第二章藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)運(yùn)體

第二章藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)運(yùn)體第一頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及其功能

主要研究?jī)?nèi)容為兩部分：第二頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一血液藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)消化道皮膚肺皮下肌肉細(xì)胞膜間隙第三頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport)（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

第四頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第五頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)：①不需要載體②不消耗能量③轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)飽和現(xiàn)象④不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象⑤當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平第六頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式：（一）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）（二）濾過(guò)（三）易化擴(kuò)散（passivediffusion）第七頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一外內(nèi)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔濾過(guò)第八頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一

影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物理化性質(zhì)：（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。（3）解離性

離子障（iontrapping）是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。第九頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.濾過(guò)（filtration,水性擴(kuò)散）:小分子藥物可直接通過(guò)生物膜的膜孔（水性信道）而擴(kuò)散。第十頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)第十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比；

順差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能；

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比；

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)。無(wú)需載體無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性第十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物有解離型(離子型)和非解離型(分子型)兩種互變形式：解離型藥物，極性高，脂溶性小，較難擴(kuò)散；非解離型藥物，極性低，脂溶性大，易擴(kuò)散。第十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一簡(jiǎn)單擴(kuò)散的條件：脂溶性、解離度、濃度差。絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型與非解離型，后者脂溶性高。

第十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一弱酸或弱堿藥物的解離Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當(dāng)pH=pKa時(shí)，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa

即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)的溶液pH值。第十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]

=10000110pH-pKa=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]第十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一苯巴比妥（弱酸性藥物）誤服中毒，堿化尿液？酸化尿液？苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA],當(dāng)尿液為堿性時(shí)，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解離型]多，重吸收減少，藥物排泄加快,中毒時(shí)堿化尿液。第十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一離子障（iontrapping）：非離子型（分子型）藥物極性低，親脂，可以自由透過(guò)生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。

H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+第十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一例：水楊酸（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血漿中，解離型與非解離型的比例分別是多少？

胃液中：101.4－3.4==10-2=1/100血漿中：107.4－3.4==104=10000/1[HA][

A-

][HA][

A-

]胃中:酸性藥物，[A–]少，[HA]多,藥物易于從胃向血液轉(zhuǎn)運(yùn)。血中：酸性藥物，[A–]多，[HA]少,藥物不易于從血液向胃中轉(zhuǎn)運(yùn)，所以吸收多。第二十頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律：1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過(guò)生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)；2.當(dāng)生物膜兩側(cè)pH值不等時(shí)，弱酸藥易由較酸側(cè)進(jìn)入較堿側(cè)，弱堿性藥則易由較堿側(cè)進(jìn)入較酸側(cè)。弱酸藥（巴比妥類、阿司匹林）可由胃中轉(zhuǎn)運(yùn)到較堿的血漿中去，而弱堿藥（嗎啡、利血平）則很少自胃中吸收。第二十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律：3.細(xì)胞外液（pH=7.4）較細(xì)胞內(nèi)液（pH=7.0）為堿，所以弱酸藥在細(xì)胞外液中濃度高。堿化體液后，可加速弱酸藥由細(xì)胞內(nèi)液向細(xì)胞外液擴(kuò)散，有利于解除弱酸藥中毒（巴比妥類）。4.堿化尿液可使弱酸藥在腎小管的被動(dòng)重吸收減少，有利于弱酸藥經(jīng)腎排泄。第二十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

是藥物以載體及需要能量的跨膜運(yùn)動(dòng)，不依賴于膜兩側(cè)藥物的濃度差，藥物可以從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。載體對(duì)藥物有特異的選擇性，且轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性。1)原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（primaryactivetransport)2)繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（secondaryactivetransport）第二十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）第二十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一轉(zhuǎn)運(yùn)(Transport):包括藥物吸收、分布與排泄等過(guò)程。當(dāng)藥物代謝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程影響較小時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)成為藥動(dòng)學(xué)特征的重要原因。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)多是藥物的透膜位移過(guò)程。二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體第二十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物反應(yīng)的個(gè)體差異

藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶第二十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3組織分布細(xì)胞內(nèi)濃度肝臟攝入小腸吸收膽汁分泌腎臟排泌循環(huán)系統(tǒng)藥物肝臟細(xì)胞小腸細(xì)胞腎小管細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在體內(nèi)的分布第二十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一根據(jù)對(duì)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)方向，主要可以將轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體：

攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將外源性物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族（OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OAT）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OCT）。

外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是P-gp蛋白，多藥耐藥蛋白（MDR）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白（BCRP）以及膽鹽分泌蛋白（BSEP）等。（一）轉(zhuǎn)運(yùn)體分類第二十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一ClassName(genenomenclature)ABCtransportersP-glycoprotein[P-gp]/multi-drugresistance1[MDR1/ABCB1],Multi-drugresistance-associatedprotein2[MRP2/ABCC2]Breastcancer-resistanceprotein[BCRP/ABCG2]Organicanion-transportingpolypeptidefamilyOATP1A2[OATP-A]/SLCO1A2OATP1B1[OATP-C]/SLCO1B1OATP1B3[OATP8]/SLCO1B3

OATP2B1[OATP-B]/SLCO2B1OrganicaniontransporterfamilyOAT1/SLC22A6OAT2/SLC22A7

OAT3/SLC22A8OrganiccationtransporterfamilyOCT1/SLC22A1OCT2/SLC22A2第二十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體ABC是ATP一Binding一Cassettee3個(gè)字字首的縮寫,中文可譯為:與腺三磷結(jié)合的盒型轉(zhuǎn)運(yùn)體,迄今已發(fā)現(xiàn)有50余種,其中4/5分布于原核細(xì)胞,但在真核細(xì)胞中這類轉(zhuǎn)運(yùn)體系不斷有所發(fā)現(xiàn)。典型的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體在結(jié)構(gòu)上可分為4個(gè)微區(qū),其中兩個(gè)為高度疏水的跨膜微區(qū),每個(gè)跨膜微區(qū)由6個(gè)跨膜片段組成,但兩者又不完全等同。高疏水跨膜微區(qū)構(gòu)成跨膜運(yùn)送的通道,也是決定運(yùn)送物質(zhì)專一性的部分,另外兩個(gè)徽區(qū)位于膜的細(xì)胞質(zhì)一側(cè),能分別與腺三碑(ATP)結(jié)合,通過(guò)水解ATP為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)提供能t.在進(jìn)行物質(zhì)運(yùn)送時(shí),每一徽區(qū)必須同時(shí)有一個(gè)分子ATP與之結(jié)合.第三十頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一BL:細(xì)胞基底膜;A:細(xì)胞頂側(cè);H：肝細(xì)胞；B：腦；；K：腎；U：廣泛分布（肝、胎盤、心肺、腎、脾、小腸）；He：心；M：肌肉；CH：膽管上皮細(xì)胞；Mo：?jiǎn)魏思?xì)胞

