消化系統(tǒng)藥物

消化系統(tǒng)藥物第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日本章要求：1、熟悉抗?jié)兯幬锏慕Y(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制。掌握西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途。掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。熟悉奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途。2、熟悉止吐藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制。昂丹斯瓊、地芬尼多。3、熟悉甲氧氯普胺、多潘立酮的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途。4、熟悉聯(lián)苯雙酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途。5、了解：西咪替丁的合成路線；西沙必利的結(jié)構(gòu)特點、用途、不良反應(yīng)和現(xiàn)狀第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日MainContents

Anti-ulcerAgentsAntiemticProkineticsAdjuvantforHepaticandBilliaryDiseases消化功能調(diào)節(jié)藥第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日Mucosaprotectivefactors第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日防御因子:粘膜、粘液、局部粘膜的血流、十二指腸的反饋抑制攻擊因子：鹽酸、胃蛋白酶的分泌、胃竇部的體液性分泌、粘膜的損傷第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日ParietalcellandacidregulationCanaliculus小管小溝fundus基底，底部vagus迷走神經(jīng)somatostatin生長激素抑制素第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日抗酸藥胃黏膜保護(hù)藥：枸櫞酸鉍鉀、硫糖鋁抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日主要治療方法抗酸劑：Al(OH)3，MgO、胃舒平胃粘膜保護(hù)劑：米索前列醇、硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀、思密達(dá)、丙谷胺抗幽門螺桿菌：1982年發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素、慶大第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日抑制胃酸分泌：

抗膽堿：哌侖西平

H2受體阻斷劑

質(zhì)子泵抑制劑胃泌素受體阻斷劑：丙谷胺第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日§１．抗?jié)兯嶢ntiulcerAgentsⅠ、H2受體拮抗劑

咪唑類：西咪替丁呋喃類：雷尼替丁噻唑類：法莫替丁

哌啶甲苯類：蘭替丁，羅沙替丁吡啶類：依可替丁第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）1.堿性芳雜環(huán)（咪唑、呋喃、噻唑）2.平面極性基團(tuán)（通常具有胍或脒基樣結(jié)構(gòu)）3.柔性鏈（多為4個原子）第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日1.咪唑類：西咪替?。ǖ谝淮㏄174[結(jié)構(gòu)特點]：咪唑環(huán)、胍基、含硫四原子鏈5-甲基：抑制側(cè)鏈的翻轉(zhuǎn)，使不能上翻與激動劑結(jié)合，但毒性大；

咪唑基團(tuán)：弱堿性；胍基：強(qiáng)堿性，在生理條件下幾乎完全電離，活性低；腈基：使堿性減弱?？偟恼f來呈弱堿性。第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日命名：N’-甲基-N’’-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍（又名：甲氰咪胍）結(jié)構(gòu)特點：5-甲基，咪唑基團(tuán)，胍基，氰基，含硫四原子鏈理化性質(zhì)：化學(xué)穩(wěn)定性良好；飽和水溶液呈弱堿性，礦酸中溶解。定性鑒別：1、與Cu2+結(jié)合生成藍(lán)灰色沉淀，區(qū)別與一般胍類化合物；2、灼熱后，能使Pb(Ac)2試劑顯黑色（含S）。第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日代謝：硫氧化物或羥甲基的產(chǎn)物臨床應(yīng)用：活動性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎等。缺點：復(fù)發(fā)率高；與雌激素受體有親和力，男子乳腺發(fā)育；婦女溢乳；抑制肝藥酶，影響許多藥物的代謝第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日組胺的結(jié)構(gòu)4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，側(cè)鏈N=Nα第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日西咪替丁的設(shè)計Cimetidine為合理藥物設(shè)計的成功典范。對組胺結(jié)構(gòu)改造.

