抗帕金森類藥綜述

摘要帕金森病(Parkinson’sDisease,PD)是一種中樞神經(jīng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病。PD的主要病理表現(xiàn)是黑質(zhì)內(nèi)DA神經(jīng)元變性，中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（DA）含量減少，而DA的耗竭程度與PD的嚴(yán)重程度相一致：同時還伴有乙酰膽堿(Ach)、5—羥色胺（5—HT）、r—氨基丁酸和神經(jīng)肽15多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常和平衡失調(diào)，從而引起一系列臨床癥狀如肌肉震顫、僵直、姿勢障礙、運(yùn)動困難等。經(jīng)典的帕金森病要主要包括擬多巴胺類藥和抗膽堿藥兩類。前者通過直接補(bǔ)充DA前體藥或抑制DA降解而產(chǎn)生作用；后者通過拮抗相對過高的膽堿能神經(jīng)功能而緩解癥狀，兩藥合用可增加療效，其目標(biāo)是恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。你多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（L—DOPA,levodopa）（二）多巴胺的增效藥1、氨基酸托羧酸（AADC）抑制藥卡比多巴（Carbidopa）、芐絲肼（benserazide）2、MAO—13抑制藥司來吉蘭（selegiline）、硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tolcapone）、恩他卡朋PD患者的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性變，酪氨酸羥化酶同步減少，使腦內(nèi)酪氨酸轉(zhuǎn)化為L—DOPA極度減少，但將L—DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力仍存在。L—DOPA是多巴胺的前體，通過血腦屏障后，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足而發(fā)揮的治療作用。左旋多巴治療早期約80%患者出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐，數(shù)周后能耐受，還可引起腹脹、腹痛和腹瀉等胃腸道反應(yīng)。治療初期30%患者出現(xiàn)直立型低血壓、心律不齊等心血管反應(yīng)。長期服用多巴胺受體過度興奮，出現(xiàn)手足、軀體和舍的不自主運(yùn)動，服用兩年以上者發(fā)生率為90%。服藥3~5年后有40%~80%患者出現(xiàn)癥狀快速波動，重則出現(xiàn)“開-關(guān)反應(yīng)”?！伴_”時活動正常或幾近正常，二“關(guān)”時突然出現(xiàn)嚴(yán)重的PD癥狀。出現(xiàn)精神錯亂的病例占10%~15%，有逼真的夢幻、幻想、幻視等，也有抑郁癥等精神病癥狀。2、左旋多巴增效藥由于長期使用左旋多巴治療效果降低，且出現(xiàn)以上不良反應(yīng)，所以又出現(xiàn)了新藥與左旋多巴藥聯(lián)合用藥提高藥效，延長患者壽命，生活質(zhì)量明顯提高?？ū榷喟筒荒芡ㄟ^血腦屏障，與L-DOPA合用時，僅能抑制外周AADC。此時，由于L-DOPA在外周的托所作用被抑制，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的L-DOPA增加，使用量可減少75%，而是不良反應(yīng)明顯減少，癥狀波動減輕，作用不受維生素B6的干擾。司來吉蘭與L-DOPA合用后，能增加療效，降低L-DOPA用量，減少外周反應(yīng)，并能消除長期單獨(dú)使用L-DOPA出現(xiàn)的“開-關(guān)反應(yīng)”。左旋多巴口服后，絕大部分藥物在外周被多巴胺脫羧酶（DDC）和兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）代謝，只有大約1%的劑量到達(dá)腦組織。左旋多巴和DDC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用后，加用COMT抑制劑使左旋多巴在外周的代謝減少，提高了左旋多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴進(jìn)入中樞，提高了腦內(nèi)左旋多巴的利用度。多巴胺在腦內(nèi)最終失活主要取決于單胺氧化酶（MAO）和COMT的作用，通過COMT抑制劑來抑制腦內(nèi)多巴胺的甲基化，從而組織起降解。