無(wú)菌原料藥工藝驗(yàn)證方案

*****無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案頁(yè)次*****無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案頁(yè)次實(shí)施日期目 錄概述 1驗(yàn)證目的 1適用范圍 1職責(zé) 1驗(yàn)證人員 1驗(yàn)證要求 1驗(yàn)證工藝 2工藝描述 2取樣打算及可承受標(biāo)準(zhǔn) 5驗(yàn)證過(guò)程 6驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià) 812偏差 10穩(wěn)定性試驗(yàn) 10再驗(yàn)證 10概述產(chǎn)品描述公司生產(chǎn)的*****為無(wú)菌原料藥，其工藝驗(yàn)證主要為工藝過(guò)程的驗(yàn)證，包括精制結(jié)晶、過(guò)濾洗滌烘干、包裝和無(wú)菌生產(chǎn)驗(yàn)證，以及不溶性顆粒的掌握。驗(yàn)證承受同步驗(yàn)證，取連續(xù)三批試生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)利用制圖〔或表〕統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)展數(shù)據(jù)分析。本驗(yàn)證是在廠房設(shè)施驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、設(shè)備清洗驗(yàn)證、工藝用水驗(yàn)證、無(wú)菌生產(chǎn)驗(yàn)證已完成的根底上進(jìn)展的。驗(yàn)證目的通過(guò)驗(yàn)證證明*****無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝處于掌握狀態(tài)，全部被定義為關(guān)鍵工藝及掌握參數(shù)范圍已被驗(yàn)證，此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。適用范圍適用于公司*****無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證職責(zé)〔包括與各部門(mén)的協(xié)調(diào)。生產(chǎn)車(chē)間負(fù)責(zé)生產(chǎn)的進(jìn)展和批生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)。質(zhì)量治理部負(fù)責(zé)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證和中間過(guò)程、產(chǎn)品的檢測(cè)。驗(yàn)證工作組負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。驗(yàn)證人員姓 名姓 名所在部門(mén)職 務(wù)驗(yàn)證分工驗(yàn)證要求全部原輔料必需通過(guò)各個(gè)原輔料測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的全部工程主要原輔料檢測(cè)狀況原輔料名稱(chēng)原輔料名稱(chēng)產(chǎn)地批號(hào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)報(bào)告編號(hào)結(jié)論備注全部?jī)x器、儀表均校驗(yàn)合格，全部設(shè)備性能確認(rèn)完好儀器、儀表校驗(yàn)狀況儀器、儀表名稱(chēng)編號(hào)型號(hào)儀器、儀表名稱(chēng)編號(hào)型號(hào)測(cè)量范圍精度校驗(yàn)狀況校驗(yàn)人備注主要設(shè)備驗(yàn)證狀況結(jié)晶罐

