無(wú)菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制張華

無(wú)菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑

生產(chǎn)和質(zhì)量控制無(wú)菌藥品的高風(fēng)險(xiǎn)分析廠房設(shè)計(jì)、潔凈度級(jí)別和環(huán)境控制設(shè)備生產(chǎn)工藝配制過(guò)濾無(wú)菌灌裝無(wú)菌檢查從“齊二藥”事件談物料和中間體質(zhì)量控制人員監(jiān)控凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝當(dāng)前第1頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌藥品的高風(fēng)險(xiǎn)分析當(dāng)前第2頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)注射劑的特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛

直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn)制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高當(dāng)前第3頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)注射劑的一般質(zhì)量要求無(wú)菌

成品中不得含有任何活的微生物無(wú)熱原

特別是供靜脈及脊椎注射的制劑澄明度

不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物安全性

不能引起對(duì)組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以確保安全當(dāng)前第4頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓

與血漿的滲透壓相等或接近pH

要求與血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效降壓物質(zhì)

有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全當(dāng)前第5頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過(guò)程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員當(dāng)前第6頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止產(chǎn)品中有異物裝量準(zhǔn)確當(dāng)前第7頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)廠房設(shè)計(jì)、潔凈度級(jí)別和環(huán)境監(jiān)控當(dāng)前第8頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷采用無(wú)菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無(wú)菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開(kāi)凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無(wú)菌區(qū)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，帶來(lái)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏無(wú)菌區(qū)設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證當(dāng)前第9頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌操作區(qū)布局示例圖一當(dāng)前第10頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌操作區(qū)布局示例圖二當(dāng)前第11頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)潔凈度級(jí)別比較WHO（GMP）美國(guó)（209E）美國(guó)（習(xí)慣分類(lèi)）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D當(dāng)前第12頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)WHOGMP2002標(biāo)準(zhǔn)

級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定注：新標(biāo)準(zhǔn)分為動(dòng)態(tài)及靜態(tài)，差一個(gè)級(jí)別；A級(jí)沒(méi)有要求連續(xù)微粒測(cè)試引自WHO技術(shù)報(bào)告902，2002當(dāng)前第13頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)WHOGMP2002微生物指標(biāo)級(jí)別空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－注：沉降碟的暴露時(shí)間，一般4小時(shí)，我國(guó)為0.5小時(shí)

引自WHO技術(shù)報(bào)告902，2002當(dāng)前第14頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)浮游菌采樣儀MERCKMAS-100Millipore當(dāng)前第15頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)FDA對(duì)潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)－2004潔凈區(qū)級(jí)別(0.5μm塵粒數(shù)/立方英尺)ISO名稱(chēng)0.5μm塵粒數(shù)/立方米浮游菌糾偏限度(cfu/m3)沉降菌糾偏限度

(φ90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有級(jí)別均依據(jù)生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)在鄰近暴露物料/物品處測(cè)試的數(shù)據(jù)浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類(lèi)型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn)引自GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice,FDA當(dāng)前第16頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)中國(guó)GMP（1998修訂）潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小時(shí))10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有闡明對(duì)氣流組織的要求當(dāng)前第17頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度級(jí)別WHO美國(guó)歐盟中國(guó)A100A100空氣流向單向流單向流單向流無(wú)要求風(fēng)速0.45m/s±20%0.45m/s±20%產(chǎn)粉塵的操作區(qū)風(fēng)速應(yīng)更高0.36-0.54m/s無(wú)要求當(dāng)前第18頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國(guó)歐盟中國(guó)不同級(jí)別相鄰房間的壓差10-15Pa10-15Pa10-15Pa

