兒童內(nèi)分泌學(xué)組矮身材兒童診治指南

矮身材兒童診治指南

——中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組當(dāng)前第1頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)中華兒科雜志,2008,46(6):428-430

當(dāng)前第2頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素治療的療效評(píng)價(jià)生長激素治療的安全性分析臨床常見問題討論當(dāng)前第3頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)矮身材定義及臨床診治流程當(dāng)前第4頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前第5頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)什么是矮身材？在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和同年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）當(dāng)前第6頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)中國0-18歲兒童、青少年

身高標(biāo)準(zhǔn)差單位數(shù)值表的解讀身高標(biāo)準(zhǔn)差單位數(shù)值表李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。標(biāo)準(zhǔn)差法（SD）-2

SD-1

SD均數(shù)+1

SD+2

SD矮小中下中等中上高大當(dāng)前第7頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)百分位法（%)<33-24.925-74.975-96.9≥97矮小中下中等中上高大身高百分位數(shù)值表中國0-18歲兒童、青少年

身高百分位數(shù)值表的解讀李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。當(dāng)前第8頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)兒童矮身材病因(1)精神性矮身材生長激素神經(jīng)分泌異常生長激素缺乏癥(特發(fā)性、器質(zhì)性)先天性甲狀腺功能低下圍產(chǎn)期損傷顱腦腫瘤(手術(shù)、放療)慢性肝病營養(yǎng)不良GH受體異常：Laron綜合征IGF缺陷骨骼發(fā)育障礙：先天性軟骨發(fā)育不良當(dāng)前第9頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)兒童矮身材病因(2)原發(fā)性：染色體異常：Turner綜合征小于胎齡兒(SGA)特發(fā)性矮身材(ISS)家族性矮身材體質(zhì)性青春發(fā)育延遲先天性代謝異常：粘多糖癥繼發(fā)性：長期慢性疾?。合忍煨曰蚝筇煨孕呐K病慢性腎衰竭、腎小管酸中毒佝僂病慢性腸炎當(dāng)前第10頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)病史詢問項(xiàng)目內(nèi)容提示母親妊娠情況孕期病毒感染和營養(yǎng)不良宮內(nèi)發(fā)育遲緩，SGA出生史圍產(chǎn)期損傷顱腦損傷出生身長和體重出生時(shí)胎齡、身長、體重SGA生長發(fā)育史營養(yǎng)、追趕生長、較大兒童的性發(fā)育情況等SGA未能實(shí)現(xiàn)追趕生長、性發(fā)育延遲父母親的青春發(fā)育情況父母親青春發(fā)育啟動(dòng)時(shí)間體質(zhì)性青春期延遲根據(jù)父母身高推斷的靶身高靶身高公式有助于評(píng)價(jià)生長潛能家族中矮身材情況父母的身高家族性矮身材既往史慢性病，用藥史、營養(yǎng)狀況、社會(huì)心理及認(rèn)知發(fā)育、學(xué)校成績慢性肝腎疾??；SGA,Turner綜合征存在智力低下當(dāng)前第11頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)中國不同胎齡男、女新生兒體重百分位數(shù)表中國15城市新生兒體格發(fā)育科研協(xié)作組。實(shí)用兒科雜志，1992，7(6):306-307當(dāng)前第12頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)靶身高的計(jì)算靶身高(TargetHeight,TH)，又稱為遺傳身高計(jì)算公式：CMH

(theCorrectedMidparentalHeight)法:男孩：靶身高=

(父身高+母身高+13)/2±5(cm)女孩：靶身高=

(父身高+母身高-13)/2±5(cm)FPH

(theFinalHeightforParentalHeight)法:男孩：靶身高=45.99+0.78×(父母身高中值)±5.29(cm)女孩：靶身高=37.85+0.75×(父母身高中值)±5.29(cm)當(dāng)前第13頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)體格檢查項(xiàng)目內(nèi)容提示身高和體重測(cè)定身高、體重矮身材，肥胖年生長速率根據(jù)6個(gè)月-1年的身高變化生長速率降低BMI值體重(kg)/身高2

(m2)肥胖性發(fā)育分期Tanner分期性發(fā)育延遲或不發(fā)育評(píng)價(jià)生長潛能上下部量比例勻稱短肢GHD，Turner綜合征先天性甲低、軟骨發(fā)育不全頭面部、軀干、四肢有無特殊體征頸蹼、肘關(guān)節(jié)、盾胸，淋巴水腫等Turner綜合征先天性甲低全身各器官尤其第二性征的檢查心、肺、肝、腎畸形、慢性疾病史當(dāng)前第14頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)體格檢查注意事項(xiàng)身高的測(cè)量時(shí)機(jī)：每天的同一時(shí)間身高的測(cè)量：3歲以下，量身長：使用量床，仰臥位測(cè)量，測(cè)量時(shí)小兒頭頂與頭板接觸，雙耳在同一水平，雙膝和下肢并攏緊貼底板，測(cè)量時(shí)測(cè)定板緊貼足跟和足底3歲以上者，量身高：取正位測(cè)量，測(cè)量時(shí)枕部、臀部及雙足跟均緊貼尺板，雙足跟靠攏，兩足尖成45度，稍收下頦，使耳屏上緣與眼眶下緣的連線平行于地面當(dāng)前第15頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)身高SDS的計(jì)算

