膽管癌光動(dòng)力治療臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范專家共識(shí)(2023)要點(diǎn)

膽管癌光動(dòng)力治療臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范專家共識(shí)（2023）要點(diǎn)摘要光動(dòng)力治療（PDT）是一種有效的腫瘤微創(chuàng)治療手段，可聯(lián)合膽管支架、膽道外引流、化療等全身治療方法治療膽管癌，主要適用于不可手術(shù)切除膽管癌的治療和術(shù)后腫瘤殘留或局部復(fù)發(fā)的輔助性治療，可有效控制腫瘤局部進(jìn)展、解除膽道梗阻、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)及可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。目前用于膽管癌PDT的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，缺乏臨床診療技術(shù)規(guī)范和共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)外科手術(shù)學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)膽道外科醫(yī)師委員會(huì)組織相關(guān)專家，對(duì)其適應(yīng)證、禁忌證、技術(shù)操作規(guī)范、療效評(píng)價(jià)及并發(fā)癥處理等進(jìn)行討論，并達(dá)成共識(shí)，旨在為PDT在膽管癌治療中的臨床應(yīng)用提供參考。膽管癌是起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，可發(fā)生在膽道的任何節(jié)段，5%～10%位于肝內(nèi)，60%～70%位于肝門(mén)部，20%～30%位于肝外，患者的5年平均生存率為5%～10%。即使是根治性切除后，復(fù)發(fā)率仍為50%～76%。光動(dòng)力治療（PDT）是利用光敏劑在腫瘤等增殖活躍的細(xì)胞中的選擇性攝取和聚集，并在特定波長(zhǎng)激光的作用下產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)的一種局部治療方法。其作用機(jī)制為光敏劑介導(dǎo)的和氧分子參與的能量和（或）電子轉(zhuǎn)移，在病變組織內(nèi)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧（如氧自由基和單態(tài)氧），引起腫瘤等靶細(xì)胞的凋亡和（或）壞死；PDT還可作用于腫瘤的微血管，引起微血管收縮和血栓形成；同時(shí)可誘導(dǎo)多種免疫細(xì)胞的活化，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷效應(yīng)。目前，PDT已成為一種有效的腫瘤微創(chuàng)治療手段，可用于多種癌前病變和惡性腫瘤的治療，尤其是各種空腔器官的腫瘤。與化療、放療不同，PDT是一種腫瘤特異性治療方法，具有創(chuàng)傷小、全身毒性低、組織選擇性高、重復(fù)治療不會(huì)產(chǎn)生耐藥性和保留器官功能等特點(diǎn)。光敏劑在局部或全身應(yīng)用后選擇性積聚在病變組織中，在一定波長(zhǎng)的光的照射下啟動(dòng)激活過(guò)程，光敏劑從基態(tài)被激發(fā)為單重態(tài)，并在短時(shí)間內(nèi)通過(guò)非輻射衰變或發(fā)出熒光回到基態(tài)，或通過(guò)系間跨越形成激發(fā)三重態(tài)?；赑DT的作用原理，光敏劑、光和分子氧是PDT的三大要素。光敏劑能否被激發(fā)、吸收光能量大小、光源對(duì)腫瘤組織穿透性均依賴于激發(fā)光波長(zhǎng)。在PDT中，腫瘤局部光敏劑濃度與光的劑量決定了腫瘤的PDT效果，而腫瘤與瘤旁正常組織的光敏劑濃度比決定了PDT是否會(huì)對(duì)瘤旁正常組織造成損傷?；鶓B(tài)光敏劑吸收光子能量躍遷至三重態(tài)，而后生成具有細(xì)胞毒性的活性氧，因此，分子氧是PDT必不可少的反應(yīng)基底物，組織中的氧含量對(duì)PDT效果非常重要。PDT能最大程度地選擇性殺傷腫瘤等靶細(xì)胞、減少正常細(xì)胞的損傷，這是PDT治療膽管腫瘤的基礎(chǔ)。目前膽管癌的PDT方案包括聯(lián)合支架置入、聯(lián)合化療、術(shù)后輔助治療和新輔助治療等。對(duì)不可切除的膽管癌進(jìn)行PDT，可控制腫瘤局部進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。