>5Pa其它壓差潔凈區(qū)過(guò)濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周?chē)图?jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力無(wú)菌操作間對(duì)相鄰非潔凈區(qū)操作間應(yīng)始終保持正壓（如至少12.5Pa）潔凈區(qū)過(guò)濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周?chē)图?jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差>10Pa當(dāng)前第19頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國(guó)歐盟中國(guó)關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控制各級(jí)別的潔凈區(qū)操作時(shí)的塵粒數(shù)，應(yīng)對(duì)塵粒進(jìn)行監(jiān)測(cè)每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控；粒子計(jì)數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品

應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)的微生物無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對(duì)表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測(cè)；應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢(shì)關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí)，要進(jìn)行必要的調(diào)查無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；除在生產(chǎn)過(guò)程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控；應(yīng)對(duì)塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過(guò)程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報(bào)警應(yīng)有記錄，超過(guò)設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查?？闪腥肱涗浿袘?yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表；壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無(wú)要求當(dāng)前第20頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級(jí)10000級(jí)當(dāng)前第21頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。當(dāng)前第22頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)廠房的檢查要點(diǎn)廠房布局和建造潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控當(dāng)前第23頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)設(shè)備當(dāng)前第24頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷儲(chǔ)存除菌過(guò)濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求滅菌和凍干設(shè)備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn)溫度探頭損壞維修不及時(shí)（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無(wú)自動(dòng)記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動(dòng)記錄未歸檔未使用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封當(dāng)前第25頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)滅菌設(shè)備自動(dòng)記錄曲線圖示例當(dāng)前第26頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用當(dāng)前第27頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)密閉系統(tǒng)示例當(dāng)前第28頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)生產(chǎn)用隔離器示例一當(dāng)前第29頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)生產(chǎn)用隔離器示例二當(dāng)前第30頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)生產(chǎn)用隔離器示例三當(dāng)前第31頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)工藝用水未做微生物限度的檢測(cè)注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過(guò)濾法注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測(cè)點(diǎn)安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持65℃以上循環(huán)未監(jiān)測(cè)注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素當(dāng)前第32頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)，例如，在70℃以上保持循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測(cè)結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔當(dāng)前第33頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)生產(chǎn)工藝當(dāng)前第34頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)生產(chǎn)工藝配制過(guò)濾無(wú)菌灌裝凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝當(dāng)前第35頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染當(dāng)前第36頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)配制國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷提高稱(chēng)量配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊和HVAC系統(tǒng)稱(chēng)量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱(chēng)量的先后順序整包裝的物料不稱(chēng)量即投料不按照規(guī)定的處方配制稱(chēng)量記錄不完整操作區(qū)域受到活性炭污染當(dāng)前第37頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱(chēng)量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級(jí)別