SDS

(標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)值，Standard

Deviation

Score)的計(jì)算身高SDS=

(實(shí)際身高cm-同種族同年齡同性別平均身高cm)/(同種族同年齡同性別人群身高標(biāo)準(zhǔn)差)男性，8歲，身高116

cm中國8歲男童身高平均值為130.0cm，標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為5.3

cm，則該男孩的身高SDS為(116-130)/5.3=-2.64當(dāng)前第16頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)體格檢查注意事項(xiàng)年生長速率：除嬰幼兒期外，一般以6個(gè)月-1年的生長數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)計(jì)算公式：(目前身高-

n個(gè)月前身高)×12/n如：6個(gè)月前身高114

cm，目前身高119

cm，年生長速率(119-114)×12/6=10

cm/yr當(dāng)前第17頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)2-18歲兒童青少年BMI百分位數(shù)表肥胖李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。超重當(dāng)前第18頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)沈永年，羅小平主編.兒科內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病診療手冊(cè).上下部量的定義和測(cè)量上部量代表脊柱長度：恥骨聯(lián)合上緣到頭頂高度下部量代表下肢長度：恥骨聯(lián)合上緣到足底當(dāng)前第19頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)上下部量檢查提示沈永年，羅小平主編.兒科內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病診療手冊(cè).當(dāng)前第20頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查項(xiàng)目內(nèi)容提示肝功能ALT、AST、GTP升高消化吸收差，營養(yǎng)差腎功能血尿素氮和血肌酐升高慢性腎功能衰竭尿常規(guī)、血氨及電解質(zhì)分析血pH值低，血Cl-升高等腎小管酸中毒者甲狀腺激素檢測(cè)TSH升高、TT4、TT3降低甲狀腺功能低下，即呆小癥當(dāng)前第21頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)進(jìn)行特殊檢查的指征身高低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)）骨齡低于實(shí)際年齡2歲以上者身高增長率在第25百分位（按骨齡計(jì)）以下者<2歲：<7cm/年4.5歲至青春期開始：<5cm/年青春期：<6cm/年臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現(xiàn)者有慢性疾病史（肝、腎疾病）其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者當(dāng)前第22頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)特殊檢查項(xiàng)目骨齡測(cè)定GH激發(fā)試驗(yàn)和IGF-I、IGFBP3水平測(cè)定IGF-I生成試驗(yàn)染色體核型分析鞍區(qū)MRI：蝶鞍容積大小，垂體前、后葉大小等其他激素：血ACTH、皮質(zhì)醇、血糖、性激素、PRL當(dāng)前第23頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)骨齡骨齡（BA）代表發(fā)育年齡，根據(jù)X線的特定圖像確定，比實(shí)際年齡（CA）更能反映人體骨骼的成熟度BA通過觀察各骨化中心出現(xiàn)的時(shí)間、面積大小，判斷骨骼實(shí)際發(fā)育程度通過骨齡可預(yù)測(cè)成年終身高：CHN法與B-P法,TW2和TW3法對(duì)左手腕、掌、指骨正位X片G-P法、TW3法按BA發(fā)育速度可分為：BA正常：BA-CA在-1～+1歲之間BA提前：BA-CA

≥

1歲BA落后：BA-CA

≤

-1歲當(dāng)前第24頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)試驗(yàn)分類方法篩查試驗(yàn)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)深睡眠試驗(yàn)確診試驗(yàn)GH藥物刺激試驗(yàn)GH缺乏試驗(yàn)當(dāng)前第25頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)原理：空腹時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)低血糖狀態(tài)，低血糖刺激GH釋放操作流程：空腹4小時(shí)以上采血2ml后開始運(yùn)動(dòng),先快走15分鐘，接著快跑5分鐘，一般心率達(dá)120～140次/分以上時(shí)即可，再次采血2ml運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)：80～90%正常兒童運(yùn)動(dòng)后GH峰值＞6ng/mlGH峰值＜5ng/ml提示GH缺乏運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)當(dāng)前第26頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)深睡眠試驗(yàn)原理：監(jiān)測(cè)自然情況下的GH脈沖數(shù)和/或GH濃度操作流程：在腦電圖監(jiān)視下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分鐘各采血2ml；或在睡眠后每20～30分鐘采血一次測(cè)GH，共歷時(shí)12小時(shí)，計(jì)算平均GH濃度試驗(yàn)結(jié)果判斷60～70%正常兒童入睡后GH峰值超過10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足GH脈沖頻數(shù)少或幅度低，提示GH分泌不足12小時(shí)平均GH濃度測(cè)定對(duì)于GH神經(jīng)分泌功能紊亂（GHND）所致生長遲緩有診斷意義當(dāng)前第27頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH缺乏確診試驗(yàn)刺激試驗(yàn)藥物:胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴(L-多巴)及生長激素釋放激素(GHRH,用于鑒別診斷）作用原理：抑制生長抑素釋放：胰島素、精氨酸促進(jìn)GHRH釋放激素：可樂定、左旋多巴兩種不同作用方式的藥物試驗(yàn)，如胰島素和可樂定，或胰島素和左旋多巴結(jié)果判斷：只要有一項(xiàng)試驗(yàn)GH峰值≥10μg/L，即排除GHD完全性GHD：GH峰值<5μg/L部分性GHD：5~9.9μg/L注：GH的測(cè)定方法為放射免疫法，簡稱放免法當(dāng)前第28頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)準(zhǔn)備工作：受試者從晚12點(diǎn)起禁食、禁水。幼童在試驗(yàn)前一日睡前應(yīng)加餐一次記錄受試者的身高、體重，以便準(zhǔn)確計(jì)算藥物劑量為避免靜脈穿刺對(duì)試驗(yàn)的影響，需提前留置靜脈針頭GH缺乏確診試驗(yàn)當(dāng)前第29頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)刺激藥物方法GH高峰時(shí)間備注胰島素常規(guī)胰島素0.05-0.1U/kg，靜脈注射；用藥前取一次血作基值，注射后15’、30’、45’、60’、90’和120’取血45’～90’注射前后測(cè)血糖，血糖<40mg/dL或較基值下降一半為有效刺激。注射前后60’可取血測(cè)定皮質(zhì)醇可樂定0.15mg/m2，口服；服藥前取一次血作基值，服藥后30’，60’和90’取血60’～90’可樂定服后可引起疲倦、入睡、血壓下降，少數(shù)可有惡心、嘔吐L-多巴0.15g/1.73m2或10mg/kg，口服；服藥前取一次血作基值，服藥物前后30’、60’和90’取血60’～90’可引起惡心、嘔吐，多在1小時(shí)內(nèi)消失精氨酸10%精氨酸溶液0.5g/kg，靜脈滴注；用藥前取一次血作基值，滴后30’、60’、’和90’取血60’～90’此藥無特殊副作用GH缺乏確診試驗(yàn)當(dāng)前第30頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)胰島素激發(fā)試驗(yàn)中低血糖的處理低血糖反應(yīng)程度當(dāng)血糖下降幅度大于基礎(chǔ)值50%，或血糖絕對(duì)值小于2.2mmol/L受試者有低血糖癥狀，如心慌、手抖、大汗淋漓等處理：口服葡萄糖水，繼續(xù)試驗(yàn)；不能口服者，可立即靜脈用10%葡萄糖注射液2ml/kg，靜脈輸入的速度為每小時(shí)2.4～4.8ml/kg嚴(yán)密監(jiān)視血糖濃度，宜將血糖濃度維持在5～8mmol/L水平，葡萄糖的輸入要持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束低血糖時(shí)進(jìn)行葡萄糖注射液輸注不會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果當(dāng)前第31頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)IGF-I和IGFBP-3測(cè)定IGF-1及IGFBP-3的測(cè)定，可間接反映垂體分泌GH的功能。Xu,Setal.JClinPediatr,2009,27(12):1105-1110IGF-I和IGFBP3測(cè)定方法：化學(xué)發(fā)光法當(dāng)前第32頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)IGF-I和IGFBP-3參考范圍Xu,Setal.JClinPediatr,2009,27(12):1105-1110注：IGF-I和IGFBP3均以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定IGF-I參考范圍(ng/ml)IGFBP3參考范圍(ug/ml)當(dāng)前第33頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)不同的疾病狀態(tài)GH、IGF-1和IGFBP3水平各不相同當(dāng)前第34頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)IGF-

