甲狀腺激素藥課件

甲狀腺激素藥課件1第一頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日甲狀腺ThyroidThyroid是脊椎動(dòng)物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動(dòng)物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類(lèi)的甲狀腺形似蝴蝶.2第二頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日甲狀腺功能調(diào)節(jié)（一）下丘腦-腺垂體-甲狀腺功能軸下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌TRH，促進(jìn)腺垂體分泌TSH。TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺分泌的主要激素。下丘腦-腺垂體-甲狀腺間存在功能聯(lián)系。甲狀腺激素在血中的濃度，經(jīng)常反饋調(diào)節(jié)腺垂體分泌TSH的活動(dòng)。當(dāng)血中游離的甲狀腺激素濃度增高時(shí)，將抑制腺垂體分泌TSH，是一種負(fù)反饋。這種反饋抑制是維持甲狀腺功能穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)。甲狀腺激素分泌減少時(shí)，TSH分泌增加，促進(jìn)甲狀腺濾泡代償性增大，以補(bǔ)充合成甲狀腺激素，以供給機(jī)體的需要。（二）體內(nèi)外的其它刺激體內(nèi)外各種刺激可以通過(guò)感受器，經(jīng)傳入神經(jīng)傳到中樞，促進(jìn)或抑制下丘腦分泌TRH，進(jìn)而再影響甲狀腺素的分泌。例如寒冷就是通過(guò)皮膚冷感受器經(jīng)上述環(huán)節(jié)促進(jìn)甲狀腺分泌。（三）自身調(diào)節(jié)甲狀腺功能的自身調(diào)節(jié)，這是指在完全缺少TSH或TSH濃度基本不變的情況下，甲狀腺自身對(duì)碘供應(yīng)的多少而調(diào)節(jié)甲狀腺素的分泌。當(dāng)食物中碘供應(yīng)過(guò)多時(shí)，首先使甲狀腺激素合成過(guò)程中碘的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生抑制，同時(shí)使合成過(guò)程也受到抑制，使甲狀腺激素合成明顯下降。如果碘量再增加時(shí)，它的抗甲狀腺合成激素的效應(yīng)消失，使甲狀腺激素的合成增加。此外，過(guò)量的碘還有抑制甲狀腺激素釋放的作用。相反，外源碘供應(yīng)不足時(shí)，碘轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制將加強(qiáng)，甲狀腺激素的合成和釋放也增加，使甲狀腺激素分泌不致過(guò)低。碘的這種作用原理尚不清楚。第三頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日基本結(jié)構(gòu)單位：甲狀腺腺泡腺泡腔內(nèi)：膠質(zhì)，其主要成分為含有甲狀腺激素的甲狀腺球蛋白。上皮細(xì)胞：強(qiáng)大的攝碘功能。第四頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日甲狀腺激素（thyroidhormone）對(duì)維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育十分重要。自從1891年Murray報(bào)道將綿羊甲狀腺提取物用于粘液水腫病人的治療，甲狀腺療法即thyroidhormone分泌過(guò)少所致疾病的治療便拉開(kāi)了序幕。1914年Kendall提得結(jié)晶化的甲狀腺素（thyroxine，T4），1926年Harington確定了T4的分子結(jié)構(gòu)，1952年Gross和Pitt-Rivers報(bào)道了另一種活性更強(qiáng)的thyroidhormone三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此，thyroidhormone的組成得到闡明。

第五頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone

Thyroidhormone是由甲狀腺腺泡中的甲狀腺球蛋白經(jīng)碘化、耦聯(lián)而成的。其結(jié)構(gòu)較為獨(dú)特，在其結(jié)構(gòu)中均含有無(wú)機(jī)碘。以醚鍵或硫醚鍵相連的兩個(gè)苯環(huán)相互垂直包括甲狀腺素(thyroxin，T4)

