環(huán)境毒理學課件

第五章影響外源性化學物

毒作用的因素一、污染物形態(tài)及生物有效性二、污染物的毒激活過程三、環(huán)境因子的影響四、來自生物的差異五、多因子的聯(lián)合作用一、污染物形態(tài)及生物有效性（一）化學結構（二）理化特性化學結構取代基團構型（一）化學結構研究外源性化學物的結構和毒效應之間的關系，可對同類的新化學物的生物活性及其安全限量范圍進行預測，同時也可以推測其毒作用機理。結構活性相關性研究QSAR烴類在烷烴中，甲烷和乙烷是惰性氣體丙烷至庚烷，碳原子數(shù)量增加，其麻醉作用增強庚烷之后，碳原子數(shù)量增加，其麻醉作用減弱丁醇、戊醇的毒性大于乙醇、丙醇甲醇在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大同系物的碳原子數(shù)量非烴類化合物中引入烴基分子不飽和度分子中不飽和鍵增多可使化學物活性增大，毒性增強。乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷芳香烴毒性大于脂肪烴丙烯醛對眼結膜的刺激作用大于丙醛丁烯醛毒性大于丁醛。鹵素基團鹵族元素有強烈的吸電子效應，在化學物分子結構中增加鹵素，可使分子極性增加，更易與酶系統(tǒng)結合，從而毒性增強。如對肝臟的毒性CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4羥基脂肪族化合物引入羥基后，麻醉作用增強，毒性增高。芳香族化合物引入羥基后，毒性增高。多羥基的芳香族化合物毒性更高。如苯引入羥基后成為苯酚，后者具弱酸性，易與蛋白質(zhì)中的堿性基團結合，與酶蛋白有較強的親和力。毒性增大。酸基酯基羧基和磺酸基引入分子中時，水溶性和電離度增高，脂溶性降低，難以吸收和轉(zhuǎn)運，毒性降低。如苯甲酸毒性較苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。酸基經(jīng)酯化后，電離度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。胺基和硝基胺具堿性，易與核酸、蛋白質(zhì)的酸性基團起反應，易與酶發(fā)生作用。伯胺RNH2>仲胺RNHR‘>叔胺RNR’R’’芳香族化合物的H原子被硝基取代后，毒性發(fā)生改變。如苯環(huán)上引入硝基后，即成為高鐵血紅蛋白的形成劑。醛和酮這兩類化學物質(zhì)性質(zhì)活潑，易與體內(nèi)多種成分發(fā)生反應。醛的生物學效應一般高于酮類，但其毒性隨C原子的增加而遞減。同分異構體旋光異構體構型同分異構體一般：對位>鄰位>間位如二甲苯、硝基酚、氯酚等但也有例外：如鄰硝基苯醛>對硝基苯醛旋光異構體由于受體或酶一般只能與一種旋光異構體結合而產(chǎn)生生物效應。故同一化學物的不同旋光異構體的毒性不同。一般L-異構體易與酶、受體結合，具生物活性；而D-異構體則反之。如L-嗎啡對機體有作用，而D-嗎啡對機體無作用。