丙戊酸鈉在農(nóng)村治療癲癇的

丙戊酸的歷史1882年合成的一種無色液體有機溶劑。1962年法國Eymard作為溶劑篩查抗驚厥藥1963年Meunier證實有抗驚厥作用。1964年開始臨床觀察。1967年在法國上市，1978年獲美國FDA批準用于臨床1977年湖南湘中制藥廠開始生產(chǎn)并用于臨床。當前第1頁\共有56頁\編于星期五\17點丙戊酸鈉丙戊酸鎂當前第2頁\共有56頁\編于星期五\17點類型：丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、丙戊酰胺和丙戊酸及其鈉鹽的寡

聚復合物。劑型：膠囊、片劑、噴劑、口服液、腸溶片、緩釋片和靜脈制劑等。藥物類型和劑型當前第3頁\共有56頁\編于星期五\17點激活GABA合成酶、抑制GABA分解酶增加GABA濃度；抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；調(diào)節(jié)電壓門控性鈉電流，降低細胞興奮性。VPA作用機制當前第4頁\共有56頁\編于星期五\17點VPA藥代動力學VPA口服——平均生物利用度近100%蛋白結(jié)合率高（85%～95%）

生物半衰期：單藥治療時為9～17hr有效血藥濃度：40～100mg/L達到穩(wěn)態(tài)時間：2～4天主要以葡萄糖醛酸的形式從尿中排出當前第5頁\共有56頁\編于星期五\17點藥物相互作用丙戊酸本身沒有自身誘導作用，卡馬西平，苯妥英，苯巴比妥合用，會加速丙戊酸的代謝。如與卡馬西平、苯妥英或苯巴比妥合用，停用卡馬西平、苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸的濃度會明顯升高。丙戊酸抑制其它藥物的氧化代謝。服用苯巴比妥病人如添加VPA，會使苯巴比妥濃度升高，而出現(xiàn)不良反應。服用苯妥英或卡馬西平病人添加丙戊酸后，血清中苯妥英或卡馬西平濃度變化可以增加、減少或不變。丙戊酸能明顯抑制拉莫三嗪的代謝，因此拉莫三嗪與VPA合用時劑量可以減少一半。當前第6頁\共有56頁\編于星期五\17點丙戊酸的臨床應用當前第7頁\共有56頁\編于星期五\17點抗癲癇丙戊酸是廣譜抗癲癇藥，目前公認是典型失神、肌陣攣和全身強直-陣攣發(fā)作的首先藥。以往認為丙戊酸對部分性發(fā)作療效不如卡馬西平和苯妥英，作為二線藥物選用。近年臨床觀察丙戊酸對部分性發(fā)作療效與卡馬西平、苯妥英和妥泰沒有明顯差別。特別是患者多種發(fā)作類型并存時為最佳選擇。當前第8頁\共有56頁\編于星期五\17點原發(fā)性全身性發(fā)作失神發(fā)作強直－陣攣發(fā)作部分性發(fā)作肌陣攣發(fā)作失張力發(fā)作適應癥當前第9頁\共有56頁\編于星期五\17點原發(fā)性閱讀性癲癇青少年性肌陣攣性癲癇LGS嬰兒良性肌陣攣性癲癇獲得性癲癇性失語嬰兒重癥肌陣攣癲癇適應癥綜合征10當前第10頁\共有56頁\編于星期五\17點丙戊酸的劑量成人兒童口服起始劑量500～600mg/日20mg/kg體重.日10～15mg/kg體重.日

