醫(yī)學(xué)專題-第三章-藥動(dòng)學(xué)

第三章藥動(dòng)學(xué)第一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收藥物的分布(fēnbù)藥物的代謝藥物的排泄藥動(dòng)學(xué)模型與基本參數(shù)第二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件本章(běnzhānɡ)的重點(diǎn)和難點(diǎn)1．藥動(dòng)學(xué)的概念和意義。2．藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝(dàixiè)、排泄）。3．藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù)及意義。

第三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

概念研究機(jī)體對(duì)藥物的作用規(guī)律。包括：藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝(dàixiè)和排泄；體內(nèi)的藥量或血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。藥物(yàowù)代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）

意義提出合理給藥方案（給藥劑量、用藥次數(shù)、間隔時(shí)間）預(yù)測(cè)(yùcè)藥物消除、蓄積與殘留規(guī)律指導(dǎo)研究和尋找新藥第四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件定義藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)

代謝(Metabolism)

排泄(Excretion)吸收、分布、排泄：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝：生物轉(zhuǎn)化代謝、排泄：消除體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化(biànhuà)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律第五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件藥物(yàowù)體內(nèi)過(guò)程第六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件血管(xuèguǎn)組織(zǔzhī)分布藥物(yàowù)蛋白腎排泄

肝代謝吸收藥物體內(nèi)過(guò)程第七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件一、生物膜與藥物(yàowù)轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜的基本(jīběn)結(jié)構(gòu)第八頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件藥物(yàowù)轉(zhuǎn)運(yùn)方式第九頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

簡(jiǎn)單(jiǎndān)擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）

濾過(guò)（水溶性擴(kuò)散(kuòsàn)）

ATP載體(zàitǐ)轉(zhuǎn)運(yùn)

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

易化擴(kuò)散第十頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度(rónɡdù)成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)。1．簡(jiǎn)單(jiǎndān)擴(kuò)散(Simplediffusion,Passivediffusion)

第十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件離子障（iontrapping）：分子狀態(tài)（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過(guò)細(xì)胞膜；離子狀態(tài)藥物極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò)細(xì)胞膜。

弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，容易轉(zhuǎn)運(yùn)；在堿性(jiǎnxìnɡ)環(huán)境中容易解離，難以轉(zhuǎn)運(yùn)。第十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件pKa是解離常數(shù)Ka的負(fù)對(duì)數(shù)(duìshù)。50%藥物解離時(shí)的pH。當(dāng)pH=pKa時(shí)、藥物50%解離。如果pH增加1，則有91%藥物解離，9%非解離；若pH增加2，則解離型約為99%，非解離型為1%。第十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

2.濾過(guò)（Filtration）

藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過(guò)細(xì)胞膜的水通道(tōngdào)由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。

第十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)(róngzhì)均能通過(guò)。第十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)①需載體(zàitǐ)，具有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性。

②逆濃度梯度，耗能。4.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)①需載體，具有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性。②順濃度梯度，不耗能。第十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件5.胞飲/吞噬作用(pinocytosis/phagocytosis)

分子量超過(guò)900的藥物入胞/穿過(guò)組織屏障以此方式：蛋白質(zhì)、破傷風(fēng)毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性維生素等。6.離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)(ionpairtransport)

高度親水性藥物，在胃腸道內(nèi)與某些內(nèi)源性化合物結(jié)合，如與有機(jī)陰離子粘蛋白結(jié)合，形成中性(zhōngxìng)離子對(duì)復(fù)合物，既有親脂性，又具水溶性，可被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)脂質(zhì)膜的方式。如磺胺類和某些季銨鹽化合物能從胃腸道吸收。

第十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件藥物(yàowù)轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖第十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

二、藥物的吸收

藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

1.口服給藥(Oralingestion)

藥→口腔→胃→小腸→門靜脈→肝臟→體循環(huán)

優(yōu)點(diǎn)：

①停留時(shí)間長(zhǎng)②經(jīng)絨毛(róngmáo)吸收面積大③血流豐富④pH5-8，對(duì)藥物解離影響小。

缺點(diǎn)：

吸收較慢、欠完全；存在首過(guò)效應(yīng)。第十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件胃腸道各部位的吸收面積(m2)口腔0.5-l.0直腸(zhícháng)0.02胃0.1-0.2小腸100