但也有例外，如D-尼古丁毒性>L-尼古丁結構活性相關性模型QSAR（二拔）理牲化特隸性脂/水分配系數(shù)電離度揮發(fā)度和蒸氣壓分散度純度脂/水分燥配系蹄數(shù)一般鑰脂溶毛性高穩(wěn)的毒蘿物易承于被店吸收僵且不灑易被余排泄涉，在扁體內(nèi)摸停留五時間護長，傅毒性廁較大襪。如似機體炎對氯此化高纏汞的案吸收夢率為2%，醋廁酸汞立為50斬%，苯毒基汞50禽-8掩0%，甲芬基汞90癢%以上惡。有毒毫化學果物在士體液柳中的五溶解蜓度愈討大，枝毒性餡愈強填。如薦砒霜搭（As2O3）在個水中印的溶侵解度請比雄繞黃（As2S3）大3萬倍促，因淺而毒涌性較裹后者朗大；猶氯氣繳和二磨氧化角硫易帶溶于輩水，悶能迅彈速對固上呼口吸道仆產(chǎn)生襯刺激夕作用注，而NO頃2的水跌溶性車較低副，不劈燕易引吵起上糠呼吸情道病郊變，鼓需經(jīng)喘一定松潛伏孟期才奇能引沃起深叼部呼掩吸道閑病變狐。電離搶度電離離度低婆，非揪離子雷型比吉例越政高，暗越易擱被吸始收而摩發(fā)揮域毒效秒應。電離扭度高檢，離朗子型但比例吼越高救，化蝴合物逆雖易橡溶于狗水，偉但較洋難被摘吸收吼而易餅隨尿廚排出厘，毒猴性的悶發(fā)揮泉受到野影響填。揮發(fā)閑度和哨蒸氣稈壓汽油侄、四厚氯化闖碳、臨二硫銷化碳有些筍液態(tài)惡毒物勉的LD50相近辛，即馳絕對弱毒性盜相當保，但耳由于獎各自琴的揮輛發(fā)度質(zhì)不同僅，所冠以實魔際毒夫性（歲即相槐對毒毛性）頂可相熊差很師大。分散互度化學唇物以丈粉塵抬、煙嫁和霧有等狀默態(tài)污適染空庫氣，掠其毒援性與區(qū)該物非質(zhì)的踏分散襖度有鞭關。如Zn丈O粉塵值進入滅呼吸卻道后放，毒裕作用懇并不嗽太明同顯；孔但金鬧屬Zn熔融胸時產(chǎn)內(nèi)生的Zn蒸氣囑，在森空氣濃中進小一步卻氧化否成Zn閥O煙塵競，其錢顆粒綠極為飾微細喜，表版面活和性相其應增龍大，臉可引救起急壟性中記毒。純度工業(yè)雹化學蠟品中仗往往懲混有頃溶劑扭、剩莫余的虎原料惱、原貸料中囑的雜幅質(zhì)、樣合成酒的副歸產(chǎn)品寸等；站商品額中往貢往還拳含有努賦形料劑、喘添加郊劑等絨。這壘些雜季質(zhì)有裁可能糖影響東、增犬強、頂甚至顫改變頓原化吳合物兔的毒繼性作纏用，六有的腰雜質(zhì)疏毒性丙比原貿(mào)化合分物的寇毒性驕還要互大。例如號，除奴草劑2，4，5-衣T的致盾畸性茶主要繳是由劑于其原中所魄含有灘的雜滴質(zhì)TC渴DD所致瘡。二、砌污染彎物的劑毒激襲活過涉程毒物密的代助謝飽籮和狀袋態(tài)：隸一些刮能解報毒的匪途徑固飽和罵后轉(zhuǎn)覽而以煙其他賠解毒地途徑恩。低濃直度氯始乙烯——氯乙慣酸高濃淹度氯眠乙烯——環(huán)氧紡氯乙?guī)は?氯乙眨醛三、經(jīng)環(huán)境冠因子緒的影鄙響地質(zhì)條件氣象條件地質(zhì)身條件地殼惱、空平氣和局水的即化學軟組成土物為區(qū)人類漫和其淘他生格物提賄供了文多種炕可被繞機體叼利用渡的元育素，吵從而痕直接東或間陜接地訪影響剛生物婆體的昨正常謎生理丘活動疼。這些戒元素臨有些殼是構參成蛋發(fā)白質(zhì)拴或酶航的關曾鍵成露分，乓對核撥酸、蛇激素草、細他胞起氏著穩(wěn)末定和秘激活僚作用鄭。因炊此機杯體必蜓須維橋持一錫定量棵和一乏定比割例的鞋多種舒為兩奧元素潔，才扯能保俱證機頓體正革常的踩生長是發(fā)育父和實致現(xiàn)正技常的填生理武功能慮。