歐盟無(wú)菌藥品的GMP附錄規(guī)定：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制應(yīng)至少在D級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，適于過(guò)濾及滅菌操作微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高時(shí)，如容易長(zhǎng)菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行當(dāng)前第38頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)稱(chēng)量必須按照注冊(cè)批準(zhǔn)的處方配料稱(chēng)量中應(yīng)特別注意防止交叉污染一次稱(chēng)量一種物料通常先稱(chēng)量輔料，后稱(chēng)量原料藥活性炭應(yīng)在單獨(dú)區(qū)域中稱(chēng)量，稱(chēng)量后放在水溶液中衡器使用前應(yīng)檢查校準(zhǔn)稱(chēng)量記錄最好采用客觀的記錄如實(shí)記錄衡器的讀數(shù)復(fù)核當(dāng)前第39頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級(jí)別配料處方稱(chēng)量操作稱(chēng)量記錄防止污染和交叉污染的措施當(dāng)前第40頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)過(guò)濾國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷過(guò)濾器的安裝位置遠(yuǎn)離灌裝點(diǎn)采用無(wú)菌制造工藝時(shí)，除菌過(guò)濾的有菌操作區(qū)與無(wú)菌操作區(qū)未分隔未記錄所用過(guò)濾器的型號(hào)、來(lái)源、批號(hào)不做過(guò)濾器的完整性試驗(yàn)過(guò)濾器完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確過(guò)濾后的溶液存放在開(kāi)口的容器中當(dāng)前第41頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)過(guò)濾器的安裝除菌過(guò)濾用過(guò)濾器通常使用2只串聯(lián)方式，確保過(guò)濾的可靠性可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過(guò)濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過(guò)濾采用無(wú)菌制造工藝時(shí)，除菌過(guò)濾操作區(qū)域不得設(shè)在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)，可通過(guò)管道傳送濾液當(dāng)前第42頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)過(guò)濾器的完整性試驗(yàn)過(guò)濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說(shuō)明書(shū)設(shè)定應(yīng)在過(guò)濾前、過(guò)濾后分別測(cè)試測(cè)試方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)前進(jìn)流試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品當(dāng)前第43頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)起泡點(diǎn)試驗(yàn)示意圖壓縮空氣或氮?dú)鈮毫Ρ黹y門(mén)壓力表濾芯外殼排污閥閥門(mén)親水濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn)水劑產(chǎn)品以產(chǎn)品或水濕潤(rùn)濾膜0.2μ參考?jí)毫?gt;0.31MPa0.45μ參考?jí)毫?gt;0.23MPa詳見(jiàn)供貨商說(shuō)明書(shū)疏水性濾器起泡點(diǎn)60％(v/v)異丙醇水溶液60-70％(v/v)乙醇水溶液當(dāng)前第44頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)前進(jìn)流試驗(yàn)示意圖壓縮空氣或氮?dú)忾y門(mén)壓力表濾芯外殼閥門(mén)前進(jìn)流測(cè)試儀排污閥前進(jìn)流試驗(yàn)在~80％起泡點(diǎn)壓力下進(jìn)行詳見(jiàn)供貨商說(shuō)明書(shū)當(dāng)前第45頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)過(guò)濾工序的檢查要點(diǎn)過(guò)濾器的安裝位置過(guò)濾器的相關(guān)信息過(guò)濾器完整性試驗(yàn)的方法過(guò)濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄過(guò)濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過(guò)濾器出問(wèn)題后的處理當(dāng)前第46頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌灌裝國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控人員的無(wú)菌操作不規(guī)范不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件未對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝陽(yáng)性樣品進(jìn)行調(diào)查培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假當(dāng)前第47頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目的確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開(kāi)機(jī)前的調(diào)試、加入無(wú)菌原輔材料、無(wú)菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率基本思路應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對(duì)工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評(píng)估應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無(wú)菌操作，可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動(dòng)，以挑戰(zhàn)無(wú)菌操作當(dāng)前第48頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備清潔、消毒或滅菌無(wú)菌灌裝用各類(lèi)物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無(wú)菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)當(dāng)前第49頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)凍干國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷不測(cè)共晶點(diǎn)批量不固定不同裝量的產(chǎn)品同時(shí)凍干凍干操作人員需在凍干過(guò)程中隨時(shí)調(diào)整參數(shù)設(shè)置未對(duì)不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干工藝驗(yàn)證凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證當(dāng)前第50頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素凍結(jié)產(chǎn)品溶液處方冷凍速率冷凍方式產(chǎn)品裝量和數(shù)量干燥擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度產(chǎn)品裝量和數(shù)量當(dāng)前第51頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)凍干工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)冷凍速率擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度當(dāng)前第52頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌普遍認(rèn)可的方法為濕熱滅菌法氮?dú)?、空氣過(guò)濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌滅菌程序的驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌應(yīng)有完整的記錄當(dāng)前第53頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量?jī)龈僧a(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量?jī)龈晒に嚭颓€凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)管路的連接凍干的記錄當(dāng)前第54頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報(bào)告81例，涉及10個(gè)省份當(dāng)前第55頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)欣弗到底怎么了？當(dāng)前第56頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無(wú)菌工藝生產(chǎn)滅菌條件 100℃、7分鐘貯存條件 陰涼有效期 1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9％有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過(guò)8.0％ 單雜不得過(guò)5.0％當(dāng)前第57頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）滅菌條件 100℃、3～10分鐘貯存條件 遮光、密閉保存有效期 2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過(guò)6.0％（2004年底改為8.0％） 單雜不得過(guò)4.0％當(dāng)前第58頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）凍干粉針貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存有效期 2年有的處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過(guò)4.0％ 單雜不得過(guò)2.5％當(dāng)前第59頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較有關(guān)物質(zhì)LVP（100ml）SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%單雜≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%當(dāng)前第60頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)克林霉素磷酸酯水溶液