I生成試驗(yàn)GH抵抗時(shí)，基礎(chǔ)血漿GH水平升高或正常，IGF-I、IGFBP3和GHBP降低；GH釋放刺激試驗(yàn)中，GH濃度增高、IGF-I水平降低指征：疑存在GH抵抗，測(cè)定GH受體功能，如Laron綜合征方法:空腹6小時(shí)后，于第一天上午采血一次，測(cè)定IGF-1及IGFBP-3的基礎(chǔ)值當(dāng)日、第2、3、4日下午4-7時(shí)，皮下注射0.1

μg/kg于第5日晨8-10時(shí)，再次采血測(cè)上述指標(biāo)結(jié)果分析：正常人IGF-I增幅>20%，Laron綜合征矮身材的IGF-I濃度仍為低水平當(dāng)前第35頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)染色體核型分析染色體核型分析：矮身材女性均應(yīng)做染色體核型分析Turner綜合征的確診依賴于染色體核型分析染色體核型分析：一般取外周血淋巴細(xì)胞檢測(cè)若患者外周血淋巴細(xì)胞核型分析正常，但患兒出現(xiàn)難以解釋的生長落后、性發(fā)育遲緩，臨床高度懷疑Turner綜合征，則有必要進(jìn)行皮膚成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)以排除嵌合體的情況當(dāng)前第36頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)

影像學(xué)檢查和激素檢測(cè)

下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查一般矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異常或腫瘤的可能性其他內(nèi)分泌激素的檢測(cè)：依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對(duì)患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測(cè)(如：ACTH、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素)當(dāng)前第37頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小結(jié)矮身材的定義中需注意同種族、同年齡、同性別矮身材的病因以下丘腦-垂體-GH-IGF軸分析為主，再以原發(fā)性和繼發(fā)性分析矮身材病因臨床實(shí)踐中，靶身高、年生長速率，SDS的計(jì)算，及上下部量的定義實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查項(xiàng)目，如肝功能、甲狀腺功能等，及其異常時(shí)提示的疾病矮身材特殊檢查項(xiàng)目，如骨齡、染色體分析、GH釋放激素試驗(yàn)，及其異常時(shí)提示的疾病當(dāng)前第38頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)矮身材疾病的診斷和鑒別診斷當(dāng)前第39頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)矮身材疾病的診斷生長激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi臨床特征鑒別診斷當(dāng)前第40頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實(shí)際年齡2歲以上兩種藥物GH激發(fā)試驗(yàn)，GH峰值均<10μg/L身高增長速率<4cm/y智能正常身材勻稱、幼稚、皮脂豐滿出生時(shí)可能伴有難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期低血糖史部分患兒可伴有尿崩癥或甲低頭顱MRI顯示垂體前葉縮小生長激素缺乏癥的診斷要點(diǎn)當(dāng)前第41頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)10歲兒童當(dāng)前第42頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長速率正?；蚱?，一般生長速率<5cm/yr兩項(xiàng)GH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰值>10μg/L，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正?；蛏月浜蟪錾鷷r(shí)身長、體重正常，身材勻稱無慢性器質(zhì)性疾病(肝、腎、心、肺和骨骼畸形)無心理疾病或嚴(yán)重情感障礙，攝食正常也包括家族性矮身材和體質(zhì)性青春發(fā)育延遲特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)當(dāng)前第43頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)家族性身材矮小父母身材矮小骨齡正常生長速率>4cm/yr智力和性發(fā)育正常生長激素濃度正常體態(tài)大多勻稱，少數(shù)有輕度不勻稱X線可見管狀骨改變，包括第5掌骨縮短、第5指(趾)骨縮短、手臂和肢體有不成比例短小當(dāng)前第44頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)體質(zhì)性青春發(fā)育延遲臨床特征：男孩發(fā)生率高于女孩生長速率>4cm/yr矮身材，但身高與骨齡常相吻合；上下部量比例正常GH水平常低下，甚至可達(dá)到GHD水平，當(dāng)攝入小劑量性激素后可恢復(fù)到正常骨齡、促性腺激素和性激素水平與年齡不相稱，低于相應(yīng)年齡的正常值青春期延遲診斷標(biāo)準(zhǔn)：女孩于14周歲以后，男孩于15周歲以后尚完全第二性征出現(xiàn)(男性睪丸增大、女性乳房增大等)；或女孩18周歲仍無月經(jīng)初潮當(dāng)前第45頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)TURNER綜合征臨床特征：身材矮小(-2.5