PDT是一個(gè)有前景的膽管癌治療方法，局部有效的PDT和（或）化療等全身治療的優(yōu)化組合，可能成為不可切除膽管癌的一線治療方式。但目前用于膽管癌PDT治療的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)非常有限，主要來(lái)自國(guó)外小樣本病例系列研究，缺乏臨床診療技術(shù)規(guī)范和共識(shí)。制訂原則適應(yīng)證2.1晚期膽管癌綜合評(píng)估為無(wú)法手術(shù)切除或拒絕手術(shù)的膽管癌患者可行PDT，主要包括肝門(mén)部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。2.2早期膽管癌對(duì)于部分高齡、合并有多種基礎(chǔ)疾病、無(wú)法耐受根治性手術(shù)切除的早期膽管癌（如TisN0M0期、T1N0M0期遠(yuǎn)端膽管癌）患者，PDT可有效清除局部病灶。2.3膽管癌癌前病變膽管癌的癌前病變包括膽管上皮內(nèi)瘤變、膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤、膽管黏液性囊性腫瘤、膽管內(nèi)管狀或管狀乳頭狀腫瘤。對(duì)于手術(shù)切除后膽管切緣的病理學(xué)檢查結(jié)果提示膽管上皮內(nèi)瘤變的患者，術(shù)后可選擇輔助性PDT。膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤是一類少見(jiàn)的膽道腫瘤，對(duì)于無(wú)法耐受手術(shù)切除或拒絕手術(shù)的患者，PDT可有效清除局部病灶，改善梗阻癥狀，降低膽紅素水平。推薦1：PDT可用于無(wú)法手術(shù)切除膽管癌患者的治療，包括肝門(mén)部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌，使膽管腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞壞死、脫落，具有療效確切、安全性高的優(yōu)點(diǎn)（證據(jù)等級(jí)：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。推薦2：PDT用于膽管癌術(shù)后切緣陽(yáng)性或局部復(fù)發(fā)患者的輔助性治療，可獲得更好的生存效果（證據(jù)等級(jí)：低；推薦強(qiáng)度：一般推薦）。推薦3：對(duì)于部分高齡、合并有多種基礎(chǔ)疾病、無(wú)法耐受根治性手術(shù)切除或拒絕手術(shù)切除的早期膽管癌或癌前病變患者，PDT可有效清除局部病灶（證據(jù)等級(jí)：極低；推薦強(qiáng)度：一般推薦）。禁忌證對(duì)光敏劑過(guò)敏；有嚴(yán)重或未控制的心血管疾病及肺部疾病，或各種原因?qū)е碌纳w征不平穩(wěn)；有明顯凝血功能障礙；有血卟啉病或合并其他因光照而加重的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等；患者處于惡病質(zhì)狀態(tài)，預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；合并中度、重度急性膽管炎（TG18）；近期有膽道出血史；孕婦及哺乳期婦女慎用。術(shù)前檢查和評(píng)估4.1對(duì)醫(yī)院及醫(yī)師的要求PDT的應(yīng)用需通過(guò)各級(jí)衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，實(shí)施PDT的醫(yī)師必須取得執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格證，同時(shí)經(jīng)過(guò)激光PDT專業(yè)培訓(xùn)方可開(kāi)展。4.2術(shù)前常規(guī)檢查與準(zhǔn)備4.2.1術(shù)前常規(guī)檢查實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、炎性細(xì)胞因子（IL-6、腫瘤壞死因子-α）、膽道腫瘤相關(guān)腫瘤標(biāo)志物（血清CA19-9、癌胚抗原、CA125）等。心肺功能檢查：心電圖、超聲心動(dòng)圖、胸部CT檢查、肺功能檢查等，必要時(shí)完成心肌酶譜、肌鈣蛋白、冠狀動(dòng)脈CT血管造影等檢查，以進(jìn)一步評(píng)估心功能。影像學(xué)檢查：增強(qiáng)和特殊加權(quán)像的CT、MRI可評(píng)估原發(fā)腫瘤位置、大小，以及腫瘤與血管、膽管的關(guān)系，是否有肝內(nèi)衛(wèi)星灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有條件者可行三維重建，進(jìn)一步明確腫瘤的范圍、大小、體積，與周?chē)艿年P(guān)系。