大腸0.04-0.07Fick’s定律（Fick’sLawofDiffusion）通透量(單位時(shí)間分子數(shù))=(C1-C2)面積通透系數(shù)厚度第二十頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件影響(yǐngxiǎng)吸收的因素藥物劑型(jìxíng)：水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑藥物溶解度藥物分子極性排空率pH值：酸性藥物在胃液不解離容易吸收。胃腸內(nèi)容物的充盈度藥物的相互作用：Ca2+、Mg2+、Fe3+與四環(huán)素等螯合首過(guò)效應(yīng)第二十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

胃酸(wèisuān)

stomach

Acid微生物群microflora蠕動(dòng)(rúdòng)度

motility消化酶digestiveenzymes稀釋(xīshì)

dilutionGItractfactorsaffectingabsorption第二十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件首過(guò)效應(yīng)(xiàoyìng)（first-passeffect）某些口服藥物在胃腸道吸收經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，在腸道微生物、腸道上皮酶和肝藥酶的聯(lián)合作用下進(jìn)行(jìnxíng)首次代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。這種現(xiàn)象稱首過(guò)效應(yīng)，又稱首過(guò)消除（first-passelimination）第二十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

硝酸甘油口服雖能完全吸收，但通過(guò)肝臟時(shí)，90％被谷胱甘肽和有機(jī)硝酸酯還原酶系統(tǒng)滅活，因此硝酸甘油是舌下含服，可直接由口腔粘膜吸收后進(jìn)入上腔靜脈，再到體循環(huán)，而不經(jīng)肝臟就可發(fā)揮(fāhuī)療效。舌下含服1-2分鐘即出現(xiàn)治療作用。第二十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件2.注射給藥(1)靜脈注射(Intravenous)直接(zhíjiē)將藥物注入血管。(2)肌肉注射和皮下注射毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥物可濾過(guò)。第二十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

3.呼吸道給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物(yàowù)（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速，肺泡表面積大（馬500m2、豬50-80m2、人60-100m2）。

４.皮膚給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液，如澆淋劑。

第二十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件腸道外給藥藥→血管（靜脈、動(dòng)脈）特點(diǎn)：無(wú)吸收過(guò)程。藥→腹腔→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收迅速(xùnsù)。藥→肌肉→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收較快速，受注射部位血管分布影響藥→皮下→體循環(huán)特點(diǎn)：受注射部位血管分布影響藥→呼吸道→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收迅速。揮發(fā)性藥物、氣霧劑。藥→皮膚→體循環(huán)特點(diǎn)：藥物須具脂溶性，需透皮輔劑，吸收少。（臨睡前應(yīng)用硝酸甘油透皮貼片預(yù)防夜間心絞痛發(fā)作）藥→眼、鼻→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收快速靜注>腹腔注（吸入）>肌注>皮下注>舌下>直腸(zhícháng)>口服>皮膚不同(bùtónɡ)給藥途徑的吸收速率第二十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件三、藥物(yàowù)的分布指血液循環(huán)中的藥物跨過(guò)各種生理屏障轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)到全身各器官、各組織中的過(guò)程。藥物的理化特性：如分子量、脂溶性、pKa藥物與組織細(xì)胞的親和力（碘主要集中在甲狀腺組織）器官血流量血漿蛋白結(jié)合率體液(tǐyè)pH和藥物的解離度體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障

影響藥物在體內(nèi)分布的因素第二十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件與血漿蛋白(dànbái)結(jié)合藥物游離型藥物(yàowù)

結(jié)合型藥物血漿(xuèjiāng)蛋白血液循環(huán)分布消除血漿蛋白結(jié)合率：血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。酸性藥物多與白蛋白結(jié)合，堿性藥物多與α1酸性糖蛋白結(jié)合，少數(shù)與球蛋白結(jié)合。結(jié)合型藥物失去藥理活性，暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中。具可逆性、非特異性和飽和性。血漿蛋白第二十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件血腦屏障

(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(xìbāo)形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液之間的屏障。第三十頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件大分子、極性較高的藥物不能通過(guò)脂溶度較高的藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織腦膜炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量(jìliàng)青霉素有效