SDS以下)表現(xiàn)為與性腺發(fā)育不全有關(guān)的軀體異常：子宮幼稚型或發(fā)育不良、條索狀卵巢、外陰部呈幼女型青春期延遲伴血漿促性腺激素水平升高青春期無第二性征出現(xiàn)，原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)新生兒頸璞或先天性淋巴水腫多種軀體畸形染色體核型提示異常，如45

X,

45X/46XX,45X/47XXXTurner綜合征的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀和染色體核型，而染色體核型是確診的依據(jù)當(dāng)前第46頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)A頸璞B肘外翻C足部淋巴水腫當(dāng)前第47頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)足背水腫頸蹼后發(fā)際低盾形胸/乳間距寬肘外翻色素痣多當(dāng)前第48頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)4/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圓小下頜高腭弓膝外翻當(dāng)前第49頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小于胎齡兒(SGA)矮身材小于胎齡兒又稱為宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩(IUGR)，或小樣兒出生體重低于同胎齡、同性別嬰兒體重的第10百分位以下或低于平均體重2SD以上；或出生身長在標(biāo)準(zhǔn)化生長表中對(duì)應(yīng)胎齡的第3-10百分位臨床體征：出生時(shí)消瘦、皮下脂肪薄、皮膚干燥和營養(yǎng)不良；低血糖；宮內(nèi)缺氧癥狀；宮內(nèi)感染癥狀等身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰濃度＞10μg/L染色體檢查排除Turner綜合征等當(dāng)前第50頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)SGA的特點(diǎn)足月產(chǎn)體重1670克智力落后動(dòng)手能力差注：早產(chǎn)兒和SGA的區(qū)別早產(chǎn)兒指嬰兒出生時(shí)胎齡的概念，指胎齡不足37周SGA是嬰兒出生時(shí)體重、身高的概念當(dāng)前第51頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)PRADER-WILLI綜合征Prader-Willi綜合征(PWS)是基因缺陷疾病母孕期：胎動(dòng)減少新生兒期：嚴(yán)重肌張力低下,喂養(yǎng)困難,陰囊發(fā)育不良，隱睪生長遲緩、身材矮小、手足過小幼兒期：肌張力、食欲隨年齡增長逐漸改善,開始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。10%-20%可伴糖尿病青春期：中樞性性發(fā)育低下,性腺發(fā)育不全、小陰莖、隱睪；可能有行為問題,如脾氣暴躁、偷吃特殊面容：額高而窄，小魚際肌萎縮，杏仁眼，三角形嘴智力低下：智商在20-80之間垂體MRI可提示垂體發(fā)育不良當(dāng)前第52頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)Prader-Willi綜合征當(dāng)前第53頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)甲狀腺功能低下軟骨發(fā)育不全腎小管酸中毒者營養(yǎng)不良鑒別診斷當(dāng)前第54頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)先天性甲狀腺功能低下又稱為呆小癥，克汀病主要臨床特征：生長遲緩、智能發(fā)育遲滯、全身器官代謝低下實(shí)驗(yàn)室檢查：TSH是確診本病的可靠指標(biāo)，TSH升高(原發(fā)性甲減)、TSH正?；蚪档?繼發(fā)性)T4降低先天性甲低中90%

TSH顯著升高，75%T4降低T3，rT3對(duì)甲低的診斷實(shí)際意義有限當(dāng)前第55頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)先天性甲減的癥狀年齡：13.3身高：111.5

(-8.9SDS)體重：29kg

(+4.5SDS)骨齡：4.5歲上下部量比例約為2年齡：9歲體格發(fā)育相當(dāng)于1歲舌大外伸，唇厚不會(huì)講話、走路皮膚粗糙干厚當(dāng)前第56頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)先天性軟骨發(fā)育不良軟骨發(fā)育不良時(shí)最常見的遺傳性身材不成比例的骨骺發(fā)育不良，屬常染色體顯性遺傳，男女兩性均可發(fā)病診斷要點(diǎn)：頭大，前額突出，軀干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翹等當(dāng)前第57頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)先天性軟骨發(fā)育不良8歲10個(gè)月當(dāng)前第58頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)腎小管酸中毒矮身材病因：慢性酸中毒導(dǎo)致GH釋放減少腎小管酸中毒是一組由不同原因引起的腎小管排泌氫離子和回吸收碳酸氫離子發(fā)生障礙使尿酸化受損，以高氯性酸中毒為主要臨床表現(xiàn)的疾病臨床特征：酸中毒癥狀，如惡心、嘔吐、厭食；明顯生長落后；低血鉀致肌肉無力；低血鈣致手足搐愵等診斷：除臨床癥狀外，主要根據(jù)有慢性代謝性酸中毒情況，且酸中毒程度與尿pH值不成比例當(dāng)前第59頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)矮身材的診斷流程從臨床癥狀方面從激素水平方面當(dāng)前第60頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小結(jié)生長激素缺乏癥診斷要點(diǎn)身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實(shí)際年齡2歲以上兩種藥物GH激發(fā)試驗(yàn)，GH峰值均<10μg/L身高增長速率<4cm/y智能正常特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長速率正?；蚱?，一般生長速率<5cm/yr兩項(xiàng)GH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰值>10μg/L，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正常或稍落后當(dāng)前第61頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小結(jié)Turner綜合征確診依賴于染色體核型分析異常45X,或45X/46XX，或45X/47XXX小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)符合小于胎齡兒定義身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰濃度＞10μg/L染色體檢查排除Turner綜合征等主要需鑒別的其他矮身材疾病先天性甲狀腺功能低下軟骨發(fā)育不良腎小管酸中毒當(dāng)前第62頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)生長激素治療的療效評(píng)價(jià)當(dāng)前第63頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH的療效評(píng)價(jià)GH治療適應(yīng)癥和治療劑量GH使用注意事項(xiàng)GH療效評(píng)價(jià)指標(biāo)GH療效影響因素當(dāng)前第64頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)矮身材的治療矮身材兒童的治療措施取決于其病因生長激素治療——FDA批準(zhǔn)的GH治療常見適應(yīng)癥1985年 GHD1993年 慢性腎功能衰竭1996年 Turner綜合征2000年 Prader-Willi綜合癥2001年 小于胎齡兒2003年 特發(fā)性矮身材2006年Shox基因缺乏2008年Noonan綜合征當(dāng)前第65頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)生長激素的治療國內(nèi)可供選擇的有GH粉劑和水劑兩種，其中安科生物GH粉劑與長春金賽水劑相當(dāng)（比活性均為3.0）。劑量根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整GHD常用劑量：