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體MRD1/P-gp多藥耐藥基因/P-糖蛋白AUBSEP膽鹽分泌蛋白AHMDR3多藥耐藥基因/P-糖蛋白AHABCA1AH,Si,MoMRP1多藥耐藥相關(guān)蛋白1BLUMRP2多藥耐藥相關(guān)蛋白2AH,Si,KMRP3多藥耐藥相關(guān)蛋白3BLH,CHMRP4多藥耐藥相關(guān)蛋白4AKMRP5多藥耐藥相關(guān)蛋白5UMRP6多藥耐藥相關(guān)蛋白6BL,AU第三十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1、ABCB1ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥蛋白1（Multidrugresistance1，MDR1），最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發(fā)揮外排泵作用，將細(xì)胞內(nèi)外源性的化合物包括藥物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。第三十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一ABCB1的兩種功能：一是限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞，也限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤細(xì)胞內(nèi)；二是將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，從而加快藥物從這些組織的消除。P-gp分子上有多個(gè)藥物結(jié)合位點(diǎn)，故其底物范圍非常廣泛。由于P-gp底物和分布的廣泛性，在合用藥物時(shí)，可能發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性的藥物相互作用，影響藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，引起臨床療效的改變或產(chǎn)生毒性。第三十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一底物種類底物舉例抗腫瘤藥物阿霉素、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿免疫抑制藥物環(huán)孢素A、FK506降脂藥物洛伐他汀中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥嗎啡、哌替啶抗抑郁藥西酞普蘭、曲米帕明類固醇醛固酮、地塞米松、氫化可的松HIV蛋白酶抑制劑印地那韋、那非那韋、利托那韋心血管藥物地高辛、奎尼丁止瀉藥洛哌丁胺抗痛風(fēng)藥秋水仙堿抗生素紅霉素具有代表性的p-糖蛋白底物第三十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一2、ABCC2ABCC2又名多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrugresistance-associatedprotein2，MRP2；ABCC2的主要功能：1、限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞；2、限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤細(xì)胞內(nèi)；3、將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，加快藥物從這些組織部位的消除。因此，ABCC2在藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程中起著非常重要的作用。第三十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一ABCC2能將多種化療藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞以降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和減輕細(xì)胞毒作用，進(jìn)而可使機(jī)體對(duì)腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥。ABCC2表達(dá)特征與惡性腫瘤化療效果有密切關(guān)系，高表達(dá)者化療效果不佳，甚至無(wú)效，而低表達(dá)則療效較好。ABCC2在肝癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞等癌細(xì)胞上過(guò)表達(dá)，是造成腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的主要原因之一。腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)ABCC2，促進(jìn)化療藥物的排出可能是自我保護(hù)的一種方式。ABCC2與多藥耐藥第三十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一MRP2與Dubin-Johnson綜合征Dubin-Johnson綜合征又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結(jié)合膽紅素增高Ⅰ型Dubin-Johnson綜合征，由于MRP2基因突變致使結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞向毛細(xì)膽管的運(yùn)轉(zhuǎn)發(fā)生障礙，結(jié)果使結(jié)合膽紅素反流入血，血結(jié)合膽紅素水平增高，病人出現(xiàn)黃疸。MRP2第三十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、ABCG2

ABCG2，即乳腺癌耐藥蛋白（breastcancerresistanceprotein，BCRP），屬于半轉(zhuǎn)運(yùn)流出泵，主要在乳腺、胎盤和肝細(xì)胞膽管側(cè)表達(dá)。第三十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一ABCG2C421A基因型對(duì)diflomotecan的AUC的影響

第三十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一OATP1B1OATP1B1全稱有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特異性存在于肝臟，對(duì)多種內(nèi)、外源性物質(zhì)攝取進(jìn)入肝臟細(xì)胞具有重要作用?；蛎Q染色體定位組織分布底物抑制劑SLCO1B112p12竇狀隙基底側(cè)肝細(xì)胞膜甲狀腺激素（T4和T3），前列腺素E2，甲氨喋呤,普伐他丁,西伐他汀，匹伐他汀，羅素他汀，阿托伐他汀，利福平,瑞格列奈，那格列奈，丹參素吉非羅奇，利福平，HIV蛋白酶抑制劑，黃酮類第四十頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一OCT家族OCT全名有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OrganicCationTransporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3；OCT1主要存在于肝細(xì)胞基側(cè)膜，與肝細(xì)胞對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子底物的攝取有關(guān)；其次在腸道上皮細(xì)胞也有分布；OCT2則主要位于近端腎小管細(xì)胞，與陽(yáng)離子底物從血中攝取進(jìn)入腎上皮細(xì)胞有關(guān)，是腎臟排泄毒物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體；OCT3分布于全身多種組織和器官；有機(jī)陽(yáng)離子OCT轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床藥物包括抗震顫麻痹藥（金剛烷胺）、口服降糖藥（二甲雙胍）、抗腫瘤藥（奧沙利鉑）和組胺2受體激動(dòng)藥（西米替丁）等。

第四十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物的體內(nèi)過(guò)程中的臨床意義

藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個(gè)過(guò)程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡(jiǎn)稱ADME系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化第四十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一DrugtransporterAbsorptionDistributionMetabolismExcretion第四十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、吸收（absorption）指藥物自給藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度：