血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)第三十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件胎盤(tāipán)屏障（Placentalbarrier）胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障(píngzhàng)，通透性與一般毛細(xì)血管沒(méi)有明顯區(qū)別，屏障(píngzhàng)功能弱。多數(shù)母體用藥都可進(jìn)入胎兒。第三十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件四、藥物(yàowù)的生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)(tǐnèi)經(jīng)化學(xué)變化生成更有利于排泄的代謝產(chǎn)物的過(guò)程為生物轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)的場(chǎng)所生物轉(zhuǎn)化的類型參與藥物轉(zhuǎn)化的酶系影響生物轉(zhuǎn)化的因素生物轉(zhuǎn)化（代謝）第三十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件

生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）藥物在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)變化生成更有利于排泄的代謝產(chǎn)物的過(guò)程。（將脂溶性藥物→水溶性藥物）1.部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎2.步驟：I相反應(yīng)（PhaseI）：為氧化（苯巴比妥）、還原（水合氯醛）、水解（普魯卡因）。使藥物分子產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-COOH、-NH2等，有利于第二步反應(yīng)。II相反應(yīng)（PhaseII）：為結(jié)合。與內(nèi)源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸、和氨基酸進(jìn)行，生成極性更強(qiáng)，更易溶于水，更利于從尿液或膽汁(dǎnzhī)排出的代謝產(chǎn)物。藥物活性完全消失。第三十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件藥物生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)后的活性變化第三十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件催化酶①非專一性酶肝微粒體混合功能(gōngnéng)氧化酶(肝藥酶)。

組成：細(xì)胞色素P450，細(xì)胞色素b5和輔酶(NADPH)。

功能：促進(jìn)多種藥物和生理代謝物的生物轉(zhuǎn)化。主要存在于肝細(xì)胞的光面肌漿網(wǎng)上。②專一性酶如乙酰膽堿酯酶(AchE)、單胺氧化酶，分別轉(zhuǎn)化Ach和單胺類藥物。

第三十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件肝藥酶機(jī)體內(nèi)多種酶參與了藥物生物轉(zhuǎn)化，主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系，簡(jiǎn)稱肝藥酶，包括催化氧化(yǎnghuà)、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)的酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450混合功能氧化(yǎnghuà)酶（cytochromeP450,CYP450），又稱單加氧酶。CYP至少200多種，分家族、亞家族、酶3級(jí)（分別用阿拉伯?dāng)?shù)字、大寫(dàxiě)英文字母、阿拉伯?dāng)?shù)字表示）（如CYP2D6、CYP3A4）細(xì)胞色素P450的多態(tài)性是產(chǎn)生藥物作用(zuòyòng)種屬和個(gè)體差異的重要原因。第三十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件CYP450參與藥物代謝的總反應(yīng)式：DH+NADPH+H++O2→DOH+H2O+NADP+其中：DH為未經(jīng)代謝的原形(yuánxíng)藥物，DOH為代謝產(chǎn)物CYP450（與CO結(jié)合(jiéhé)后在波長(zhǎng)450nm處有最大吸收峰）第三十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件肝藥酶：藥物(yàowù)氧化

(Oxidation)

細(xì)胞色素P450單氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第三十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件肝藥酶P-450第四十頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件肝藥酶的特點(diǎn)(tèdiǎn)專一性低：同一種酶如CYP2D6能催化多種藥物代謝?；钚杂邢蓿簲?shù)種藥物合用后易達(dá)飽和，會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。個(gè)體差異很大：除先天性遺傳性的差異外，生理因素（年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)等）、病理(bìnglǐ)因素（肝臟疾病等）均可影響它的活性。酶的活性受某些藥物的誘導(dǎo)或抑制，活性增加（肝藥酶誘導(dǎo)）或減弱（肝藥酶抑制劑）。

第四十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件非微粒體酶系類似(lèisì)于機(jī)體正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物多在其他組織中被非微粒體酶催化轉(zhuǎn)化。細(xì)胞(xìbāo)漿中的酶系：醇脫氫酶、醛脫氫酶等線粒體中的酶系：?jiǎn)伟费趸?、雙胺氧化酶等血漿中的酶系：酰胺酶、磷酸酶、膽堿酯酶等第四十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件酶誘導(dǎo)(yòudǎo)和抑制

藥酶誘導(dǎo)劑：能加速肝藥酶合成和（或）增加其活性的藥物(yàowù)。如苯巴比妥、水合氯醛、氨基比林、保泰松、苯海拉明等。（如苯巴比妥和雙香豆素）藥酶抑制劑：能減少肝藥酶合成(héchéng)和（或）降低其活性的藥物。如有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑、氯霉素、對(duì)氨基水楊酸等。（如西咪替丁和雙香豆素）影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素受年齡、性別、種屬、個(gè)體、肝臟疾病及藥物等體內(nèi)外各種因素的影響

