第十四章 固有性免疫大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)

第十四章

固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

Innateimmunesystem&innateimmunity免疫應(yīng)答的類型免疫應(yīng)答

—機(jī)體的免疫細(xì)胞接觸和識(shí)別抗原，從而清除抗原的全過(guò)程。類型

—

先天性免疫/固有免疫應(yīng)答

naturalimmunity/innateimmunity獲得性免疫/適應(yīng)性免疫應(yīng)答adaptiveimmunity/inquiredimmunity概念：是生物體在長(zhǎng)期的種系發(fā)育和進(jìn)化過(guò)程中，逐漸形成的一系列、天然的、非特異性的免疫防衛(wèi)機(jī)制。

先天獲得(可以遺傳)可對(duì)侵入的病原體迅速應(yīng)答，無(wú)克隆擴(kuò)增，產(chǎn)生非特異抗感染

免疫作用；亦可參與對(duì)體內(nèi)損傷衰老或畸變細(xì)胞的清除；同時(shí)，在啟動(dòng)、調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答方面也起重要作用無(wú)免疫記憶非特異性免疫(non-specificimmunity)天然免疫(naturalimmunity)固有免疫(innateimmunity)

固有免疫的組成：組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子

固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系固有免疫(innateimmunity)第一節(jié)組織屏障及其作用皮膚粘膜屏障

物理屏障：

機(jī)械屏障作用；上皮細(xì)胞迅速更新；纖毛的定向擺動(dòng)；分泌液的沖洗作用。

化學(xué)屏障：

殺菌、抑菌物質(zhì)：皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸；汗腺分泌的乳酸；胃液中的胃酸；唾液、淚液、呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白等。

正常菌群/微環(huán)境屏障：

寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群的生理功能。體內(nèi)屏障（血-腦屏障）由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜組成；

組織結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中的病原體和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用；嬰幼兒血-腦屏障尚未發(fā)育完善，易發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染第一節(jié)組織屏障及其作用體內(nèi)屏障（血-胎屏障）由母體子宮內(nèi)膜/基蛻膜和胎兒/絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。血-胎屏障不妨礙母子間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免遭感染、使之正常發(fā)育。

妊娠早期(三個(gè)月內(nèi))血-胎屏障發(fā)育尚未完善，此時(shí)孕婦若感染風(fēng)疹和巨細(xì)胞等病毒，可導(dǎo)致胎兒畸形或流產(chǎn)。第一節(jié)組織屏障及其作用第二節(jié)固有免疫細(xì)胞執(zhí)行固有免疫作用的細(xì)胞主要包括單核吞噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞NK細(xì)胞NKT細(xì)胞

gdT細(xì)胞B1細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞/嗜酸性粒細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞等。固有免疫細(xì)胞對(duì)“非己”異物的識(shí)別特點(diǎn)Janeway等(1990s)提出病原相關(guān)分子模式—pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP模式識(shí)別受體—patternrecognitionreceptor，PRR病原體表面的配體分子固有免疫細(xì)胞表面識(shí)別PAMP的受體主要是存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識(shí)別結(jié)合病原體

及其產(chǎn)物或者宿主凋亡、衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)

構(gòu)(PAMP)的受體；PatternRecognitionReceptor，PRR來(lái)自不同組織部位的同一類型固有免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)均表達(dá)相同的PRR，具有相同的識(shí)別特性。

這與抗原特異性T/B淋巴細(xì)胞一個(gè)克隆表達(dá)一種受體的情況不同。固有免疫細(xì)胞表面PRR主要包括：甘露糖受體(mannosereceptor,MR)清道夫受體(scavengerreceptors,SR)

Toll樣受體(Tolllikereceptors,TLR)多數(shù)成員

TLR3、TLR7、TLR8、TLR9模型PRR分泌型PRR胞質(zhì)區(qū)PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素(mannan-bindinglectin,MBL)

C反應(yīng)蛋白(Creactionprotein,CRP)脂多糖結(jié)合蛋白(LPS-bindingprotein,LBP)

模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor，PRR)