引入非極性親脂取代基-4-甲基組胺。

甲基的位阻作用，限制了組胺側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)，其相互作用小的構(gòu)象適合于與H2受體鍵合；

側(cè)鏈：4C，使之利于與拮抗作用部位鍵合；

S：調(diào)整吸電子效應(yīng)作用，使咪唑環(huán)的pKa值接近于組胺，可以與受體更好的鍵合。第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日雙重作用高選擇H2受體激動劑活性增強(qiáng)6～8倍，仍有激動作用無激動作用，但拮抗作用較弱高選擇性完全H2受體抑制劑O.P.無效拮抗活性增強(qiáng)甲硫米特選擇性活性增強(qiáng)但副作用較大高活性、高選擇性H2受體拮抗劑布馬立胺第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日1.西咪替丁的體內(nèi)主要代謝途徑為（）N-去烷基化B.N-去羧乙氧基化C.S-氧化D.谷胱苷肽結(jié)合2.下列敘述中哪些與西咪替丁不符（）A.結(jié)構(gòu)中含有咪唑環(huán)B.結(jié)構(gòu)中含有硝基胍結(jié)構(gòu)部分C.與銅離子結(jié)合生成藍(lán)灰色沉淀D.經(jīng)灼熱放出H2S，能使醋酸鉛試紙變黑色E.與雌激素受體有親和力3.西咪替丁的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是（）A.有呋喃基B.有胍基C.有硫醚基D.有咪唑基E.有腈基CBBCDE第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日2.呋喃類:雷尼替丁P176命名：N-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲基]硫代乙基]-N’-甲基]-2-硝基-1,1-亞乙基二胺結(jié)構(gòu)特點：呋喃環(huán)、二甲氨基甲基、硝基咪脲（硝基乙烯二胺）、含硫四原子鏈（又名：甲硝呋胍、呋喃硝胺）幾何異構(gòu)：順式無活性，反式有活性定性：硫化氫反應(yīng)第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日體內(nèi)代謝：o.p.吸收；肌注F為90%以上；代謝物為N-氧化、S-氧化和去甲雷尼替丁。應(yīng)用：胃及十二指腸潰瘍，返流性食管炎。優(yōu)點：呋喃環(huán)代替咪唑環(huán)，速效和長效，作用強(qiáng)度較西咪替丁強(qiáng)5-8倍；無抗雄性激素作用；與其它藥物相互作用較少。N-氧化物S-氧化物N-去甲基物第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日

下列敘述中哪項與雷尼替丁不符()A.結(jié)構(gòu)中含有呋喃環(huán)B.結(jié)構(gòu)中含有二甲氨基甲基C.結(jié)構(gòu)中含有N-氨基胍基D.代謝物為N-氧化S-氧化及去甲基物E.作用比西咪替丁強(qiáng)5-8倍,具有速效長效特點

下列敘述中哪項與雷尼替丁不符()A.結(jié)構(gòu)中含硝基乙烯二胺結(jié)構(gòu)部分B.結(jié)構(gòu)中含噻唑環(huán)C.為反式體,順式體無活性D.對胃及十二指腸潰瘍的療效高，比西咪替丁強(qiáng)5-8倍E.鹽酸雷尼替丁在含氨基酸的注射液中，24小時可保持穩(wěn)定CB第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日3.噻唑類法莫替丁p177結(jié)構(gòu)特點：噻唑環(huán)、磺酰氨基、胍基、咪脲結(jié)構(gòu)噻唑環(huán)代替呋喃環(huán)，作用強(qiáng)度西米替丁大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍。（∵噻唑環(huán)上的胍基）優(yōu)點：穩(wěn)定性好，最有效的高度選擇性的H2受體拮抗劑；應(yīng)用：適用于消化性潰瘍（胃、十二指腸）、急性胃粘膜病變鑒別：硫化氫第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日

尼扎替丁Nizatidine：以噻唑環(huán)置換雷尼替丁中的呋喃環(huán)即是。作用為西米替丁的4.8～18倍，口服持續(xù)時間長達(dá)8h，分子親脂強(qiáng)，生物利用度很高，對心血管、CNS和內(nèi)分泌無不良反應(yīng)。第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日