。第四十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件五、藥物(yàowù)的排泄排泄（Excretion）是指藥物的代謝產(chǎn)物或原形通過(guò)各種途徑(tújìng)從體內(nèi)排出的過(guò)程。與生物轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱為消除（Elimination)。藥物(yàowù)排泄途徑腎臟膽汁胃腸肺臟乳腺唾液腺汗腺淚腺第四十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件腎臟排泄：極性高（離子化）的代謝產(chǎn)物或原形藥的主要(zhǔyào)排泄途徑。腎小球?yàn)V過(guò)腎小管主動(dòng)分泌(fēnmì)腎小管被動(dòng)重吸收第四十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件第四十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件第四十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件主動(dòng)(zhǔdòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)(bèidòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(guò)(lǜɡuò)

(Filtration)

Kidney第四十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件第四十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件成年人的兩腎一晝夜可形成原尿約180升（每分鐘125亳升）。原尿經(jīng)過(guò)腎小管各段和集合(jíhé)小管后，絕大部分水、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和無(wú)機(jī)鹽等又被重吸收入血。濾液濃縮，最終形成終尿，其量為每天1～2升，僅占腎小球?yàn)V液的1%左右。

第五十頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件第五十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件腎小球?yàn)V過(guò)

腎小管毛細(xì)血管膜通透性較大，除了血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及其代謝物都能通過(guò)腎小球過(guò)濾進(jìn)入腎小管。腎小管的主動(dòng)分泌有兩個(gè)載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性物質(zhì)（如青霉素、丙磺舒等）和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性物質(zhì)（如苯丙胺、奎寧等）。通過(guò)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性和飽和性。腎小管的重吸收

尿液pH在4.5-7.5之間，弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快；在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。臨床上通過(guò)調(diào)節(jié)尿液pH來(lái)加速或延緩藥物排泄，用于解毒急救或增強(qiáng)(zēngqiáng)藥效。第五十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件臨床上用丙磺舒增加(zēngjiā)青霉素的療效，原因?A.在殺菌作用上有協(xié)同(xiétóng)作用

B.二者競(jìng)爭(zhēng)腎小管的分泌通道C.對(duì)細(xì)菌代謝有雙重阻斷作用

D.延緩耐藥性產(chǎn)生第五十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件在堿性尿液中弱酸性藥物：A.解離(jiělí)少，重吸收多，排泄慢B.解離多，重吸收少，排泄快C.解離少，重吸收少，排泄快D.解離多，重吸收多，排泄慢第五十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件尿液酸堿度對(duì)弱酸/弱堿(ruòjiǎn)性藥物的重吸收影響

第五十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件膽汁(dǎnzhī)排泄是極性太強(qiáng)不能在腸內(nèi)重吸收的有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子的重要消除機(jī)制。從膽汁排泄進(jìn)入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物（如四環(huán)素）可被重吸收，葡糖醛酸結(jié)合物可被腸道微生物的β-葡糖苷酸酶所水解并釋放出原形藥物，然后被重吸收，這就是肝腸(ɡānchánɡ)循環(huán)（延長(zhǎng)半衰期）。第五十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件肝腸(ɡānchánɡ)循環(huán)藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，以代謝物或原形泌入膽汁，經(jīng)膽總管排入十二指腸，其中一部分被小腸(xiǎocháng)重吸收，由門靜脈回流入肝，然后再經(jīng)膽汁排入腸腔。藥物在小腸(xiǎocháng)、肝臟間的往返循環(huán)稱肝腸循環(huán)。