0.23~0.35mg/(kg.wk)，即0.1~0.15IU/(kg.d)青春發(fā)育期GHD、Turner綜合癥、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部分性生長激素缺乏癥患兒，劑量應(yīng)為0.35~0.46mg/(kg.wk),即0.15~0.20IU/(kg.d)療程療程視需要而定，通常1~2年以上亦可根據(jù)療效和家庭經(jīng)濟(jì)狀況而定注：WHO標(biāo)準(zhǔn)生長激素比活性1mg=3.0U

以上粉劑、水劑比活性均來自藥品說明書當(dāng)前第66頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH使用注意事項(xiàng)之肝炎病毒GH和肝炎病毒均可能增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)GH可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生IGF-I促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂、細(xì)胞生長和分化增殖，此外IGF-I有抗凋亡的作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潛在的致肝細(xì)胞癌變作用肝炎病毒和肝功能異常時(shí)慢性丙型肝炎一般不建議GH治療慢性乙肝處于活動(dòng)期，AST和ALT異常的，不能用GH治療慢性乙肝處于穩(wěn)定期或乙肝病毒攜帶者，AST和ALT正常的，可以在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能的情況，謹(jǐn)慎用GH治療當(dāng)前第67頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH使用注意事項(xiàng)之糖尿病血糖和家族糖尿病史糖耐量異常和糖尿病不是GH的禁忌癥NCGS等研究認(rèn)為GH治療不會(huì)導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生；由于2型糖尿病的發(fā)生率在兒童中逐年上升，且不同的種族，其發(fā)病率并不一致，目前對(duì)GH是否影響2型糖尿病發(fā)病的評(píng)價(jià)尚不一致由于在治療過程中，部分患者會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥，故在GH使用過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)糖代謝相關(guān)指標(biāo)，如空腹血糖和胰島素水平Turner綜合征、SGA、PWS兒童糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，GH治療前應(yīng)測(cè)定血糖和血HbA1c，并評(píng)價(jià)糖尿病危險(xiǎn)因素當(dāng)前第68頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH使用注意事項(xiàng)之惡性腫瘤不提倡在放射治療顱部惡性腫瘤后2年內(nèi)進(jìn)行GH治療1研究認(rèn)為對(duì)于有腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)的患者，GH可能增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2目前尚無文獻(xiàn)認(rèn)為對(duì)無腫瘤史或無腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者禁用GHClaytonPE,

et

al.GrowthHormIGFRes2000,10:306-317BellJ,et

al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,

95:167-177當(dāng)前第69頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)療效評(píng)價(jià)最佳指標(biāo)：終身高SDS其他療效指標(biāo)身高SDS及其變化年生長速率療效評(píng)價(jià)建議在治療6-12個(gè)月以上進(jìn)行個(gè)體對(duì)GH的治療反應(yīng)存在很大差異當(dāng)前第70頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH療效影響因素生長激素缺乏癥激發(fā)試驗(yàn)最高GH峰值開始治療年齡、骨齡開始治療時(shí)身高，開始發(fā)育時(shí)身高父母身高SDS（靶身高）IGF-I水平GH劑量、治療持續(xù)時(shí)間第1年身高增長率當(dāng)前第71頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)特發(fā)性矮身材始治年齡GH劑量與父母中位身高SDS的差距第1年的身高SDS的改善程度治療第1年良好反應(yīng)的短期生長學(xué)特征身高增加0.3-0.5SDS第1年Δ生長速率>

3cmGH療效影響因素ISS療效：有一定改善，但個(gè)體差異很大，不一定能滿足患者或家長對(duì)身高的期望，在治療前進(jìn)行知情同意很重要當(dāng)前第72頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小于胎齡兒矮身材GH劑量開始治療年齡體重父母平均身高第1年身高增長率GH療效影響因素當(dāng)前第73頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)當(dāng)GH療效不佳時(shí)，需考慮：

GH劑量不足治療依從性差，如住?；純菏欠駡?jiān)持用GH

甲狀腺功能低下合用糖皮質(zhì)激素骨骺閉合測(cè)量不準(zhǔn)確有全身慢性疾病

GH治療無效……當(dāng)前第74頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小結(jié)生長激素治療劑量：GHD常用劑量：0.23~0.35mg/(kg.wk)，即0.1~0.15IU/(kg.d)其他適應(yīng)癥劑量：0.35~0.46mg/(kg.wk),即0.15~0.20IU/(kg.d)治療前應(yīng)評(píng)估的治療風(fēng)險(xiǎn)：肝炎病毒時(shí)治療安全性糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：Turner綜合征、小于胎齡兒、Prader-Willi綜合征糖尿病家族史同時(shí)肥胖者特發(fā)性矮身材治療第1年良好療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)身高增加0.3-0.5SDS第1年Δ生長速率>