三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)原料：酪氨酸--人體自行合成碘--食物供應(yīng)第六頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日HOIIOCH2CHCOOHIINH2甲狀腺素(T4)HOCH2CHCOOHINH23-單碘酪氨酸(MIT)IHOCH2CHCOOHNH2I3,5-雙碘酪氨酸(DIT)三碘甲狀腺原氨酸(T3)IHOOICH2CHCOOHINH2第七頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【合成、貯存和分泌】合成：1、碘的攝?。旱獗茫鲃?dòng)攝取。

2、碘的活化及酪氨酸的碘化：碘化物活性碘一碘酪氨酸(monoiodotyrosine，MIT)二碘酪氨酸(diiodotyrosine，DIT)過(guò)氧化物酶甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG)上的酪氨酸殘基第八頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone合成：3、碘化酪氨酸的縮合：(過(guò)氧化物酶)MIT+DIT→T3DIT+DIT→T4貯存：4、含有MIT、DIT、T3、T4的TG，儲(chǔ)存在腺泡腔內(nèi)。分泌：5、腺泡上皮細(xì)胞：胞飲(pinocytosis)將TG吞入，蛋白水解酶作用下，T3、T4釋放入血。第九頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone第十頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日【甲狀腺激素的生物合成與調(diào)節(jié)】1.BiosynthesisofThyroidHormone（1）碘的攝?。杭谞钕傧倥菁?xì)胞膜上存在碘泵，具有高度攝碘和濃集碘的能力，其攝碘是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。正常情況下，甲狀腺中碘化物的濃度達(dá)血漿濃度的25倍，而在甲亢時(shí)可高達(dá)250倍。（2）碘的活化和酪氨酸碘化：攝入的碘化物于腺泡上皮細(xì)胞頂端微絨毛處被過(guò)氧化物酶氧化成活化狀態(tài)的碘，活化碘再與TG分子中的酪氨酸殘基結(jié)合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。（3）耦聯(lián)：在過(guò)氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT耦聯(lián)生成T3，或二分子的DIT耦聯(lián)成T4。合成的T4和T3仍在TG分子上，貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。T4和T3的比例視碘的供應(yīng)情況而定，缺碘時(shí)大鼠甲狀腺中T4∶T3的比例可從正常時(shí)的4∶1變?yōu)?∶3，這樣可以更經(jīng)濟(jì)地利用碘。（4）釋放：在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋出T3、T4進(jìn)入血液。正常人每日分泌T4約75μg，T3約25μg。第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【調(diào)節(jié)】1、下丘腦、垂體調(diào)節(jié)：下丘腦分泌：促甲狀腺激素釋放激素(TRH)垂體分泌：促甲狀腺激素(TSH)2、反饋調(diào)節(jié)：

血中游離T4和T3對(duì)TSH-TRH負(fù)反饋調(diào)節(jié)3、甲狀腺的自身調(diào)節(jié)：4、腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【生理作用及藥理作用】1、維持生長(zhǎng)發(fā)育：

促進(jìn)蛋白質(zhì)合成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

甲狀腺功能低下：

胎兒、腦發(fā)育期：身材矮小,智力低下

呆小病(克汀病，cretinism)

成人：

黏液性水腫。第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【生理作用及藥理作用】2、促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱：

基礎(chǔ)代謝率(BMR)，產(chǎn)熱

甲狀腺功能亢進(jìn)：怕熱，多汗；

甲狀腺功能低下：粘多糖沉積

黏液性水腫3、提高交感-腎上腺素系統(tǒng)敏感性：

甲亢：情緒激動(dòng),失眠,心悸,血壓增高第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【作用機(jī)制】

非常復(fù)雜。T3、T4通過(guò)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)→進(jìn)入細(xì)胞、與核受體結(jié)合→促mRNA形成→加速新蛋白質(zhì)和各種酶合成→生理效應(yīng)。第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【體內(nèi)過(guò)程】1、口服易吸收：T4：生物利用度50-75%,且較不穩(wěn)定；T3：95%左右。2、血漿蛋白結(jié)合率高：