第五十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件乳汁(rǔzhī)排泄以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行。由于乳汁pH(pH6.5～6.8)較血漿(7.35～7.45)低，故堿性藥物（紅霉素、TMP）在乳汁中濃度(nóngdù)高于血漿，酸性藥物（青霉素、磺胺類藥）則相反。哺乳母親禁用和慎用藥物舉例：抗生素：卡那霉素可致嬰兒中毒；磺胺類通過(guò)乳汁的藥量使6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的嬰兒發(fā)生溶血性貧血。中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥：苯巴比妥，高鐵血紅蛋白癥、嗜睡和虛脫；安定(āndìng)使體重下降和高膽紅素血癥。嗎啡是成癮性鎮(zhèn)痛藥，乳汁偏酸，嗎啡較易進(jìn)入乳腺內(nèi)達(dá)到血漿高數(shù)倍的濃度，且嬰兒呼吸中樞對(duì)嗎啡非常敏感，應(yīng)禁用。第五十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件肺臟排泄肺臟排泄肺是氣體或揮發(fā)性藥物的排泄器官，如飲酒后呼出帶有酒味的氣體。唾液腺、汗腺、淚腺某些藥物可從唾液中排出(páichū)，其濃度與血漿濃度相平行。另外汗腺、淚腺也能排泄某些藥物。第五十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件經(jīng)腸道排泄的藥物主要是未被吸收的口服藥物、隨膽汁(dǎnzhī)排泄到腸道的藥物和由腸粘膜主動(dòng)分泌排入腸道的藥物。胃內(nèi)呈強(qiáng)酸性，堿性藥物在胃中幾乎全部解離，不吸收。如堿性藥物嗎啡（pKa=8）中毒時(shí)，在胃（pH=1.5-2.5）中幾乎全部解離，重吸收極少，洗胃可清除胃內(nèi)藥物，如不洗胃清除，則進(jìn)入堿性腸道再被吸收。胃腸道排泄(páixiè)第六十頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件六、藥動(dòng)學(xué)模型(móxíng)與基本參數(shù)血藥濃度與藥時(shí)曲線藥動(dòng)學(xué)模型速率過(guò)程(guòchéng)

藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)及意義

第六十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件血藥濃度與藥時(shí)曲線(qūxiàn)血藥濃度指血漿藥物濃度。機(jī)體給藥后，體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時(shí)間發(fā)生變化，以時(shí)間作橫坐標(biāo)，血藥濃度為縱坐標(biāo)，繪制的曲線(qūxiàn)為血藥濃度－時(shí)間曲線，簡(jiǎn)稱藥時(shí)曲線。第六十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件藥動(dòng)學(xué)模型(móxíng)房室模型

非房室模型生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型群體(qúntǐ)藥動(dòng)學(xué)模型藥動(dòng)－藥效同步模型第六十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件把動(dòng)物體機(jī)體(jītǐ)假設(shè)為一個(gè)系統(tǒng)，藥物進(jìn)入體內(nèi)分布于其中，根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)速率的快慢分為若干房室，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開(kāi)放性房室系統(tǒng)開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型常見(jiàn)房室(fánɡshì)模型(CompartmentModel)第六十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件一室模型

藥物進(jìn)入血液循環(huán)后立即分布到全身體液和各組織器官中，并迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。二室模型

藥物首先快速進(jìn)入中央室，然后緩慢分布到周邊室。中央室：血液和血液供應(yīng)(gōngyìng)豐富的組織如心、肝、腎、腦、肺等周邊室：血液供應(yīng)少、血流緩慢的組織如脂肪、肌肉、骨骼、皮膚等多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型第六十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件中央(zhōngyāng)室C1V1周邊(zhōubiān)室C2V2CVd

Ka

K12K21D

DKaKeKeEE一室模型(móxíng)二室模型第六十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件二室模型中，藥物單次靜注后，藥時(shí)曲線有兩個(gè)時(shí)相：分布相（α相）和消除(xiāochú)相（β相）。藥物隨血液進(jìn)入中央室然后再分布到周邊室的過(guò)程稱分布相（α相）。α為分布速率常數(shù)。藥物從中央室消除，周邊室藥物也按動(dòng)態(tài)規(guī)律轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室消除稱消除相（β相）。β為消除速率常數(shù)。第六十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件速率(sùlǜ)過(guò)程

一級(jí)速率過(guò)程（一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)）指藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與藥量或濃度成正比，即血藥濃度高，藥物消除速率快，隨血藥濃度降低，消除速率按比例(bǐlì)下降。

dc/dt=-KC（C為藥物濃度，K為一級(jí)速率常數(shù)）大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。藥物進(jìn)入機(jī)體后，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化和作用發(fā)生或持續(xù)的時(shí)間都受速率過(guò)程的控制。根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥量或濃度(nóngdù)之間的關(guān)系，可分為：第六十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件零級(jí)速率過(guò)程體內(nèi)藥物的消除或轉(zhuǎn)運(yùn)速率與濃度或藥量的零次方成正比。即血中藥物按恒定消除速率消除：dc/dt=-K0（K0為零級(jí)速率常數(shù)(chángshù)，上式積分得：C=C0-K0t）