驗(yàn)證時(shí)間 驗(yàn)證結(jié)果 驗(yàn)證主管B、M、E制度，即開(kāi)頭、中間和末了，將樣1/31/3B1/3M，末了的1/3E。驗(yàn)證時(shí)的取樣除常規(guī)取樣點(diǎn)外，還必需增加額外的取樣點(diǎn)。每個(gè)部位的樣品，必需單獨(dú)測(cè)試有關(guān)工程。驗(yàn)證工藝操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及存放地點(diǎn)名 稱(chēng) 編 號(hào) 存放地點(diǎn) 備 注*****無(wú)菌原料藥操作規(guī)程無(wú)菌原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證方案工藝描述工藝流程圖及工序治理點(diǎn)工藝流程圖溶劑溶劑活性炭原料A〕A無(wú)菌液溶劑活性炭原料B〕B無(wú)菌液產(chǎn)品工序工序質(zhì)量掌握點(diǎn)掌握工程掌握指標(biāo)檢驗(yàn)方法頻次A無(wú)菌液B精 制結(jié)晶洗滌溶劑量L計(jì)量2次/批過(guò)濾洗滌干燥洗滌澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批枯燥真空度≤-0.09MPa真空表隨時(shí)溫度℃溫度計(jì)隨時(shí)澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批澄明度≤8點(diǎn)目測(cè)1次/批攪拌速度Hz變頻器1次/批溫度℃溫度計(jì)隨時(shí)工藝過(guò)程簡(jiǎn)介A制備將****L溶劑放入不銹鋼反響鍋中，開(kāi)攪拌投入**Kg原料A，升溫至**℃，待A全**分鐘，將料液放入壓濾罐壓入預(yù)過(guò)濾間中間貯罐中，反響鍋用溶劑淋洗，也經(jīng)壓濾罐壓入貯罐。A0.45μm0.22μmB制備8.2.1B。成鹽結(jié)晶**Hz**℃以**L/min滴畢，調(diào)整攪拌速度為**Hz攪拌**分鐘，靜置**分鐘。過(guò)濾、洗滌、枯燥將結(jié)晶液放入過(guò)濾洗滌枯燥器〔三合一〕**L溶劑打漿**L丙酮重復(fù)上述操作，壓干后。將夾套內(nèi)通入**℃熱水抽真空枯燥，取樣測(cè)水份合格〔水份≤4.0%〕后，出粉。關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵參數(shù)及目標(biāo)掌握值工藝過(guò)程工藝過(guò)程關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝參數(shù)限度目標(biāo)掌握值A(chǔ)無(wú)菌液制備溶解溶解溫度溶解時(shí)間**℃**min溶液澄清預(yù)過(guò)濾≤0.25EU/ml精濾濾材孔徑起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格〔無(wú)菌過(guò)微生物0.22μm微生物≤10個(gè)/100ml濾〕澄明度不溶性微粒≤8點(diǎn)溶解溶解時(shí)間**℃**min溶液澄清脫色時(shí)間**min細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml精濾濾材孔徑起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格〔無(wú)菌過(guò)微生物0.22μm微生物≤10個(gè)/100ml濾〕澄明度不溶性微?！?點(diǎn)滴加溫度**℃脫色、脫色時(shí)間脫色、脫色時(shí)間**min細(xì)菌內(nèi)毒素B無(wú)菌液制備滴加速度**L/min滴加成鹽結(jié)晶滴加攪拌攪拌速度滴加時(shí)間**Hz**min**Hz**min結(jié)晶完全含量〕靜置靜置時(shí)間**分鐘過(guò)濾20μm燒結(jié)板過(guò)濾時(shí)間≤母液中產(chǎn)品含量≤%過(guò)濾、洗滌、枯燥、洗滌枯燥濾材及孔徑浸泡時(shí)間浸泡時(shí)間真空度枯燥時(shí)間總雜質(zhì)A殘留量≤0.1%水份≤4%附件 質(zhì)量指標(biāo)指標(biāo)名稱(chēng)指標(biāo)名稱(chēng)外觀(二部)指標(biāo)白色或類(lèi)白色粉末

內(nèi)控指標(biāo)白色或類(lèi)白色粉末或結(jié)晶性粉末或結(jié)晶性粉末比旋度〔按無(wú)水物計(jì)算〕鑒 別＋154°～＋167符合規(guī)定°＋154°～＋167°符合規(guī)定溶液的澄清度≤1≤0.5色水份 %