下列敘述中與法莫替丁不符的是()A.結(jié)構(gòu)中含有磺酰氨基B.結(jié)構(gòu)中含有呋喃環(huán)C.為高選擇性H2受體拮抗劑D.作用強(qiáng)度比西咪替丁強(qiáng)30～100倍E.作用強(qiáng)度比雷尼替丁強(qiáng)6～10倍

抗?jié)兯幏娑『械慕Y(jié)構(gòu)是()A.含有噻唑環(huán)

B.含有硝基C.含有咪唑環(huán)

D.含有呋喃環(huán)E.含有氨磺?；鵅AE第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日A.酮替芬B.法莫替丁C.賽庚啶D.西咪替丁

E.雷尼替丁結(jié)構(gòu)中含有咪唑環(huán)的H2受體拮抗劑為()結(jié)構(gòu)中含有噻唑環(huán)的H2受體拮抗劑為()在稀鹽酸中加熱水解生成胍的H2受體拮抗劑為()下列藥物中在體內(nèi)可經(jīng)S-氧化代謝途徑的有（）

A.奧美拉唑B.酮替芬C.雷尼替丁D.西咪替丁E.丙磺舒DBDCD第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日II.質(zhì)子泵抑制劑

（ProtonPumpInhibitors,PPI)苯并咪唑類：如奧美拉唑(不可逆型PPI）雜環(huán)并咪唑：如咪唑并吡啶衍生物（可逆型PPI）H+/K＋-ATP酶－質(zhì)子泵：排H＋Cl－，重吸收K＋胃酸分泌過程第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日Omeprazole的開發(fā)第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日命名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑

結(jié)構(gòu)特點：苯并咪唑環(huán)、含有亞磺?；?、3,5-二甲基吡啶基理化性質(zhì)：1、兩性化合物；水溶液不穩(wěn)定，故應(yīng)低溫避光保存。一般作成腸溶膠囊–奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定2、作用持久（選擇性濃縮在胃壁細(xì)胞，可存留24h）代謝：苯并咪唑環(huán)6位羥基化；脫甲基；吡啶環(huán)甲基羥基化第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日活性：亞砜上的硫具光學(xué)活性，藥用其外消旋體。本身為無活性的前藥，口服后迅速被吸收，在酸催化下經(jīng)重排而顯示生物活性，活性代謝物為次磺酸和次磺酰胺臨床作用：消化性潰瘍、反流性食管炎和卓－艾綜合征（胃泌素瘤）缺點：為不可逆的質(zhì)子抑制劑，長期抑制胃酸，誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胃泌素血癥。也可能在胃體引起內(nèi)分泌細(xì)胞增生，形成胃癌。第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日硫上兩個烴基不同時，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性左旋體有活性，藥用外消旋體第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑SAR*吡啶環(huán)：2-取代活性增強(qiáng)苯并咪唑：取代效應(yīng)不明顯，但供電子取代基比吸電子取代基更好，尤其親脂供電基連接鏈：以SOCH2為佳，與吡啶2位相連第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日了解：本類藥物還有蘭索拉唑Lansoprazole等等。含氟，抑制胃酸分泌作用為Omeprazole的2-10倍，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，親脂性更強(qiáng)，易透過細(xì)胞膜，o.p.F比奧美拉唑高。埃索美拉唑Esomeprazole（商品名為耐信）是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，為全球第一個異構(gòu)體PPI，具有更高的F，通過肝臟時首過代謝率更低，因此血藥濃度更高，作用更加高效，變異度更小，使胃內(nèi)pH>4的時間更長，療效優(yōu)于前兩代PPI。。第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日可逆性質(zhì)子泵抑制劑在pH值較低時，發(fā)揮抑酸作用，當(dāng)pH值升高時，不再抑制H+／K+-ATP酶，通過這一可逆型抑制作用的調(diào)節(jié)，使胃酸穩(wěn)定在一定水平。H+／K+-ATP酶有兩個鉀離子結(jié)合部位