3cm當(dāng)前第75頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小結(jié)生長激素治療療效評(píng)價(jià)指標(biāo)終身高SDS身高SDS及其變化年生長速率生長激素療效影響因素激發(fā)試驗(yàn)最高GH峰值開始治療年齡、骨齡開始治療時(shí)身高，開始發(fā)育時(shí)身高靶身高IGF-I水平GH劑量、治療持續(xù)時(shí)間第1年身高增長率當(dāng)前第76頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)生長激素治療的安全性分析當(dāng)前第77頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)生長激素治療的安全性分析隨訪監(jiān)測(cè)內(nèi)容常見不良事件不良事件發(fā)生機(jī)理、發(fā)生時(shí)間和處理NCGS最新安全性數(shù)據(jù)報(bào)告當(dāng)前第78頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)療效的評(píng)價(jià)和隨訪間隔

治療過程中需監(jiān)測(cè)項(xiàng)目1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月IGF-I和IGFBP-3√√√√√甲狀腺功能√√√√血糖和胰島素√√√肝腎功能√√血常規(guī)√√尿常規(guī)√√注：長期隨訪每3個(gè)月一次骨齡測(cè)定一般每年1次療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理當(dāng)前第79頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)RHGH治療的不良事件局部反應(yīng)亞臨床型甲低水腫關(guān)節(jié)痛特發(fā)性顱內(nèi)壓升高上呼吸道感染中耳炎股骨頭滑脫脊柱側(cè)彎抗體產(chǎn)生糖代謝異常惡性腫瘤男性乳房發(fā)育胰腺炎……當(dāng)前第80頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)不良事件發(fā)生時(shí)間不良事件出現(xiàn)時(shí)間注射部位局部反應(yīng)注射后即刻頭痛0-12周亞臨床型甲低0-12周胰島素敏感性降低0-24周水腫0-12周關(guān)節(jié)痛0-12周過敏0-12周當(dāng)前第81頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)安科生物藥物不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月甲狀腺功能低下√√√水腫√√√頭痛√√√關(guān)節(jié)痛√√四肢痛√√惡心、嘔吐√過敏√√血糖升高局部注射反應(yīng)√√當(dāng)前第82頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)局部注射反應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制：主要是對(duì)雜質(zhì)蛋白的過敏反應(yīng)主要與GH制劑的純度和個(gè)體反應(yīng)性有關(guān)出現(xiàn)時(shí)間常在首次用藥后第2~3天達(dá)高峰，1周后消失處理原則一般為輕度，無需特殊處理如有嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)出現(xiàn)，需停藥觀察當(dāng)前第83頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)亞臨床性甲低或低T4癥發(fā)病率：34%-60%病因：目前多數(shù)研究認(rèn)為rhGH治療是使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變?yōu)轱@性的1,2，而不是由rhGH治療導(dǎo)致亞臨床型甲低使用外源性GH后，由于GH的負(fù)反饋?zhàn)饔檬股L抑素水平增加，導(dǎo)致垂體對(duì)下丘腦釋放的TRH反應(yīng)遲鈍，TSH的分泌受到抑制3外源性GH治療使得T4的利用和轉(zhuǎn)換增加，TSH的儲(chǔ)備功能不足，使T4合成下降，導(dǎo)致血清T4水平下降4處理：治療前全面評(píng)價(jià)甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素分泌降低現(xiàn)象補(bǔ)充甲狀腺素(L-T4)GiavoliC,et

al.HormRes,2006,65(5):223-230SmyczynskaJ,etal.ThyroidRes,3:2AlcantaraMR,etal.JClinEndocrinolMetab,2006,91(3):860-864SeminaraS,

etal.HormMetabRes，2005，37（12）：751-756當(dāng)前第84頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)水鈉潴留表現(xiàn)形式：頭痛特發(fā)性顱內(nèi)壓升高關(guān)節(jié)痛當(dāng)前第85頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH導(dǎo)致水鈉潴留的發(fā)病機(jī)理生長激素可增加腎血流量，腎小球?yàn)V過率(GFR)和全身含水量生長激素具有抗利尿效應(yīng)：通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)介導(dǎo)使醛固酮分泌增加所致1，使全身含水量增加血漿腎素活性和醛固酮增加引起輕度的短暫的水鈉潴留，但其引起的血壓的輕微改變通常在7天后消失2外周水腫和高血壓在GH治療的兒童中很少見

1ClaytonPE,CowellCT.GHandIGF1Res2000;10:3062BartonJSetal.ClinEndocrinol1993;38:245當(dāng)前第86頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高病因：在沒有占位性病變的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體液轉(zhuǎn)移造成腦脊液壓力增加，這種體液轉(zhuǎn)移和腦脊液的生成增加或排出減少有關(guān)1GH通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞外液增加GH通過血腦屏障使腦脊液中IGF-I水平升高，通過作用于鼠脈絡(luò)膜上豐富的IGF-I受體介導(dǎo)腦脊液的產(chǎn)生21ClaytonPE,CowellCT.GHandIGF1.Res2000;10:3062

FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-47當(dāng)前第87頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高發(fā)生時(shí)間1：約60%在6個(gè)月之內(nèi)，22%在用藥2年后發(fā)生率：在慢性腎功能不全，Turner綜合征，器質(zhì)性GHD患者發(fā)生率較高，在ISS患者發(fā)生率最低處理2：停藥數(shù)周或數(shù)月后緩解，再次使用GH，特發(fā)性顱內(nèi)壓升高一般不會(huì)再次發(fā)生癥狀重者可采取使腦脊液壓力降低的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等1BellJ,et

al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,

95:167-1772

FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-47當(dāng)前第88頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損短期效應(yīng)在GHD、TS和ISS患者短期3-6個(gè)月的治療過程中，未發(fā)現(xiàn)空腹血糖和糖負(fù)荷后血糖濃度發(fā)生變化長期效應(yīng)可能主要降低肝臟胰島素敏感性，產(chǎn)生高胰島素血癥在對(duì)GHD、Turner綜合征、ISS和Prader-Willi綜合征長期治療3-5年后，發(fā)現(xiàn)血胰島素水平升高，但糖代謝處于正常穩(wěn)態(tài)——最終是否導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損，甚至糖尿病的產(chǎn)生，目前尚無定論ClaytonPE,CowellCT.GrowthHormIGFRes2000,10:306-317當(dāng)前第89頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)注意事項(xiàng)：GH治療前應(yīng)做血糖檢查，排除糖尿病GH治療期間定期復(fù)查血糖，通常每3月1次；用藥1年后如無異常，可每年復(fù)查1次有SGA患兒、Turner綜合征、Prader-Willi綜合征、有糖尿病家族史和肥胖患者，需謹(jǐn)慎用藥及密切隨訪！Turner綜合征、PWS、宮內(nèi)發(fā)育遲緩這些疾病本身就是發(fā)生2型糖尿病的高危人群，因此這些患兒接受GH治療后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常人群Turner綜合征患兒使用氧雄龍治療也會(huì)增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個(gè)因素糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損當(dāng)前第90頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)處理原則：輕度血糖或胰島素升高，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的同時(shí)，可暫不予特殊處理發(fā)生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，GH應(yīng)減量或停用若糖尿病患者需進(jìn)行GH治療，應(yīng)簽署知情同意，治療過程中需及時(shí)調(diào)整降血糖藥物劑量糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損當(dāng)前第91頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)源于1：

1988年日本學(xué)者首次報(bào)道了5例接受GH治療后發(fā)生白血病的患者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發(fā)病率增加了9倍

2例治療前就具有高危因素：1例曾經(jīng)接受過放療，1例具有染色體異常NCGS數(shù)據(jù)庫2對(duì)腫瘤的長期監(jiān)測(cè)說明GH長期治療不會(huì)增加無腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)患者的白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或顱外惡性腫瘤（新發(fā)或復(fù)發(fā)）的發(fā)病率惡性腫瘤WatanabeS,etal.

Lancet1988May21;1(8595):1159-60Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177當(dāng)前第92頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)NCGS最新長期安全性分析報(bào)告中指出，無腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者中，GH治療后，新發(fā)惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率為1.12(95%CI:0.75–1.61)，與正常人群無顯著差異在有惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者中惡性腫瘤既往史者第二腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性更高，尤其是對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行放射治療的患者；雙側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童患者風(fēng)險(xiǎn)性更高GH不會(huì)升高惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177當(dāng)前第93頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)如何排除腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)在無腫瘤既往史患者中，治療前排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在治療前排除腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)因素：家族史(消化道腫瘤，如結(jié)腸癌)；有家族史者，實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)(如CEA，CA242等)；常規(guī)頭顱部MRI治療過程中，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清IGF-I和IGFBP-3水平，使其維持在-2SD~+2SDIGF-I水平升高高于+2SD，

GH需要減量若IGF-I水平異常升高，而IGFBP3水平未見顯著升高，應(yīng)高度警惕腫瘤的發(fā)生當(dāng)前第94頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)高IGF-1

+低IGFBP3水平會(huì)增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)CohenP,et

al.GrowthHormIGFRes2000,10:297-305單純IGF-1升高不會(huì)增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)但高IGF-1

+低IGFBP3水平可導(dǎo)致結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高當(dāng)前第95頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)生長過快引起的不良事件↑股骨頭骺滑脫←脊柱側(cè)彎當(dāng)前第96頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)股骨頭骺滑脫