首關(guān)消除（first-passelimination）吸入舌下直腸肌注皮下口服透皮吸入舌下直腸肌注皮下口服

藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)部分被代謝滅活，而進(jìn)入體循環(huán)的量減少。第四十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一影響吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解離度、藥物pH。胃腸血流量溶解度及溶解速率第四十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一P-gP誘導(dǎo)的藥物相互作用通過(guò)對(duì)P-gP誘導(dǎo)的藥物相互作用常導(dǎo)致被誘導(dǎo)藥物的清除率增加及生物利用度減少，血藥濃度降低，從而使治療效果減弱。研究表明地高辛（1mgpo）地高辛（1mgpo）+利福平Cmax:5.4μg/L;AUC:55μg·h/L環(huán)孢素+利福平環(huán)孢素Cmax:2.6μg/L;AUC:38μg·h/LCl:0.3l/h·Kg;F%:27%Cl:0.42l/h·Kg;F%:10%P-gP的誘導(dǎo)劑主要有：利福平、苯巴比妥、地塞米松、克霉唑等第四十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一P-gP抑制的藥物相互作用P-gP抑制劑有奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、羅紅霉素、伊曲康唑第一代Pgp抑制劑維拉帕米簡(jiǎn)介：

鈣拮抗劑維拉帕米（VRP）是最早用于逆轉(zhuǎn)MDR的藥物，但由于嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)毒性而限制了其臨床應(yīng)用。研究表明，鈣拮抗劑的鈣拮抗活性與其MDR逆轉(zhuǎn)作用無(wú)關(guān),而與心血管系統(tǒng)毒性有關(guān)，因此研制其低鈣活性衍生物可能會(huì)克服這一缺點(diǎn)。為了尋找毒性小的MDR逆轉(zhuǎn)劑，對(duì)VRP進(jìn)行了10個(gè)部位的結(jié)構(gòu)改造，在眾多的衍生物中，右旋維拉帕米（D-VRP）及去甲維拉帕米（nor-VRP）的鈣通道阻滯作用很?。―-VRP之鈣通道阻滯作用僅為VRP的1/10），同時(shí)又具較低的細(xì)胞毒性和較強(qiáng)的MDR逆轉(zhuǎn)能力，最有希望用于臨床，據(jù)初步臨床實(shí)驗(yàn)，D-VRP取得了一定療效。第四十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、分布（distribution）

分布是藥物自血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。是藥物自血漿消除的方式之一。影響因素：理化性質(zhì)（藥物的酸堿度及體液的pH）與血漿蛋白結(jié)合機(jī)體的各種屏障血腦屏障（blood-brain-barrier）胎盤屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）親和力

第四十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一與血漿蛋白的結(jié)合清蛋白、α1酸性糖蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時(shí)的貯庫(kù)第四十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與藥物分布一、增加攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能如PEPT1、OATP、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體等二、抑制外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能

血腦屏障（blood-brain-barrier）P-gp對(duì)機(jī)體的各種屏障胎盤屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）三、DDI（drug-druginteration）如洛哌丁胺與P-gp抑制劑奎尼丁合用

第五十頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(一)藥物的代謝作用代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化(二)藥物代謝的步驟Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原、水解Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合第五十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）轉(zhuǎn)歸

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，強(qiáng)度改變第五十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄第五十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（四）細(xì)胞色素P450單氧化酶系專一性酶

AChECOMTMAO非專一性酶

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要的酶為細(xì)胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亞家族酶?jìng)€(gè)體

CYP2CYP2CCYP2C19在人類肝中與藥物代謝有關(guān)的P-450為CYP3和CPY2C，約有1/3的藥物是被CYP3A4所代謝。第五十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第五十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（五）藥物代謝酶的特點(diǎn)：1.專一性低2.個(gè)體差異較大3.可被某些藥物誘導(dǎo)或抑制

第五十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

能夠增強(qiáng)酶活性的藥物酶抑制劑(enzymeinhibiter)

能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用

第五十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、排泄（excretion）

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。1．腎臟排泄

三種方式：腎小球?yàn)V過(guò)(glomerularfilt-ration)腎小管主動(dòng)分泌(activetubulesecretion)

競(jìng)爭(zhēng)性抑制

腎小管被動(dòng)重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

第五十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一腎臟結(jié)構(gòu)第五十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一腎小球?yàn)V過(guò)腎小管重吸收腎小管分泌第六十頁(yè)，共六十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一腎小球?yàn)V過(guò)有效濾過(guò)壓=毛細(xì)血管壓—（囊內(nèi)壓+血漿膠體滲透壓）物質(zhì)（除血細(xì)胞，大分子蛋白質(zhì)及與其結(jié)合的藥物）：毛細(xì)血管鮑曼囊腎小管原