口服維持劑量500～2500mg/日20～60mg/kg體重.日

20～30mg/kg體重.日

當前第11頁\共有56頁\編于星期五\17點癲癇持續(xù)狀態(tài)丙戊酸鈉注射液15-30mg/kg靜脈推注后,以1mg/kg/h速度靜脈滴注維持。當前第12頁\共有56頁\編于星期五\17點VPA與其他AEDs聯(lián)合應用與卡馬西平合用：抗癲癇作用增加，毒副作用不增加。控制難治性部分性與繼發(fā)性全面性發(fā)作有效。與拉莫三嗪合用：VPA可延長LTG的半衰期兩者有良好的協(xié)調(diào)性，常用于難治性癲癇。不宜與苯巴比妥聯(lián)合使用。當前第13頁\共有56頁\編于星期五\17點停藥停藥時機：完全控制癥狀3～5年無腦部器質(zhì)性損害的病因停藥方法：緩慢減量，減藥至停用的時間應在1年以上每1～3個月減停目標劑量1/3～1/4。當前第14頁\共有56頁\編于星期五\17點偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛雙相情感障礙，指既有躁狂又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙其他精神疾病如氣功偏差所致精神障礙錐體外系疾病其他疾病如高熱驚厥、呃逆、心律失常、艾滋病等VPA治療其他疾病當前第15頁\共有56頁\編于星期五\17點國外臨床療效觀察（1）國外丙戊酸（德巴金）臨床觀察很多，系統(tǒng)臨床療效評估大多在上世紀七、八十年代。對失神發(fā)作、全面性發(fā)作有效率大約在80%左右。丙戊酸對兒童癲癇的應用得到更廣泛的認可。丙戊酸通常作為特發(fā)性和癥狀全面性發(fā)作和多種發(fā)作類型的癲癇首先藥。當前第16頁\共有56頁\編于星期五\17點近期報告主要是VPA與其他抗癲癇藥比較。結(jié)論是對新診斷的全面性發(fā)作（包括繼發(fā)性）或部分性發(fā)作病人VPA的療效和卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥是一樣的。

2008年Gerstner總結(jié)VPA對所有類型發(fā)作都有效。對新確診癲癇病人包括部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作、原發(fā)全面性強直-陣攣發(fā)作療效和卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥是一樣的。VPA通常作為特發(fā)性和癥狀全面性發(fā)作和多種發(fā)作類型的癲癇首先藥。國外臨床療效觀察（2）當前第17頁\共有56頁\編于星期五\17點國內(nèi)報告（1）

1983年謝光潔等（湖南醫(yī)學院學報第八卷第三期）報告300治療各型癲癇的隨訪觀察?？傆行?5%，其中顯效56%。對典型大發(fā)作（76例）、失張力（10例）和肌陣攣（8例）總有效率均在80%以上。對局限性發(fā)作（50例）有效率為76%。當前第18頁\共有56頁\編于星期五\17點國內(nèi)報告（2）

1986年孫道開在臨床兒科雜志上報告丙戊酸鈉治療小兒癲癇100例，對各種類型癲癇均有效，控制59%，顯效21%，有效7%，總有效率為87%。對大發(fā)作和失神發(fā)作療效更好，本組該兩類型79例，有效者達94%。當前第19頁\共有56頁\編于星期五\17點國內(nèi)報告（3）

1984年樂衛(wèi)東（周孝達，陳俊寧的研究生論文）在“新藥與臨床”上報告78例不同類型的癲癇丙戊酸鈉單藥治療，64例患者的發(fā)作得到了完全控制或基本控制。丙戊酸鈉對失神性和強直一陣攣性發(fā)作的療效（顯效率>90%）明顯優(yōu)于對部分性發(fā)作的療效（顯效率>37%）。并對腦電圖上的普遍性癇樣放電有顯著的抑制作用。當前第20頁\共有56頁\編于星期五\17點國內(nèi)近期觀察完全控制50.5%有效39.6%總有效率90.0%無效4.0%惡化5.9%洪震教授牽頭“丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）治療癲癇的臨床觀察研究”

21家大醫(yī)院，990例癲癇患者，6個月的臨床觀察。當前第21頁\共有56頁\編于星期五\17點丙戊酸鈉療效總結(jié)年代作者單位顯效總有效率1983年謝光潔湖南醫(yī)學院學56751984年樂衛(wèi)東上海瑞金醫(yī)院821984年侯郁馥哈醫(yī)大55.988.91986年卓安華廣州82.71986年孫道開上海兒童醫(yī)院