機(jī)制：目前具體原因不清，股骨頭骺是骨質(zhì)薄弱環(huán)節(jié)營養(yǎng)供給不能滿足骨骼生長需要軟骨發(fā)育不良：骺板軟骨不能正?；嵌D(zhuǎn)化為纖維組織導(dǎo)致內(nèi)分泌學(xué)說：青春發(fā)育期的激素分泌紊亂可時(shí)股骨頭骨骺端變薄外傷學(xué)說：骺板本身軟弱，外傷是產(chǎn)生滑脫的誘因危險(xiǎn)因素：生長速度過快、肥胖、外傷、放射治療、甲低等處理：長期的預(yù)后在于早期診斷和及時(shí)的治療骨外科治療：股骨頭內(nèi)固定發(fā)生股骨頭骺滑脫后給予GH治療還是被推薦的，但是實(shí)際患者的依從性會(huì)很差當(dāng)前第97頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)脊柱側(cè)凸發(fā)病機(jī)理通常情況下，GH促進(jìn)骨骼的生長，并成比例地改善身高和坐高沒有數(shù)據(jù)表明，GH治療會(huì)增加發(fā)生脊柱側(cè)突的危險(xiǎn)，但是會(huì)加快脊柱側(cè)突進(jìn)展處理：骨外科常規(guī)治療輕癥：占73%，非手術(shù)治療——支具治療，定期隨訪重癥：手術(shù)治療停用GH治療當(dāng)前第98頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)GH治療與癲癇癲癇是GH治療中發(fā)生率第7的不良事件GH治療者中癲癇的發(fā)病率與正常人群之間無顯著差異，甚至低于正常人群癲癇發(fā)作考慮與GH治療無關(guān)在顱咽管瘤、顱部腫瘤、器質(zhì)性GHD患者中，發(fā)生率較高事件類型觀察例數(shù)預(yù)計(jì)例數(shù)SMR或SIR(95%CI)單次癲癇63.11.9(0.71-4.20)癲癇樣發(fā)作118.40.1(0.00-0.30)KempSF,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2005,90:5247-5253當(dāng)前第99頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)NCGS最新安全性數(shù)據(jù)報(bào)告GH的總體使用還是安全的器質(zhì)性GHD各項(xiàng)不良事件發(fā)生率均較高，尤其是顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和第二腫瘤的發(fā)生不良事件發(fā)生率在Turner綜合征和慢性腎功能不全患者較高，ISS患者中發(fā)生率最低Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177當(dāng)前第100頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)小結(jié)GH治療前和隨訪監(jiān)測(cè)期間的主要實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目：甲狀腺功能、血糖和血胰島素水平、肝腎功能、血常規(guī)GH治療期間主要不良事件為注射局部反應(yīng)，亞臨床型甲減或低T4綜合征，頭痛、關(guān)節(jié)痛、特發(fā)性顱內(nèi)高壓等糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損高發(fā)人群SGATurner綜合征Prader-Willi綜合征有糖尿病家族史同時(shí)肥胖的患者無腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，GH不會(huì)增加惡性腫瘤發(fā)生率治療前和治療期間排除GH治療惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)前第101頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)臨床常見問題討論當(dāng)前第102頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)1.甲低患者使用生長激素增高是否有效？目前新生兒篩查普遍，先天性甲狀腺功能減低癥在幼兒時(shí)期即可獲得診斷，這種情況下，如明確生長激素不缺乏時(shí)，只需給予左旋甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療即可甲狀腺功能低下同時(shí)伴有GHD，或ISS等，可在進(jìn)行L-T4補(bǔ)充治療的同時(shí)，進(jìn)行GH治療注意：需糾正甲減之后再進(jìn)行生長激素治療；當(dāng)甲狀腺功能穩(wěn)定3個(gè)月以上，開始給予生長激素治療。在生長激素治療開始后，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并及時(shí)調(diào)整L-T4劑量當(dāng)前第103頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)2.

GH治療會(huì)導(dǎo)致手足變大嗎？ 生長激素可能造成患兒手掌增長：手掌變大需區(qū)分是手掌骨骼變長或手掌外形增大手足骨骼變大，是生長激素的正常作用。研究顯示，在線性生長加速中，各部分骨骼生長是不同步的，如下肢，先是足長生長的加速，繼之為小腿、大腿，最后才是脊柱手足外形變大，還應(yīng)考慮是否由于皮下水腫導(dǎo)致，有無伴隨其他水鈉潴留癥狀。若是水鈉潴留導(dǎo)致，GH需減量當(dāng)前第104頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)3.

GH治療是否會(huì)導(dǎo)致肢端肥大癥？在矮身材兒童進(jìn)行GH治療不會(huì)導(dǎo)致肢端肥大癥發(fā)生肢端肥大癥是由于骨骺閉合后，垂體過度分泌生長激素導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌疾?。欢聿膬和窃诠趋块]合前進(jìn)行rhGH促進(jìn)其線性生長在臨床進(jìn)行GH治療時(shí)，臨床需監(jiān)測(cè)血清IGF-I和IGFBP3的水平。使IGF-I的水平維持在正常水平(在+2SD之內(nèi))，不會(huì)導(dǎo)致患兒的過度生長當(dāng)前第105頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)4.

GH治療是否會(huì)導(dǎo)致皮下脂肪萎縮？極少見在同一部位多次注射后可能發(fā)生，且多見于女性在胰島素，干擾素beta，抗生素，GH和GH受體拮抗劑皮下或皮內(nèi)注射后偶爾會(huì)發(fā)生脂肪萎縮機(jī)制未完全闡明。目前認(rèn)為GH對(duì)脂肪組織有直接的降解，由于GH在該部位有足夠長時(shí)間的停留，從而使其脂解作用得以充分發(fā)揮預(yù)防方法：常變動(dòng)注射部位解決辦法：停用GH，待恢復(fù)后再次使用GH采用不斷變換注射部位的方法當(dāng)前第106頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)5.

GH治療會(huì)加快骨齡嗎？(1)1.一種觀點(diǎn)認(rèn)為GH治療不會(huì)加速骨齡進(jìn)展在Omnitrope

7年的臨床試驗(yàn)中，ΔBA/ΔCA的變化與1之間沒有顯著差異12.另一個(gè)觀點(diǎn)認(rèn)為GH治療會(huì)加快骨齡進(jìn)展，但與身高年齡增長一致瑞金醫(yī)院江靜等2對(duì)平均年齡14.8歲的青春期前的男性GHD進(jìn)行第一年單獨(dú)GH治療，第二年GH聯(lián)用性激素治療的研究提示治療后無論是第1年還是第2年，患兒的△HA和△BA均大于△CA，但HA與BA呈1：1的平衡增長。合用性激素后，BA增加仍和HA增加同步，未見BA有進(jìn)一步加速成熟RomerT,et

al.HormRes2009,72:359-369江靜，王偉，王德芬，等.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),。2002，22(1):47-9當(dāng)前第107頁\共有117頁\編于星期五\17點(diǎn)5.

GH治療會(huì)加快骨齡嗎？(2)3.

GH治療過程中骨齡的變化反映身高增長所消耗的生長潛力GHD患者骨的生長和成熟減緩，甚至停滯，遠(yuǎn)落后于實(shí)際年齡rhGH替代治療使GHD患者身高呈追趕性生長，其速度超過正常的年生長速率。在身高快速增長的同時(shí)，也伴隨著生長潛力的消耗，骨齡相應(yīng)快速增長，使生長與成熟的平衡恢復(fù)正常狀況的生長模式，這對(duì)GHD患者終身高的改善是有利的在江靜等的研究中，骨齡增長明顯快于實(shí)際年齡增長，但和身高年