磁共振胰膽管造影（MRCP）是評(píng)估膽管癌的重要無(wú)創(chuàng)方法，可清晰地評(píng)估膽道系統(tǒng)，了解膽管梗阻部位及管周浸潤(rùn)情況。IDUS：每次PDT前，可選擇行IDUS檢查，使探頭最大限度接近病灶，用于測(cè)量腫瘤的長(zhǎng)度及厚度，明確腫瘤與相鄰門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈及分支血管的關(guān)系，有助于指導(dǎo)PDT方案的個(gè)體化制定。膽道鏡檢查：部分術(shù)后有竇道途徑的患者，膽道鏡直視下可明確腫瘤的位置、大小、范圍等。有創(chuàng)檢查：對(duì)于需要術(shù)前減黃的膽管癌，ERCP和PTBD可直接對(duì)膽管進(jìn)行造影，并行膽管支架置入減黃。病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查：4.2.2術(shù)前評(píng)估與討論在PDT實(shí)施前應(yīng)進(jìn)行全面的術(shù)前評(píng)估，包括多學(xué)科討論、PDT的安全性評(píng)估和PDT方案的討論及營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估。建議術(shù)前常規(guī)行多學(xué)科討論，無(wú)法獲得或無(wú)病理學(xué)診斷的患者需經(jīng)多學(xué)科討論進(jìn)一步明確診斷，同時(shí)確定腫瘤的準(zhǔn)確分期，是否需要術(shù)前減黃，可能發(fā)生的并發(fā)癥及風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避方法，以及討論P(yáng)DT術(shù)后是否需化療、免疫治療及靶向治療。4.2.3手術(shù)室準(zhǔn)備4.3光動(dòng)力設(shè)備調(diào)試4.4光敏劑的輸注目前國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)臨床應(yīng)用或進(jìn)入臨床試驗(yàn)的光敏劑有20余種。國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的光敏劑有多替泊芬、血卟啉醚酯、舒他蘭鋅、仿制HPPH等，而血卟啉注射液是目前唯一獲我國(guó)國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于腫瘤PDT的光敏劑，多年臨床應(yīng)用已經(jīng)證明其安全性和有效性，本文中涉及的光敏劑均為血卟啉注射液。4.5ERCP等設(shè)備的準(zhǔn)備膽管癌PDT通常在X線透視下或膽道鏡直視下進(jìn)行，激光照射治療前常規(guī)檢查X線透視機(jī)、十二指腸鏡、膽道鏡主機(jī)等是否正常運(yùn)行。4.6患者的準(zhǔn)備4.6.1常規(guī)準(zhǔn)備4.6.2簽署知情同意書(shū)4.6.3PDT病房的準(zhǔn)備及避光宣教推薦4：PDT的應(yīng)用需要通過(guò)各級(jí)食品和藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，實(shí)施PDT的醫(yī)師必須取得執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格證，同時(shí)經(jīng)過(guò)激光PDT專業(yè)培訓(xùn)（證據(jù)等級(jí)：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。推薦5：擬行PDT的膽管癌患者，建議在治療前常規(guī)進(jìn)行活檢獲得病理學(xué)診斷。術(shù)前常規(guī)行多學(xué)科討論，確定疾病的準(zhǔn)確分期、是否需要術(shù)前減黃、可能發(fā)生的并發(fā)癥及風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避方法，以及是否聯(lián)合化療、免疫治療、靶向治療等。根據(jù)病灶的大小、范圍和鄰近組織的關(guān)系，明確照射范圍，選擇合適長(zhǎng)度的柱狀光纖、規(guī)劃光纖路徑和確定光照參數(shù)。選擇柱狀光纖長(zhǎng)度時(shí)，照射范圍需超過(guò)病灶邊緣0.5～1.0cm，使其充分覆蓋病灶（證據(jù)等級(jí)：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。推薦6：PDT前膽紅素水平較低是PDT患者生存率提高的影響因素，膽紅素水平<51.3μmol/L（3mg/dL）后再行PDT的效果更好。