T3和T4均高達(dá)99%以上。T3游離量為T(mén)4的10倍，作用快而強(qiáng)，t1/2為2天，維持短；T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時(shí)間長(zhǎng)。第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【體內(nèi)過(guò)程】3、肝、腎線粒體內(nèi)脫碘,腎排泄。4、可通過(guò)胎盤(pán)和進(jìn)入乳汁。5’-脫碘酶T3T4反式T3，rT3葡萄糖醛酸酯/硫酸酯脫氨、脫羧外環(huán)脫碘內(nèi)環(huán)脫碘第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【臨床應(yīng)用】1、黏液性水腫(myxedema)垂體功能低下：宜先給糖皮質(zhì)激素，再用甲狀腺制劑。黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時(shí)給予氫化可的松;如無(wú)靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日【藥理作用及機(jī)制】1.Pharmacologicaleffects⑴維持生長(zhǎng)發(fā)育：分泌不足或過(guò)量都可引起疾病。在腦發(fā)育期間，如因缺碘、母體用抗甲狀腺藥或先天缺陷而致甲狀腺功能不足，可使胚胎神經(jīng)細(xì)胞軸突和樹(shù)突形成發(fā)生障礙，神經(jīng)髓鞘的形成延緩，由此產(chǎn)生智力低下，身材矮小的呆小?。╟retinism）。Thyroidhormone對(duì)胎兒肺臟的發(fā)育也很重要，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)切除動(dòng)物胚胎的甲狀腺則胎肺發(fā)育不全。⑵促進(jìn)代謝：促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多。成人甲狀腺功能不全時(shí)，病人怕冷，其他代謝活動(dòng)也低，嚴(yán)重時(shí)可引起粘液性水腫（myxedema）。⑶提高交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性：甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)病人對(duì)交感神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺髓質(zhì)激素的敏感性增高，出現(xiàn)神經(jīng)過(guò)敏、急躁、震顫、心率加快、心排出量增加及血壓增高等現(xiàn)象。第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【臨床應(yīng)用】2、呆小病(cretinism)胎兒或幼兒小量開(kāi)始，終身治療。3、不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退癥甲亢術(shù)后或藥物治療后，由TSH測(cè)定(升高)或TRH興奮試驗(yàn)(呈過(guò)度反應(yīng))確診。第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【臨床應(yīng)用】4、單純性甲狀腺腫(simplegoiter)口服甲狀腺片，缺碘所致者常與碘劑合用。5、T3抑制試驗(yàn)：用于高攝碘率者的鑒別診斷：T3抑制50%：?jiǎn)渭冃约谞钕倌[T3抑制50%：甲狀腺功能亢進(jìn)。第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日ThyroidHormone【不良反應(yīng)】甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀：心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠，重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕；可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用受體阻斷劑對(duì)抗，并停用甲狀腺激素。第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs可用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長(zhǎng)期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱抗甲狀腺藥。1、硫脲類(lèi)(Thioureas)2、碘(iodine)及碘化物(iodide)3、放射性碘(Radioiodine)4、β受體阻斷藥第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥：

硫氧嘧啶類(lèi)(thiouracils)：

甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)

咪唑類(lèi)(imidazoles)：

甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑tapazole)

卡比馬唑(carbimazloe，甲亢平)第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas【藥理作用及作用機(jī)制】1、抑制甲狀腺激素的合成：作為過(guò)氧化物酶(TPO)的底物被碘化碘與TG結(jié)合抑制過(guò)氧化物酶活性碘活化酪氨酸碘化及偶聯(lián)T3和T4生成第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas【藥理作用及作用機(jī)制】

2、對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效：

癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個(gè)月后才能恢復(fù)正常。3、長(zhǎng)期應(yīng)用血清T3，T4水平TSH分泌反饋性甲狀腺增大充血。4、丙硫氧嘧啶抑制外周T4脫碘生成活性較強(qiáng)的T3甲狀腺危象的輔助治療。第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas【體內(nèi)過(guò)程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達(dá)峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結(jié)合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進(jìn)入乳汁和胎盤(pán)；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas【臨床應(yīng)用】1、甲亢內(nèi)科治療：輕癥或不宜手術(shù)和放射性碘治療的中,重度放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備：使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術(shù)合并癥，及術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。易致腺體增生，手術(shù)易出血術(shù)前兩周加服大劑量碘劑。第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象輔助治療：