COMT抑制劑在中樞還可以減低尾狀核、豆?fàn)詈藘?nèi)的多巴胺分解代謝，使腦內(nèi)可利用的左旋多巴含量增加，提高其生物利用度。在外周血與腦內(nèi)恩他卡朋（Ent）對COMT的抑制作用與劑量有關(guān)。30mg.kg-1Ent可降低紋狀體高香草酸(HVA)水平，而較小劑量Ent之在外周血中選擇性地抑制COMT，并且對COMT的抑制作用為可逆的。COMT抑制劑通過改變血漿左旋多巴動力學(xué)及延長其半衰期，不增加左旋多巴血漿峰濃度，而增加其生物利用度，并減少左旋多巴高峰劑量出現(xiàn)的不良反應(yīng)，從而減少左旋多巴長期治療后產(chǎn)生的癥狀波動。3、多巴胺(DA)受體激動藥已知DA受體有5種亞型，紋狀體以D1和D2受體為主，而D3、D4和D5受體主要存在于邊緣系統(tǒng)和其他DA能通道。雖然D1、D2受體在紋狀體中的調(diào)節(jié)功能還不完全清楚，但D2受體與PD的癥狀關(guān)系較為密切。PD患者腦內(nèi)紋狀體D1受體減少，而D2受體增加。激活D1受體有利于D2受體活動的啟動，使D2間接介導(dǎo)的活性增加。有研究發(fā)現(xiàn)，同時多個受體的激動藥比激動帶一手提的藥物作用效果更好。DA受體激動藥的有點(diǎn)：多巴胺受體激動藥可直接作用于多巴胺受體；不依賴內(nèi)源性DA及其合成酶，使用左旋多巴前單獨(dú)使用有效；在紋狀體內(nèi)其半衰期比左旋多巴長，有利于克服癥狀波動；不產(chǎn)生自由集團(tuán)或潛在的毒性代謝產(chǎn)物；在腸道和血腦屏障水平不存在轉(zhuǎn)運(yùn)競爭機(jī)制；選擇性激活受體，演唱左旋多巴效果，推遲不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間；可以非胃腸道給藥。4、抗膽堿能藥物多巴胺的活性下降可是膽堿作用增強(qiáng)。在左旋多巴使用以前，抗膽堿能藥物是唯一用來治療PD的藥物，目前特別是對于有震顫和流涎的病人仍較為實(shí)用?？鼓憠A能藥物有苯海索、苯扎托品、丙環(huán)定和比哌李登，在加拿大還有普羅吩胺。雖然沒有左旋多巴和多巴胺激動劑有效，但他們可用作補(bǔ)充治療。抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)包括口干、便秘、尿潴留和青光眼加重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括記憶力減退、思維混亂和幻覺，在老年病人中特別嚴(yán)重?？菇M胺藥物也有抗膽堿能活性，對無法耐受更為有效的抗膽堿能藥物病人有一定的作用。左旋多巴合用卡比多巴是治療PD最有效的方法，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不會加重癥狀，但有些臨床醫(yī)師在疾病早期不用該方法，特別是對年輕病人，試圖演唱長期使用后出現(xiàn)的并發(fā)癥和局限性。多巴胺激動劑是第二有效的藥物，可在左旋多巴使用之前單獨(dú)使用或者作為輔助治療。增加一種由外周作用的COMT抑制劑可以減少晚期病人的癥狀波動。所有PD病人在某一時間段都要服用卡比多巴/左旋多巴，其控釋配方的吸收一般不太穩(wěn)定。在多巴胺激動劑中，新的非麥角胺類藥物羅匹尼羅和普拉克索比麥角胺類的藥物的不良反應(yīng)少，也更便宜。從安全性考慮，COMT抑制劑恩他卡朋比托卡朋更好?？鼓憠A能藥物可作為左旋多巴的輔助治療，用于控制震顫和流涎。治療凈勝癥狀最好選用喹硫平和氯氮平。皮下注射阿撲嗎啡可用于“關(guān)”時期病人的補(bǔ)救措施。參考文獻(xiàn)：楊寶峰《藥理學(xué)》第八版人民衛(wèi)生出版社楊穎琳，史美甫帕金森的藥物治療藥學(xué)專論2005年第14卷第12期蘇勝，王亞樓抗帕金森藥物的研究進(jìn)展中國藥物研究與檢測2005年第4卷王剛，周海燕，鄭汭，譚玉燕，孫小康，王瑛，王增，陳生弟帕金森病患者康帕金森藥物應(yīng)用情況調(diào)查JClinNeuurol,October2006,Vol,19,NO.5阿麗塔，劉曉婷，王敏抗帕金森新藥的研發(fā)進(jìn)展中國藥事2012年第26卷第6期張穎冬多巴胺能藥物治療抗帕金森病的長時程反應(yīng)ChinClinNeurosci2012,20（2）,233~277杜冠華，穆鑫，李曉秀，于昕抗帕金森病藥物研究進(jìn)展與新藥研發(fā)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所孫斌，羅毅帕金森病的現(xiàn)代藥物治療醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2005年2月第24卷第2期袁莉娟，紀(jì)立偉抗帕金森病藥物恩他卡朋的藥理作用與臨床評