對(duì)于重度黃疸、合并膽管炎的患者，應(yīng)先減黃控制感染，擇期行PDT（證據(jù)等級(jí)：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。推薦7：術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況不佳的膽管癌患者，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。重度營(yíng)養(yǎng)不良患者建議術(shù)前給予營(yíng)養(yǎng)支持后再行PDT（證據(jù)等級(jí)：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。PDT方案與操作步驟5.1晚期膽管癌的PDT5.1.1不可切除膽管癌的PDT推薦8：PDT聯(lián)合膽管支架置入用于不可手術(shù)切除膽管癌的治療，可降低術(shù)后膽紅素水平，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期（證據(jù)等級(jí)高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。推薦9：不可手術(shù)切除膽管癌PDT的光照參數(shù)范圍建議選擇能量密度為120～270J/cm2，功率密度為100～300mW/cm2，照射時(shí)間為900～1800s（證據(jù)等級(jí)：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。5.1.2術(shù)后輔助性PDT推薦10：膽管癌術(shù)后輔助性PDT可經(jīng)PTC途徑或ERC途徑進(jìn)行，兩種途徑均是安全和可行的。部分患者術(shù)中預(yù)留了膽管支架引流管，可優(yōu)先選擇經(jīng)支架管形成的竇道途徑置入膽道鏡進(jìn)行PDT（證據(jù)等級(jí)：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。5.1.3新輔助PDT推薦11：對(duì)于初始不可切除或交界可切除的膽管癌，可通過(guò)多種系統(tǒng)或（和）局部PDT，縮小原發(fā)腫瘤的體積，有望提高膽管癌R0切除率，降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率（證據(jù)等級(jí)：極低；推薦強(qiáng)度：一般推薦）。5.2早期膽管癌和癌前病變的PDT療效評(píng)價(jià)膽管癌PDT后的療效評(píng)估應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行1次，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括膽紅素、白蛋白、膽管癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物、炎性細(xì)胞因子（IL-6、腫瘤壞死因子-α）、生存時(shí)間、Karnofsky評(píng)分、并發(fā)癥、影像學(xué)評(píng)估（超聲、CT、MRI、MRCP）腫瘤的大小、侵犯程度、血供、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移等。術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥防治7.1光敏反應(yīng)7.2膽管炎推薦12：PDT后需常規(guī)放置膽管支架和（或）外引流管（ENBD管、PTBD管），以確保膽汁引流通暢和預(yù)防膽管炎。對(duì)于PDT前存在膽管炎的患者，應(yīng)先控制感染，擇期行PDT。所有患者應(yīng)在圍手術(shù)期接受抗菌藥物治療預(yù)防膽管炎的發(fā)生（證據(jù)等級(jí)：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。7.3其他不良反應(yīng)8重復(fù)PDT推薦13：在確診膽管癌后盡早行PDT及在合理周期內(nèi)行多次PDT，可提高不可切除膽管癌患者的生存率（證據(jù)等級(jí)：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）。PDT與其他治療聯(lián)合應(yīng)用以吉西他濱聯(lián)合鉑類為主的化療方案為晚期膽管癌患者的一線治療選擇方案。一般以臨床一線化療方案為主，多采用PDT在前、化療在后的序貫方式。推薦14：PDT聯(lián)合化療能改善不可切除膽管癌的療效，延長(zhǎng)患者生存期；一般以臨床一線化療方案為主，建議采用PDT在前、化療在后的序貫方