≤黃色或黃綠色4≤4.0

≤黃色或黃綠色3≤4.0檢查 結(jié)晶性符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬≤0.002%≤0.002%熱原符合規(guī)定符合規(guī)定無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定澄明度〔毛點(diǎn)〕≤8≤8含量 %〔按無(wú)水物計(jì)算〕≥97.0≥99.09 取樣打算及可承受標(biāo)準(zhǔn)工藝步驟 取樣部位、頻次檢測(cè)工程可承受標(biāo)準(zhǔn)溶解 溶液、1次/批澄清度3#濁度標(biāo)準(zhǔn)A顏色溶液色≤3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌液的 脫色 溶液、1次/批細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml制備過(guò)濾溶液、1次/批≤8≤10/100ml溶解溶液、1次/批澄清度3#濁度標(biāo)準(zhǔn)B無(wú)菌溶液脫色過(guò)濾溶液、1次/批溶液、1次/批顏色澄明度細(xì)菌數(shù)溶液色≤3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml≤8≤10/100ml精制結(jié)晶液、1次/批A含量≤1%工藝步驟工藝步驟取樣部位、頻次檢測(cè)工程可承受標(biāo)準(zhǔn)過(guò)濾洗滌過(guò)濾母液產(chǎn)品含量≤1%洗滌結(jié)晶物〔按最終≤0.1%枯燥枯燥烘干成品B.M.E原則〕6小時(shí)取樣7小時(shí)取樣8小時(shí)取樣水份≤1.0%包裝 成品/隨時(shí) 全檢 符合質(zhì)量指標(biāo)驗(yàn)證過(guò)程驗(yàn)證前的預(yù)備與滅菌干凈區(qū)的清潔與消毒原輔料檢驗(yàn)合格全部的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)操作依據(jù)生產(chǎn)操作規(guī)程清潔規(guī)程無(wú)菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證A無(wú)菌濾液的制備起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔徑，孔徑，m0.10.220.450.670.400.24依據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，假設(shè)實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人/日期復(fù)核人/日期備注過(guò)濾〔前〕過(guò)濾〔后〕在溶解過(guò)程中，抽樣觀看溶液澄清度編號(hào)在溶解過(guò)程中，抽樣觀看溶液澄清度編號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期 復(fù)核人/日期無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編號(hào)編號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素/日期培育記錄B無(wú)菌濾液制備起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔徑，孔徑，m0.10.670.220.400.450.24依據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，假設(shè)實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力 結(jié)論 記錄人/日期 復(fù)核人/日期 備注前〕后〕在溶解過(guò)程中，抽樣觀看溶液澄清度編號(hào)編號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期 復(fù)核人/日期無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編號(hào)編號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人/日期培育記錄成鹽、結(jié)晶，抽取結(jié)晶液，將結(jié)晶液經(jīng)0.22μm過(guò)濾膜過(guò)濾后，液相中A的含量。滴加滴加速度溫度〔℃〕滴加攪拌靜置起止時(shí)間攪拌速度起止時(shí)間速度起止時(shí)間操作人/日期取樣檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)人/日期過(guò)濾、洗滌、枯燥〔包括母液中可能消滅的結(jié)晶。5000ml0.2μm過(guò)濾器過(guò)濾，將殘?jiān)娓煞Q(chēng)重。母液中產(chǎn)品含量〔母液中產(chǎn)品含量〔mg/ml〕記錄人/日期復(fù)核人/日期洗滌1/2及洗滌完畢后結(jié)晶物，進(jìn)展雜質(zhì)含量測(cè)定洗滌劑用量洗滌成品雜質(zhì)殘留量檢測(cè)未洗滌0第一次1/2其次次1烘干6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)后的烘干物，進(jìn)展水份測(cè)定真空度真空度溫度6小時(shí)7小時(shí)8小時(shí)記錄人/日期復(fù)核人/日期包裝抽取包裝后的成品，進(jìn)展全檢檢測(cè)報(bào)告驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)驗(yàn)證批號(hào)批次批號(hào)驗(yàn)證規(guī)模生產(chǎn)日期123關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號(hào)序號(hào)工藝步驟關(guān)鍵工藝關(guān)鍵參數(shù)參數(shù)描述 限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)第一批 其次批 123偏差及緣由：收率收率批號(hào)批號(hào)預(yù)定收率產(chǎn)量收率產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果表檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)果化驗(yàn)工程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一批其次批第三批偏差及緣由：無(wú)菌過(guò)濾的效能工藝步驟工藝步驟檢測(cè)工程第一批其次批第三批澄明度A無(wú)菌液的制備細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)澄明度B無(wú)菌液的制備細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)偏差及緣由：過(guò)濾洗滌工藝的效