1.與K+結(jié)合而活化的部位（K+高親和性部位）

2.與H+交換而輸出K+的部位（K+低親和性部位）可逆性質(zhì)子泵抑制劑是通過和鉀離子高親和性部位的作用，而達(dá)到抑制胃酸分泌作用.發(fā)現(xiàn)SCH-32651具有胃酸分泌抑制作用和細(xì)胞保護(hù)作用。動物實驗表明SCH-32651通過直接影響質(zhì)子泵部位或靠近質(zhì)子泵部位的胃壁細(xì)胞而起作用。了解：可逆性質(zhì)子泵抑制劑第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日下列敘述中對奧美拉唑不符的是()A.本身無活性屬前體藥物

B.在體內(nèi)經(jīng)H+

催化重排形成活性形式的化合物

C.水溶液不穩(wěn)定D.為質(zhì)子泵抑制劑 E.屬抗組胺藥物奧美拉唑與下列敘述中哪項不符()A.結(jié)構(gòu)中含有苯并咪唑環(huán)

B.結(jié)構(gòu)中含有亞磺?；鵆.結(jié)構(gòu)中含有3,5-二甲基吡啶基D.在酸催化下經(jīng)重排而顯示生物活性E.本身為堿性化合物,在強(qiáng)酸性水溶液中很快分解EE第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日§2.止吐藥Antiemtic昂丹司瓊

P183命名：1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮強(qiáng)效、高選擇性阻斷中樞及迷走神經(jīng)傳入纖維5-HT3受體結(jié)構(gòu)特點：芳環(huán)、羰基和堿性中心，3位手性C（R體活性大）應(yīng)用：抗化療如順鉑、阿霉素等、放療及手術(shù)后嘔吐優(yōu)點：用量少，作用強(qiáng)，毒副作用極小。昂丹司瓊是由英國葛蘭素公司于1990年開發(fā)成功的，1991年2月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，我國于1990年起進(jìn)口該產(chǎn)品。第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日鹽酸地芬尼多（眩暈停）命名：α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽鑒別：在含枸櫞酸的醋酸液中，加熱呈玫瑰紅色（叔胺特征反應(yīng)）應(yīng)用：抗膽堿止吐藥，抗暈鎮(zhèn)吐優(yōu)點：副作用小。第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日§3.促動力藥（Prokinetics）以抗膽堿藥西沙必利、多巴胺D2受體拮抗劑甲氧氯普胺和多潘立酮為例第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日西沙必利Cisapride

P189美國食品及藥品管理局（FDA）在1999年底宣布西沙必利可引起昏厥、心電圖QT間期延長、室性心律不齊等嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中80余例病人死亡。鑒于問題的嚴(yán)重性，生產(chǎn)廠家主動將西沙必利撤離美國市場，歐洲及其他一些國家也相繼宣布將該藥撤出醫(yī)藥市場。在我國限制在醫(yī)院使用。我國有關(guān)部門對西沙必利在國內(nèi)上市6年多的安全性狀況進(jìn)行了評價，發(fā)現(xiàn)并無引起死亡和嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床報道，僅有腹瀉、遺精、頭痛、尿頻等不良反應(yīng)病例。國內(nèi)使用西沙必利較國外安全的原因，初步認(rèn)為在于臨床用藥對象、用藥方法和用藥劑量等方面存在差別。第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日甲氧氯芐胺P191

Metoclopramide命名：N-[(2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺理化性質(zhì)：具有堿性（含叔胺和芳伯胺）鑒別：1.與H2SO4共熱，顯黑紫色，加水有熒光，堿化后消失；2.重氮化反應(yīng)作用機(jī)理：為中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑應(yīng)用：促進(jìn)胃動力（治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動障礙），止吐缺點：明顯的錐體外系癥狀：嗜睡、倦怠、焦慮、抑郁第四十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期日多潘立酮

P192

Domperidone命名：5-氯-1-[1-[3-(2,3-