熱穩(wěn)定性研究江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃，含量下降86%因無(wú)法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報(bào)了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑當(dāng)前第61頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)從上述調(diào)查

看國(guó)內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報(bào)批注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品的安全性當(dāng)前第62頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》2007年1月4日A6版當(dāng)前第63頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過(guò)濾法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法當(dāng)前第64頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌藥品常用滅菌工藝的比較類(lèi)別Fo值微生物存活概率要點(diǎn)說(shuō)明過(guò)度殺滅法Fo≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段殘存概率法8<Fo<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過(guò)程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴(lài)最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計(jì)算Fo≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是除菌過(guò)濾的補(bǔ)充手段除菌過(guò)濾法LRV>7≤10-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=logreductionvalue過(guò)濾對(duì)數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無(wú)菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過(guò)濾的水平當(dāng)前第65頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類(lèi)和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備當(dāng)前第66頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌保證水平SAL無(wú)菌保證水平（SterilityAssuranceLevel）表示物品被滅菌后的無(wú)菌狀態(tài)按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，濕熱滅菌法的無(wú)菌保證值不得低于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一。當(dāng)前第67頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴(lài)于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無(wú)菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)當(dāng)前第68頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見(jiàn)缺陷無(wú)包裝規(guī)格無(wú)裝載方式未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度無(wú)溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無(wú)菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范當(dāng)前第69頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類(lèi)和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣當(dāng)前第70頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢查當(dāng)前第71頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷未對(duì)無(wú)菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證未測(cè)試培養(yǎng)基的靈敏度未對(duì)每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用無(wú)菌種分離鑒別的條件出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)的調(diào)查不完整當(dāng)前第72頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢查的局限性無(wú)菌的定義理論上：無(wú)菌＝?jīng)]有任何活的微生物實(shí)際上：我們無(wú)法證明產(chǎn)品中沒(méi)有活微生物存在無(wú)法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于“可能性”的判斷無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)”培養(yǎng)條件（如溫度和時(shí)間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài)當(dāng)前第73頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)美國(guó)非腸道藥物學(xué)會(huì)注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法真實(shí)的不合格率測(cè)試20支樣品不合格的可能性測(cè)試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%當(dāng)前第74頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)上述無(wú)菌測(cè)試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過(guò)”無(wú)菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果來(lái)判定整批產(chǎn)品的無(wú)菌，其風(fēng)險(xiǎn)就越大當(dāng)前第75頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)如何用無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)證明整批產(chǎn)品無(wú)菌要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來(lái)涵蓋整個(gè)批號(hào)有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無(wú)菌檢驗(yàn)方法良好的環(huán)境監(jiān)控當(dāng)前第76頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃何時(shí)取?如何取?何處??？無(wú)菌灌裝產(chǎn)品批開(kāi)始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后最多24小時(shí)為一批USP<1211>每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別做無(wú)菌檢驗(yàn)最終滅菌產(chǎn)品從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣對(duì)經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)當(dāng)前第77頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？取決于產(chǎn)品的批量

CP2005年版大于500：取2%或20支（取少），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)小于等于100：取10%或4個(gè)（取多），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)取決于產(chǎn)品的數(shù)量CP2005年版劑量小于1毫升，就要取40支同時(shí)要考慮檢驗(yàn)耗損和復(fù)試的需要當(dāng)前第78頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃每個(gè)樣品測(cè)試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)的供試品總量裝量小于1ml