病原微生物表面某些共有的高度保守、可被PRR識(shí)別結(jié)合的特定分子，主要包括：PathogenAssociatedMolecularPattern,PAMPG-菌的脂多糖；G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸；分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽；細(xì)菌和真菌的甘露糖；細(xì)菌非甲基化DNACpG序列；病毒雙股RNA(dsRNA)；以及宿主細(xì)胞在應(yīng)激/病理狀態(tài)下產(chǎn)生的某些成分：熱休克蛋白；凋亡細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸等。借此，固有免疫細(xì)胞可通過(guò)表面PRR區(qū)分“自身”與“非己”成分。共同特點(diǎn)：正常人體細(xì)胞所沒(méi)有的物質(zhì)/成分模式識(shí)別受體(PRR)病原相關(guān)分子模式(PAMP)膜型PRRTLR2與TLR6/TLR1G+菌肽聚糖(PGN)、磷壁酸(LTA)，細(xì)菌和支原體的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖TLR4與CD14(MD-2輔助)G-菌脂多糖(LPS)，熱休克蛋白(HSP)TLR5鞭毛素TLR9細(xì)菌非甲基化DNACpG序列TLR10？TLR11尿路致病性大腸桿菌(UPEC)甘露糖受體(MR)細(xì)菌甘露糖、巖藻糖清道夫受體(SR)G+菌磷壁酸，G-菌脂多糖(LPS)胞內(nèi)PRRTLR3病毒雙股RNA(dsRNA)/聚肌胞苷酸(polyI:C)TLR7/TLR8病毒單股RNA(ssRNA)分泌型PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)病原體表面的甘露糖殘基C-反應(yīng)蛋白(CRP)細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)G-菌脂多糖(LPS)ssRNANon-specializedcellscandetectandrespondtoinfectionbyrecognizingconservedmotifsofmicrobesusingTLRs固有免疫—組成細(xì)胞執(zhí)行固有免疫作用的細(xì)胞主要包括

單核吞噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞NK細(xì)胞NKT細(xì)胞

gdT細(xì)胞B1細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞/嗜酸性粒細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞等。單核吞噬細(xì)胞(mononuclearphagocytes)血液中的單核細(xì)胞(monocytes)組織器官中的巨噬細(xì)胞(macrophages，Mφ)發(fā)育過(guò)程

造血干細(xì)胞髓樣前體細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞

單核細(xì)胞

巨噬細(xì)胞

占血液中白細(xì)胞總數(shù)的3%-8%。在血液中僅停留12~24小時(shí)。遷移到不同的組織、分化發(fā)育成熟為組織特異性巨噬細(xì)胞。單核/巨噬細(xì)胞具有變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑料表面有很強(qiáng)的黏附能力，借此可將單核/巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞彼此分離。單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核(普通光鏡)透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面。單核吞噬細(xì)胞(mononuclearphagocytes)掃描電鏡顯示巨噬細(xì)胞吞噬大腸桿菌巨噬細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體及其作用巨噬細(xì)胞對(duì)病原體等抗原性異物的識(shí)別巨噬細(xì)胞表面的調(diào)理性受體及其作用巨噬細(xì)胞可通過(guò)表面模式識(shí)別受體(PRR)直接識(shí)別結(jié)合某些病原體共同表達(dá)的和宿主衰老損傷和凋亡細(xì)胞表面呈現(xiàn)的特定的分子結(jié)構(gòu)(PAMP)；通過(guò)表面IgGFc受體(FcgR)和補(bǔ)體受體(complementreceptors，CR)

，識(shí)別攝取抗體(IgG)或補(bǔ)體(C3b/C4b)結(jié)合的病原體等抗原性異物；巨噬細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體及其作用甘露糖受體(mannosereceptor,MR)清道夫受體(scavengerreceptors,SR)Toll樣受體(Tolllikereceptors,TLR)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體等抗原性異物的識(shí)別巨噬細(xì)胞識(shí)別、清除病原體等抗原性異物巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能巨噬細(xì)胞與病原體等抗原性異物結(jié)合后，經(jīng)吞噬或吞飲作用將病原體等攝入胞內(nèi)形成吞噬體。在吞噬體內(nèi)，可通過(guò)氧依賴和氧非依賴殺菌系統(tǒng)殺傷或破壞病原體。當(dāng)溶酶體與吞噬體融合形成吞噬溶酶體后，在多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，可進(jìn)一步使細(xì)菌消化降解，其產(chǎn)物大部分通過(guò)胞吐作用排出胞外。參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)

巨噬細(xì)胞表面具有：借此巨噬細(xì)胞能與感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的MCP-1、GM-CSF、M-CSF和IFN-γ等細(xì)胞因子結(jié)合，而被募集到感染部位并被活化，使其吞噬殺菌能力顯著增強(qiáng)。單核/巨噬細(xì)胞趨化性細(xì)胞因子蛋白-1(monocyte/macrophagechemokineprotein-1，MCP-1)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)g-干擾素(IFN-g)的受體巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能