80872000年朱世海江蘇省鹽城68.42001年陳英才大慶總醫(yī)院62.2802001年崔堯元上海中山醫(yī)院72.386.22003年歐陽珊廣州市兒童醫(yī)院85.72008年張文娟武漢82.52008年韓興凱寧夏醫(yī)學院83.32008年唐敦立湖南57.481.72009年洪震上海50.590總有效率：68.4%到90%當前第22頁\共有56頁\編于星期五\17點常見不良反應胃腸反應：可見食欲不振、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等。繼續(xù)治療這些癥狀有減輕的趨勢。神經(jīng)系統(tǒng)反應：可見頭痛、頭昏，鎮(zhèn)靜、失眠等，少數(shù)可誘發(fā)共濟失調(diào)、震顫，有些患者卻出現(xiàn)中樞興奮現(xiàn)象。丙戊酸鈉對認知影響報道不一。體重增加比較常見脫發(fā)復視當前第23頁\共有56頁\編于星期五\17點少見應重視的不良反應肝功能損害：主要見于2歲以下兒童，特別是合并用藥時。成人大約是1/40000。治療前、后肝功能。皮疹、皮膚搔癢，注意過敏反應。丙戊酸可致血小板減少，干擾血小板功能。出現(xiàn)原因不明的皮下出血、青紫，應該查血像。出現(xiàn)嚴重惡心、嘔吐和腹痛時，應該查淀粉酶，排除胰腺炎的可能性。當前第24頁\共有56頁\編于星期五\17點對女性的特殊不良反應偶而引起閉經(jīng)，少數(shù)可以發(fā)生多囊卵巢。致畸性：丙戊酸可以引起胎兒畸形。當前第25頁\共有56頁\編于星期五\17點洪震教授牽頭的臨床觀察研究消化道癥狀32例，1例嚴重嘔吐停藥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嗜睡（14例）、頭暈（17例）、頭痛（2例）、失眠（1例）均不嚴重，開始有10例記憶力減退，逐漸好轉(zhuǎn)，一例學習成績下降停藥。肝功檢查4例轉(zhuǎn)氨酶升高，2例停藥，2例保肝后繼續(xù)治療。體重增加（27例）脫發(fā)（29例）手抖（10例）雙下肢浮腫（7例）月經(jīng)紊亂（6例，其中一例閉經(jīng)停藥）當前第26頁\共有56頁\編于星期五\17點唐敦立收集986例丙戊酸治療的不良反應頭痛、頭昏、失眠、興奮23.8%胃腸道反應16.8%脫發(fā)2.5%體重增加2.2%血小板減少1.2%震顫或走路不穩(wěn)1.1%肝功能異常1.0%復視0.9%皮疹0.7%當前第27頁\共有56頁\編于星期五\17點國內(nèi)有關丙戊酸不良反應的報告2000年上海華山醫(yī)院報告5例VPA引起高血氨，其中一例出現(xiàn)意識障礙，5例均有肝功異常。2001年青島于榮,解學孔報告一例丙戊酸鈉致可逆性聽力損害。2001年山東平邑縣陳西萍報告丙戊酸鈉致胃出血一例。2004年無錫市溫浩等報告丙戊酸鈉緩釋片致狼瘡樣皮疹、藥物性肝炎一例。2005年河南省南陽王書舉報告一例6歲患兒丙戊酸鈉致腦損傷。2006年北京兒童醫(yī)院吳潔報告丙戊酸鈉緩釋片致一例6歲癲癇患兒重癥多形紅斑。2006年四川成都報告一例丙戊酸鈉致8歲兒童高敏綜合征.2006年萊蕪市李云霞報告丙戊酸鈉致過敏一例。2007年解放軍63672部隊門診部閆迎鴿報告丙戊酸鈉致小兒肝損害一例。當前第28頁\共有56頁\編于星期五\17點結(jié)論丙戊酸治療各種類型癲癇療效明顯，不良反應較少。國產(chǎn)丙戊酸鈉價格合理，每例病人一年費用在200元左右。丙戊酸鈉屬常用處方藥，藥源充足?？梢灾鸩皆谵r(nóng)村推廣使用國產(chǎn)丙戊酸鈉。當前第29頁\共有56頁\編于星期五\17點丙戊酸鈉在農(nóng)村治療癲癇的