CP2005年版每支樣接入每個(gè)培養(yǎng)基為全量裝量大于等于1ml Ph.Eur半量，但不超過(guò)20ml CP2005年版半量，2-500ml當(dāng)前第79頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基的種類(lèi)用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度23-28℃用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度30-35℃培養(yǎng)基的適用性檢查要有足夠的靈敏度能夠支持代表性菌種的生長(zhǎng)培養(yǎng)基的儲(chǔ)存和控制儲(chǔ)存條件和有效期當(dāng)前第80頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)USP29無(wú)菌檢驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照菌的選擇名稱(chēng)英名備注白色念珠菌CandidaalbicansATCC10231真菌/酵母①黑曲霉菌AspergillusnigerATCC16404真菌/霉菌①枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis

ATCC6633需氧，條件致病菌，除炭疽熱類(lèi)芽孢桿菌會(huì)引起大部分動(dòng)物生病以外，本屬內(nèi)其它種都不會(huì)引起動(dòng)物生病，但是Bacillussubtilis卻會(huì)引起眼睛傷害，G+.銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa

ATCC9027需氧，G-,致病菌

②又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌StaphylococcusaureusATCC6538需氧，G+,是致病菌

③梭狀芽孢桿菌ClostridiumsporogenesATCC7955厭氧，G+,非致病菌④產(chǎn)品中常見(jiàn)污染菌從日常監(jiān)控污染菌中分離企業(yè)自己分離當(dāng)前第81頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法直接接種法薄膜過(guò)濾法注意事項(xiàng)采用直接接種法時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品是否有抑菌性當(dāng)前第82頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制應(yīng)在無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行潔凈度（塵粒和微生物）應(yīng)與無(wú)菌生產(chǎn)廠房一致控制要求與生產(chǎn)區(qū)域一致，如：空調(diào)、更衣、清潔、緩沖、定期驗(yàn)證應(yīng)有環(huán)境監(jiān)控程序并根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定糾偏限度當(dāng)前第83頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)隔離器當(dāng)前第84頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)樣品表面的消毒處理在樣品進(jìn)入無(wú)菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理在進(jìn)行樣品外表面消毒時(shí)，應(yīng)確保樣品的完整性