零級(jí)速率過(guò)程是載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)。當(dāng)藥物的劑量過(guò)大時(shí)，即出現(xiàn)飽和限速，而成為零級(jí)速率過(guò)程。第六十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件米-曼式速率過(guò)程

指一級(jí)速率與零級(jí)速率過(guò)程混合的一種速率過(guò)程，在低濃度時(shí)為一級(jí)速率過(guò)程，在高濃度時(shí)因消除能力飽和，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不再(bùzài)改變，為零級(jí)速率過(guò)程。-dC/dt=Vm·C/Km+C第七十頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)及其意義(yìyì)消除速率常數(shù)（K）半衰期(t1/2)表觀分布容積(Vd)曲線下面積(AUC)血漿(xuèjiāng)清除率(CL)生物利用度(F)第七十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件消除速率(sùlǜ)常數(shù)（Ke或β）

表示單位時(shí)間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù)。表示藥物從體內(nèi)消除的總體情況，包括腎排泄、肝排泄、生物轉(zhuǎn)化及其他途徑消除。每一種藥物在穩(wěn)定的機(jī)體狀態(tài)下均有特定的K值。臨床意義反映藥物在機(jī)體內(nèi)消除速率的快慢。

第七十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件半衰期(t1/2，血漿半衰期/生物半衰期/消除半衰期，t1/2β，t1/2ke)

指體內(nèi)藥物濃度或藥量通過(guò)各種途徑消除一半所需的時(shí)間。一級(jí)速率過(guò)程中，半衰期是一常數(shù)，t1/2=0.693/K，與劑量無(wú)關(guān)，與給藥途徑無(wú)關(guān)。零級(jí)速率過(guò)程中，t1/2=0.5Co/Ko，劑量越大，半衰期越長(zhǎng)。臨床意義反映機(jī)體消除藥物快慢，制定給藥間隔時(shí)間的重要依據(jù)；預(yù)測(cè)連續(xù)多次給藥時(shí)體內(nèi)藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css)和停藥后從體內(nèi)消除時(shí)間的主要參數(shù)；一次用藥(yònɡyào)后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物消除約達(dá)96%以上；肝腎功能不良者藥物t1/2延長(zhǎng)，應(yīng)調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。

第七十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物(yàowù)，其半衰期：A.固定不變B.隨給藥劑量而變C.隨給藥次數(shù)而變D.隨給藥途徑而變第七十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件表觀分布容積(Vd，ApparentVoluneofDistribution)指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的體液容積（單位為:L或L/kg)。Vd=A/C0臨床意義表示(biǎoshì)藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度以及藥物與組織結(jié)合的程度。Vd值大，表示(biǎoshì)藥物在機(jī)體內(nèi)分布廣和/或與生物大分子的結(jié)合量大；反之則Vd值小。用于推算達(dá)到某一有效血藥濃度所需的藥物劑量。第七十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件體重70Kg男性，總體液量約42L（占體重60%）：Vd在5L左右，表示藥物大部分分布在血漿中；Vd=10-20L，表示藥物大部分分布在細(xì)胞外液中；Vd=40L（與細(xì)胞內(nèi)外液的總體積相近），表示藥物分布于全身體液中；Vd＞40L，表示藥物分布到組織器官(qìguān)中；Vd＞100L，表示藥物集中分布至某個(gè)器官或大范圍內(nèi)組織內(nèi)。第七十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件藥時(shí)曲線下面積(AUC，AreaUndertheconcentration-timeCurve)

由藥-時(shí)曲線與橫坐標(biāo)軸圍成的面積稱為曲線下面積。即時(shí)間從t0~t∞的藥時(shí)曲線下面積。臨床意義反映到達(dá)全身循環(huán)(xúnhuán)的藥物總量。它與藥物吸收的總量成正比。第七十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。編輯課件體清除率(ClB，BodyClearance)

指在單位時(shí)間內(nèi)，機(jī)體(jītǐ)通過(guò)各種消除過(guò)程(包括生物轉(zhuǎn)化與排泄)消除藥物的血漿容積，單位以ml·min-1·kg-1表示。臨床意義

表示從血液或血漿中清除藥物的速度或效率，并不表示被清除的藥物量。具有相同清除率的藥物，Vd越小，半衰期越短。