甲亢因感染,外傷,手術(shù),情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)大量T3和T4突然釋放入血高熱，心衰，肺水腫，水電解質(zhì)紊亂等而死亡。

大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類(lèi)阻斷新激素的合成。第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--thioureas【不良反應(yīng)】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數(shù)可見(jiàn)剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應(yīng)：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏。第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--iodine&iodide碘化鉀、碘化鈉(liquoriodineco.)或復(fù)方碘溶液(盧戈氏液Lugol’ssolution)【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料,促進(jìn)激素合成。2、大劑量碘：（1）抑制甲狀腺激素的釋放：抑制蛋白水解酶T3和T4不能與TG解離;拮抗TSH促進(jìn)T3和T4釋放。第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【藥理作用】2、大劑量碘：

(2)抑制甲狀腺激素的合成：抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合;(3)抑制TSH促進(jìn)腺體增生:使腺體縮小，血管增生減輕，質(zhì)地變韌--更便于手術(shù)；第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【藥理作用】2、大劑量碘：(4)作用自限性用藥2周后腺泡攝碘能力降低抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復(fù)發(fā)甚至加重故不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療。第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【臨床應(yīng)用】1、單純性甲狀腺腫：缺碘地區(qū)食鹽中添加萬(wàn)分之一或十萬(wàn)分之一碘化鉀或碘化鈉

早期患者：口服碘化鉀或復(fù)方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備：

先用硫脲類(lèi)控制病情，術(shù)前2周給予大劑量碘劑,使腺體縮小變韌，血管增生減輕，便于手術(shù)。第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象：碘化鉀0.5g加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注;或復(fù)方碘溶液(碘5%,碘化鉀10%)3.6ml口服。第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)：呼吸道不適,眼結(jié)膜刺激癥狀等,停藥可消退。2、過(guò)敏反應(yīng)：用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，發(fā)熱，皮疹，皮炎；亦可有血管神經(jīng)性水腫，重者可有喉頭水腫及窒息。第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【不良反應(yīng)】3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長(zhǎng)期服用可誘發(fā)甲亢，已用硫脲類(lèi)控制者也可因服用少量碘劑而復(fù)發(fā)。亦可誘發(fā)甲減。可通過(guò)乳汁及胎盤(pán)，致新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--radioiodine【化學(xué)】臨床應(yīng)用的放射性碘是131I，t1/2為8.1天?！舅幚碜饔谩?、甲狀腺高度攝碘131I被甲狀腺濃集可產(chǎn)生射線(占99%)在組織射程僅2mm破壞甲狀腺實(shí)質(zhì),而很少波及周?chē)M織類(lèi)似甲狀腺次全切手術(shù)2、131I也可產(chǎn)生少量射線(占1%)可在體外測(cè)得作甲狀腺攝碘功能測(cè)定用。第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--radioiodine【臨床應(yīng)用】1、治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥：1）用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)

及硫脲類(lèi)無(wú)效或過(guò)敏者2)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥<20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應(yīng)用。2、甲狀腺攝碘功能測(cè)定：甲亢時(shí)攝碘率較高，且攝碘高峰時(shí)間前移；甲狀腺功能減退病人與此相反。第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

--radioiodine【不良反應(yīng)】1、劑量過(guò)大可致甲狀腺功能減退應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量，密切觀察有無(wú)不良反應(yīng)，如發(fā)生應(yīng)補(bǔ)充甲狀腺激素。2、重癥病例劑量過(guò)大可致甲狀腺危象：可能因從被破壞的腺體放出大量激素所致，宜先用其它抗甲狀腺藥控制病情，待BMR明顯降低后再用放射性碘治療。第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日AntithyroidDrugs

---adrenoceptorblockingdrugs【藥理作用】1、阻斷-受體，改善甲亢癥狀：可控制甲亢病人