考慮所用消毒液滲透過(guò)樣品容器的可能性，如：透過(guò)塑料容器消毒液應(yīng)無(wú)菌當(dāng)前第85頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)陽(yáng)性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無(wú)菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果不符合無(wú)菌檢查法要求回顧無(wú)菌檢驗(yàn)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素陰性對(duì)照有菌生長(zhǎng)供試品中生長(zhǎng)的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無(wú)菌試驗(yàn)中所用的物品和（或）無(wú)菌操作技術(shù)不當(dāng)引起要有調(diào)查程序和記錄當(dāng)前第86頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)無(wú)菌檢查的要點(diǎn)取樣計(jì)劃取樣量和檢驗(yàn)量培養(yǎng)基和菌種管理無(wú)菌檢驗(yàn)方法環(huán)境監(jiān)控樣品表面消毒處理陽(yáng)性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理當(dāng)前第87頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)從“齊二藥”事件談物料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制當(dāng)前第88頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)“齊二藥”事件事件回顧2006年4月齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液將工業(yè)用二甘醇（乙二醇）作為藥用丙二醇投入注射劑的生產(chǎn)造成11人嚴(yán)重腎衰竭，4人死亡當(dāng)前第89頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)“齊二藥”事件當(dāng)前第90頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)“齊二藥”事件事件發(fā)生的原因企業(yè)改制，有實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)的員工嚴(yán)重流失檢驗(yàn)人員未經(jīng)培訓(xùn)，鑒別試驗(yàn)出錯(cuò)物料供應(yīng)商審計(jì)流于形式、疏于管理假丙二醇是由江蘇省中國(guó)地質(zhì)礦業(yè)公司泰興化工總廠生產(chǎn)事件的教訓(xùn)不合格的物料會(huì)威脅到用戶或病人的安全（嚴(yán)重傷害、嚴(yán)重疾病或死亡）當(dāng)前第91頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)“齊二藥”事件對(duì)“齊二藥”的處理沒(méi)收查封扣押的假藥沒(méi)收其違法所得238萬(wàn)元，并處貨值金額5倍罰款1682萬(wàn)元，罰沒(méi)款合計(jì)1920萬(wàn)元吊銷(xiāo)其《藥品生產(chǎn)許可證》撤銷(xiāo)其129個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)收回GMP認(rèn)證證書(shū)涉嫌將工業(yè)用二甘醇當(dāng)作藥用丙二醇供應(yīng)給“齊二藥”)的王桂平被江蘇省泰興市檢察院以涉嫌銷(xiāo)售假藥罪和虛報(bào)注冊(cè)資本罪批準(zhǔn)逮捕。當(dāng)前第92頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷未根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少鑒別和安全性指標(biāo)砷鹽、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素重成品檢驗(yàn)，輕物料檢驗(yàn)未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證取樣方法不規(guī)范含量等檢驗(yàn)未做平行試驗(yàn)供應(yīng)商審計(jì)流于形式，隨意變更供應(yīng)商無(wú)經(jīng)質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單當(dāng)前第93頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)物料的質(zhì)量控制應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性、用途和工藝設(shè)定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于無(wú)菌藥品的物料應(yīng)特別考慮安全性的指標(biāo)任何物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一定要有鑒別WHO的GMP中要求對(duì)每一包裝的物料進(jìn)行鑒別試驗(yàn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和（或）來(lái)源應(yīng)符合注冊(cè)批準(zhǔn)的要求物料的取樣應(yīng)有代表性物料的檢驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范當(dāng)前第94頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)物料供應(yīng)商管理對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估、驗(yàn)證、確認(rèn)和管理是供應(yīng)鏈管理中最關(guān)鍵的任務(wù)是最基本的質(zhì)量工作之一應(yīng)重點(diǎn)管理物料的生產(chǎn)商當(dāng)前第95頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)物料供應(yīng)商管理批準(zhǔn)供應(yīng)商清單業(yè)績(jī)?cè)u(píng)估供應(yīng)商批準(zhǔn)流程供應(yīng)商選擇供應(yīng)商嘉獎(jiǎng)當(dāng)前第96頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)供應(yīng)商需求供應(yīng)商分類(lèi)成品服務(wù)物料確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)確定批準(zhǔn)條件發(fā)給供應(yīng)商問(wèn)詢表和供應(yīng)商質(zhì)量要求現(xiàn)場(chǎng)審核（如有要求）評(píng)估是否批準(zhǔn)否決批準(zhǔn)加入批準(zhǔn)供應(yīng)商清單文件存檔確定批準(zhǔn)分級(jí)供應(yīng)商批準(zhǔn)流程示例當(dāng)前第97頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)供應(yīng)商變更物料供應(yīng)商應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定改變?cè)纤幍纳a(chǎn)商應(yīng)補(bǔ)充申報(bào)，經(jīng)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)不同物料的生產(chǎn)商可能采用不同的生產(chǎn)工藝，導(dǎo)致物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完全相同應(yīng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響至少檢驗(yàn)三批樣品必要時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行小試和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察應(yīng)按供應(yīng)商批準(zhǔn)的流程執(zhí)行及時(shí)變更合格供應(yīng)商清單當(dāng)前第98頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)物料檢查的要點(diǎn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料的來(lái)源物料的取樣和檢驗(yàn)物料的供應(yīng)商審計(jì)物料供應(yīng)商的變更當(dāng)前第99頁(yè)\共有127頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制無(wú)菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素