有效性和安全性評估—607例一年隨訪—當前第30頁\共有56頁\編于星期五\17點背景（1）GCAE“示范項目”在中國農(nóng)村由經(jīng)過培訓的基層醫(yī)師，用苯巴比妥治療驚厥性癲癇獲得成功。“示范項目”已經(jīng)在中國15個省的79個縣進行，3萬多驚厥性癲癇病人正在接受苯巴比妥治療，同樣獲得良好反應。當前第31頁\共有56頁\編于星期五\17點在“示范項目”實施過程發(fā)現(xiàn)有些病人因各種原因不適合苯巴比妥治療，因此需要考慮選用其他抗癲癇藥。為此我們選用國內(nèi)生產(chǎn)的價格不貴，容易買到，廣譜抗癲癇藥—丙戊酸鈉（VPA)進行觀察。背景（2）當前第32頁\共有56頁\編于星期五\17點2007年7月至2009年5月在廣西田東縣和湖北天門市農(nóng)村地區(qū)進行了丙戊酸鈉(VPA)治療各種類型癲癇的療效及其不良反應觀察。背景（3）當前第33頁\共有56頁\編于星期五\17點對象和方法患者來自湖北省天門市和廣西田東縣農(nóng)村地區(qū)。由經(jīng)過培訓的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)生進行初篩，再經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)師復查確診為癲癇后，按WHO“示范項目”模式，治療藥物改用VPA，進行為期12個月的隨訪管理。當前第34頁\共有56頁\編于星期五\17點入選標準

6歲至70歲，調(diào)查前12個月內(nèi)至少有過兩次以上（含2次）發(fā)作的各種類型癲癇；患者及其監(jiān)護人同意進行治療和觀察。當前第35頁\共有56頁\編于星期五\17點排除標準有藥源性黃疸個人史或家族史患者、有肝病或明顯肝功能損害者；有血液病，腎功能損害及高血壓；對丙戊酸類抗癲癇藥有過敏史；存在進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾患；正在接受正規(guī)抗癲癇藥物治療的患者；伴有活動性精神病患者；發(fā)作僅與酒精或藥物依賴有關者。當前第36頁\共有56頁\編于星期五\17點治療方法本方案要求使用VPA單藥治療。對原來服用其他抗癲癇藥，發(fā)作未得到控制的患者，可以入組，在加用VPA后，逐漸撤掉其他抗癲癇藥，最終改為VPA單藥治療。入組前均詳細問病史、進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并檢測肝功能和血常規(guī)。服VPA后第一個月及第六個月復查肝功能、血常規(guī)各一次。當前第37頁\共有56頁\編于星期五\17點VPA劑量成人：開始治療時每日600mg，分3次服用，如無發(fā)作，維持此量。如仍有發(fā)作，繼續(xù)增加劑量，每次遞增200mg，直至能控制發(fā)作為止。每日最大劑量不超過1600mg。兒童：開始每日20mg/kg體重,分2-3次服用，如無發(fā)作，維持此量。如仍有發(fā)作，繼續(xù)增加劑量，每周增加5-10mg/kg,至能控制發(fā)作為止。每日最大劑量不超過30mg/kg體重。當前第38頁\共有56頁\編于星期五\17點患者的隨訪和管理接受VPA治療患者，為調(diào)整藥量、評估不良反應、檢查依從性和發(fā)放藥物，開始治療第二周末和一個月末各隨訪一次，以后每個月隨訪一次。主管醫(yī)師對患者的發(fā)作情況、服藥期間的不良反應和依從性等按統(tǒng)一要求進行記錄。當前第39頁\共有56頁\編于星期五\17點療效評估標準