活化巨噬細(xì)胞又可通過(guò)以下途徑參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)：參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能分泌巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1a/b(MIP-1a/b)、MCP-1和IL-8等趨化性細(xì)胞因子，募集、活化更多的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗感染免疫作用；分泌多種促炎細(xì)胞因子如IL-1b、TNF-a、IL-6，和其他低分子量炎性介質(zhì)如前列腺素、白三烯、血小板活化因子和多種補(bǔ)體成分等參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能靜止巨噬細(xì)胞本身殺瘤作用微弱，但被細(xì)菌脂多糖或IFN-g和GM-CSF等細(xì)胞因子激活后，能有效殺傷腫瘤和病毒感染的組織細(xì)胞。巨噬細(xì)胞活化后，其表面調(diào)理/非調(diào)理性受體表達(dá)增加；其胞內(nèi)溶酶體數(shù)目及其反應(yīng)性氧中間物、反應(yīng)性氮中間物和各種水解酶濃度顯著增高，分泌功能增強(qiáng)。對(duì)腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞的殺傷作用ADCC效應(yīng)加工提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答巨噬細(xì)胞是專職抗原處理及提呈細(xì)胞，可將攝入的外源性抗原和內(nèi)源性抗原加工處理為具有免疫原性小分子肽段，并以抗原肽-MHCⅡ/Ⅰ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面，供CD4+/CD8+T細(xì)胞識(shí)別，提供活化第一信號(hào)；在此基礎(chǔ)上，巨噬細(xì)胞通過(guò)表面B7和ICAM-1等黏附分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)黏附分子CD28和LFA-1等分子結(jié)合相互作用，可產(chǎn)生共刺激信號(hào)，提供即T細(xì)胞活化第二信號(hào)，使T細(xì)胞活化，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能免疫調(diào)節(jié)作用

IL-1b：促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化；促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖分化；TNF-a：提高CTL表面MHC-I類分子、IL-2R和IFN-R表達(dá)水平，促進(jìn)CTL活化、增殖和分化；誘導(dǎo)腫瘤等靶細(xì)胞凋亡；IL-6：促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分泌抗體；促進(jìn)T細(xì)胞分化；協(xié)同其他細(xì)胞因子，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞成熟；巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能IL-12&IL-18：促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)其殺傷活性；刺激T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-g，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能；IL-10：抑制單核-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞活化；抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類分子和B7等協(xié)同刺激分子，降低抗原提呈作用，下調(diào)免疫應(yīng)答。巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能免疫調(diào)節(jié)作用固有免疫—組成細(xì)胞執(zhí)行固有免疫作用的細(xì)胞主要包括單核吞噬細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞NK細(xì)胞NKT細(xì)胞

gdT細(xì)胞B1細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞/嗜酸性粒細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞等。固有免疫—組成細(xì)胞執(zhí)行固有免疫作用的細(xì)胞主要包括單核吞噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞

NK細(xì)胞NKT細(xì)胞

gdT細(xì)胞B1細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞/嗜酸性粒細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞等。NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)特點(diǎn)NK細(xì)胞屬非特異性免疫細(xì)胞，它們無(wú)需抗原預(yù)先致敏，就可直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞;不表達(dá)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞所特有的抗原識(shí)別受體(TCR/BCR)；體積較T/B淋巴細(xì)胞為大，胞漿中富含嗜天青顆粒，又稱大顆粒淋巴細(xì)胞(largegranularlymphocyte,LGL)。NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)

來(lái)源與分布由造血干細(xì)胞在骨髓中分化后直接進(jìn)入外周血。人NK細(xì)胞約有1×109個(gè)、占外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％～10％；人肝臟含大量CD56+NK細(xì)胞、約有2~5×109個(gè)、占肝臟淋巴細(xì)胞總數(shù)的50％以上。肝臟極有可能是機(jī)體最大的專職天然免疫功能的器官

外周血/脾臟肝臟abT細(xì)胞75%35%NK細(xì)胞5％～10％1×109個(gè)20％以上2~5×109個(gè)NKT細(xì)胞3%40%~50%gdT細(xì)胞3%10%占淋巴細(xì)胞總數(shù)的比例NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)NK細(xì)胞可表達(dá)多種表面標(biāo)志NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體；

