療法一、指征１.肺出血

2.小動脈/或袢壞死

3.新月體性腎小球腎炎二、方法

1.MP7-15mg/kg·d(0.5-1.0/d)X3，

1-3個療程2.注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留.復(fù)發(fā)的治療大多數(shù)患者在停用免疫抑制劑后可能復(fù)發(fā)。典型的復(fù)發(fā)發(fā)生于起病最初受累的器官，一般比初次發(fā)病溫和．但也可能引起主要器官受損導(dǎo)致進(jìn)一步的功能障礙。CTX不能阻止復(fù)發(fā)。如果患者還在初次治療期間現(xiàn)較溫和的復(fù)發(fā)，可暫時增加潑尼松劑量控制病情，如果治療無效則可進(jìn)行血漿置換.2007年英國風(fēng)濕病協(xié)會ANCA相關(guān)血管炎的治療指南

第一型（即局部和/或早期型）的一線治療藥物是環(huán)磷腺胺（CYC）或甲氨蝶呤（MTX）。MTX的復(fù)發(fā)率較高，疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、或者出現(xiàn)局部破壞則應(yīng)該應(yīng)用CYC治療。

.2007年英國風(fēng)濕病協(xié)會ANCA相關(guān)血管炎的治療指南第二型（全身型，伴器官損害）的一線治療藥物是CYC和糖皮質(zhì)激素。CYC的應(yīng)用可以是連續(xù)口服低劑量CYC，也可以是靜脈沖擊（開始為2周1次，以后3周1次）。3個月口服低劑量CYC和3－6個月靜脈沖擊CYC治療，如果能達(dá)到臨床緩解，應(yīng)該轉(zhuǎn)換至維持治療。.2007年英國風(fēng)濕病協(xié)會ANCA相關(guān)血管炎的治療指南第三型（嚴(yán)重型）的ANCA相關(guān)血管炎，如果合并嚴(yán)重的腎臟損害（血肌酐>500umol/L），應(yīng)該予以CYC（口服低劑量或靜脈沖擊）和糖皮質(zhì)激素，同時聯(lián)合血漿置換。如果出現(xiàn)危危及生命的情況（如：肺出血），也應(yīng)該給予血漿置換。.英國指南：免疫抑制治療的10項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防不良事件的措施美司鈉能預(yù)防泌尿道上皮毒性不良事件甲氧芐啶/磺胺甲噁唑可預(yù)防肺囊蟲感染應(yīng)該預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物長時間的鼻部的金黃色葡萄球菌感染，應(yīng)該應(yīng)用莫匹羅星女性患者應(yīng)該定期檢測宮頸上皮，以預(yù)防宮頸上皮內(nèi)瘤應(yīng)用CYC，應(yīng)該考慮不育的可能性所有接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者，應(yīng)該采取預(yù)防骨質(zhì)疏松治療所有接受免疫抑制治療的患者，應(yīng)該定期檢測TB所有接受免疫抑制治療的患者，應(yīng)該接種疫苗，以預(yù)防肺炎球菌感染和流感應(yīng)該定期評估心血管和血栓性風(fēng)險(xiǎn)

.治療中的注意事項(xiàng)治療中，動態(tài)觀察ANCA、MPO-ANCA滴度變化動態(tài)觀察腎組織的病理變化，分析腎組織中炎細(xì)胞浸潤的種類、數(shù)量、增殖狀態(tài)治療中不宜過早停藥，以免病情復(fù)發(fā)(有人治療5年后,腎功穩(wěn)定,尿檢正常，ANCA陰轉(zhuǎn)才逐漸停藥)已進(jìn)行透析者，仍應(yīng)積極創(chuàng)造條件做腎活檢腎活檢病變屬急性活動期，主張積極治療腎活檢組織示腎