以發(fā)作頻率改善為標準：VPA劑量達到維持劑量后，患者服藥滿6個月和12個月的發(fā)作頻率分別與治療前6個月、12個月內(nèi)的發(fā)作頻率對比。無發(fā)作:完全控制，無癲癇發(fā)作；顯效:癲癇發(fā)作頻率減少>75%；有效:發(fā)作頻率減少50%～75%；無效:發(fā)作頻率減少<50%；加重:發(fā)作頻率增加25%以上。

無發(fā)作、顯效和有效三者之和為總有效率。當前第40頁\共有56頁\編于星期五\17點患者一般情況

廣西湖北合計男（%）190(61.5)205(68.8)395(65.1)女（%）119(38.5)93(31.2)212(34.9)年齡

中位數(shù)25歲29歲26歲病程

中位數(shù)6年4年5年首發(fā)年齡中位數(shù)17歲18歲17歲近1年發(fā)作中位數(shù)9次5次7次當前第41頁\共有56頁\編于星期五\17點以往治療情況廣西湖北合計從未治療例數(shù)（%）103(33.3)119(39.9)222(36.6)西藥人次（%）168(54.4)160(53.5)328(54.0)其他治（中藥等）70(22.6)87(29.2)157(25.8)從未治療過的病人(36.6%)略低于示范項目調(diào)查（41%）。當前第42頁\共有56頁\編于星期五\17點調(diào)查前一周內(nèi)服藥情況廣西湖北合計未治療例數(shù)(%)193(62.3)177(59.2)370(61.0)服AEDs人次(%)102(40.3）110(43.2)212(41.7)其他藥物人次(%)22(7.4）19(6.4)41(6.9)治療缺口為61%，與示范項目62.6%接近當前第43頁\共有56頁\編于星期五\17點VPA療效從2007.06到2009.05，607例中579例完成12個月VPA12個月單藥治療238例無發(fā)作（41%）164例（28.3%）發(fā)作減少﹥75%93例（16.1%）發(fā)作減少50%～74%總有效率85.5%當前第44頁\共有56頁\編于星期五\17點治療6和12個月發(fā)作頻率改變發(fā)作頻率改變服藥滿6個月病人數(shù)（%）服藥滿12個月病人數(shù)（%）無發(fā)作249（42.3%）238（41.1%）發(fā)作減少＞75％95（16.1%）164（28.3%）發(fā)作減少50％～75%100（16.9%）93（16.1%）發(fā)作減少＜50%75（12.8%）54（9.4%）發(fā)作增加＞25％70（11.9%）30（5.1%）合計589（100%）579（100%）總有效率：6個月為75.3%；12個月達85.5%當前第45頁\共有56頁\編于星期五\17點治療6和12個月后發(fā)作頻率改變當前第46頁\共有56頁\編于星期五\17點不良反應神經(jīng)系統(tǒng)反應41例：包括困倦、嗜睡、疲乏、頭暈、震顫、頭痛、記憶力減退)

消化系統(tǒng)反應23例：上腹部不適、惡心、嘔吐、食欲不振體重增加10例轉(zhuǎn)氨酶升高7例，僅1例因轉(zhuǎn)氨酶升高終止治療。當前第47頁\共有56頁\編于星期五\17點癥狀人次（%）困倦、嗜睡12（2.0）疲乏10（1.6）頭暈10（1.6）震顫4（0.7）頭痛3（0.5）記憶力減退2（0.3）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應41人次當前第48頁\共有56頁\編于星期五\17點消化系統(tǒng)不良反應23人次癥狀例數(shù)（%）惡心嘔吐13（2.1）轉(zhuǎn)氨酶升高7（1.2）上腹不適2（0.3）食欲不振1（0.3）當前第49頁\共有56頁\編于星期五\17點其他不良反應15人次癥狀例數(shù)（%）體重增加10（1.6）脫發(fā)2（0.3）血小板減少2（0.3）心慌1（0.2）當前第50頁\共有56