NK細(xì)胞是異質(zhì)細(xì)胞群體；NK細(xì)胞的判斷依據(jù)：NK細(xì)胞較為特異的陽(yáng)性表面標(biāo)記：人：CD56、CD16

NK細(xì)胞的陰性表面標(biāo)記：人：TCR、mIgNK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)人NK細(xì)胞的鑒定：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)NK細(xì)胞可表達(dá)多種表面標(biāo)志NK細(xì)胞的受體與識(shí)別殺傷細(xì)胞活化受體(killer-cellactivatingreceptors，KAR)與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，可激發(fā)NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為殺傷細(xì)胞活化受體；殺傷細(xì)胞抑制受體(killer-cellinhibitoryreceptors，KIR)

與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，可抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為殺傷細(xì)胞抑制受體。NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)根據(jù)產(chǎn)生信號(hào)的性質(zhì)殺傷細(xì)胞活化受體和殺傷細(xì)胞抑制受體的作用及意義NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)NK細(xì)胞的生物學(xué)功能

靶細(xì)胞：腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞、胞內(nèi)寄生菌感染細(xì)胞等NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的直接殺傷作用穿孔素/顆粒酶作用途徑Fas與FasL作用途徑TNF-α與TNFR-I作用途徑NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用機(jī)制NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)NK細(xì)胞的生物學(xué)功能

抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)NK細(xì)胞的生物學(xué)功能

NK細(xì)胞(naturalkillercell，自然殺傷細(xì)胞)分泌細(xì)胞因子(如IFN-g、TNF-a、GM-CSF、IL-12、IL-8、M-CSF等)NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用固有免疫網(wǎng)絡(luò)：NK

IFN-g

Mφ

IL-12

NK獲得免疫：促進(jìn)T、B、APC等功能固有免疫—組成細(xì)胞執(zhí)行固有免疫作用的細(xì)胞主要包括NKT細(xì)胞

gdT細(xì)胞B1細(xì)胞固有樣淋巴細(xì)胞–存在特殊部位，TCR/BCR為有限多樣性，識(shí)別PAMP，未經(jīng)克隆擴(kuò)增可發(fā)生應(yīng)答。固有免疫(innateimmunity)固有免疫的組成：

組織屏障固有免疫細(xì)胞

固有免疫分子固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

執(zhí)行固有免疫作用的分子主要包括補(bǔ)體系統(tǒng)細(xì)胞因子

防御素

溶菌酶乙型溶素

抗菌肽第三節(jié)固有免疫分子已在專門(mén)章節(jié)學(xué)習(xí)瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段第四節(jié)固有免疫應(yīng)答早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相抗菌物質(zhì)和正常菌群作為物理、化學(xué)和微生物屏障，可阻擋外界病原體對(duì)機(jī)體的入侵，具有即刻免疫防衛(wèi)作用；

當(dāng)少量病原體突破機(jī)體屏障結(jié)構(gòu)，進(jìn)入皮膚或黏膜下組織后，可被局部存在的巨噬細(xì)胞迅速吞噬清除；

G-菌直接激活補(bǔ)體旁路途徑而被溶解破壞；補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3b/C4b可介導(dǎo)調(diào)理作用，顯著增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬殺菌能力；固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相

瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段—感染0~4小時(shí)之內(nèi)

C3a/C5a則可直接作用于組織中肥大細(xì)胞，使之脫顆粒釋放組胺、白三烯和前列腺素D2等血管活性胺類物質(zhì)和炎性介質(zhì)，導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張通透性增強(qiáng);中性粒細(xì)胞是機(jī)體抗細(xì)菌、抗真菌感染的主要效應(yīng)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是細(xì)菌感染性炎癥反應(yīng)的重要特征。

固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相

瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段—感染0~4小時(shí)之內(nèi)

瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段—感染4~96小時(shí)之內(nèi)固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相

在某些細(xì)菌成分如LPS和感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-g，MIP-1a和GM-CSF等細(xì)胞因子作用下，感染周?chē)M織中的巨噬細(xì)胞被募集到炎癥反應(yīng)部位并被活化，以增強(qiáng)局部抗感染免疫應(yīng)答能力；B1細(xì)胞接受某些細(xì)菌共有多糖抗原，如脂多糖、莢膜多糖等刺激后，可在48小時(shí)之內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)以IgM為主的抗菌抗體，此種抗體在血清補(bǔ)體協(xié)同作用下，可對(duì)少數(shù)進(jìn)入血流的表達(dá)上述共有多糖抗原的病原菌產(chǎn)生殺傷溶解