但在劉自然陳地質(zhì)衫環(huán)境抓中，塘這些說元素傾的分堡布是授不均旗勻的豬，過樸多或補過少摧都會惜影響觀人體當?shù)慕【毧担J從而科影響塊人體鬼抵御籠環(huán)境害毒物架的能朋力。氣象速條件氣征溫氣溫隱升高失可使嬸機體余毛細趨血管防擴張夢、血再液循友環(huán)加槐快、真呼吸避加速物、經(jīng)奔皮和艇經(jīng)呼錫吸道蘇吸收倒的環(huán)停境化晨學物僅吸收降速度紡加快抱。高溫型多汗伸時氯狂化鈉畏隨汗屯液排濫出增此多，筋胃液擊分泌六減少痕，胃稠酸減助少，會從而辣影響刊胃腸戒吸收蒜。排汗駝增多趟則尿紙量減晨少，疑使經(jīng)木腎隨擴尿排援出的識毒物均在體縫內(nèi)滯行留時熊間延丙長，架毒作歲用增腥強。研究根：58種化劇學物狹中，屆有55種在36攝氏觀度的植高溫弟環(huán)境持中毒拾性最褲大，26攝氏村度時嚇毒性山最小濟。氣肝濕高氣錢濕（想尤其佛伴隨斥高氣豈溫時莖）能孩使環(huán)貞境化駛學物嫌經(jīng)皮沸吸收翻的速發(fā)度加驕快。氣濕排增大班，汗者液蒸混發(fā)困撫難，餓皮膚吵表面勤的水耐合作臨用增連強，煙水溶都性強部的環(huán)該境化巖學物申可溶裂于皮轟膚表屯面的況水膜秤而被擠吸收皂；同蘋時也接延長互了化父學物儀與皮仇膚的狠接觸姓時間珠，使界吸收閑量增控加。在高系濕環(huán)晃境下在，某傘些化爽學物涼如HC療l、HF、H2S的刺藝激作嗓用增傻大；頭某些陶毒物蜘還可都改變咳形態(tài)粱，如SO2可轉(zhuǎn)念化為SO3和H2SO4，使券毒性假增大滑。氣策壓氣壓形可引哄起某漸些化抓學物路毒性滾作用志的變紙化。如在沒高原挖低氣紡壓下藍士的就寧的芒毒性勒降低級，而鄭氨基淘丙苯戲的毒腦性增謀強。其相他某些俊環(huán)境濤化學費物（隆如大給氣中牢的氮肢氧化詢物和逢醛類虎）在掙強烈投的日宋光照饒射下漲可轉(zhuǎn)干化為衡毒性牙更強昨的光田化學拘煙霧豆等。四、干來自齡生物妥的差琴異（一蒙）種獨屬和護個體復差異（二勺）性盾別和扁激素（三拿）年蜂齡（四亡）營遭養(yǎng)與睜健康（五文）生有物節(jié)肥律（一對）種直屬和判個體道差異不同血種屬蠅動物團對同敵一毒倦物的蜻反應窩不一到。研究尿：15估4種化注合物赴中，咳小鼠漂對其噸中38種敏抵感，煮家兔28種，梯狗44種。研究席：26叫0種化證合物陪的致壟死量稈比較屬發(fā)現(xiàn)俯，多若數(shù)毒菌物對蝦動物丈的致醬死量醬比人但高1-剪10倍，桑約有3%高出25僻-4拌50倍，盾只有8%左右犯人的宮致死裙量比廁動物引高。訴即人池對毒片物比擇動物漲普遍止敏感嚷。吸收呆部位碑的生椅理特忍點和嘴物理純狀態(tài)皮膚——明顯查的種宵屬差黃異——如有周機磷怨化合抖物的殼毒性銜由強碰及弱迷依次箭為——兔、抬大鼠壺、豚任鼠、蚊豬、萌人消化撲道——種屬默消化鐘道的pH環(huán)境賽不同——如羊蠶胃pH為7.額6-棋8.灣2、大由鼠胃pH為2.惕0-夾4.哪0、人乘胃pH為1.嚇5-恐2.簡5。呼吸胖系統(tǒng)——呼吸傭頻率錫、呼鑼吸強滴度等蕩。對吸詞收的河影響叮差異不同手種屬勵動物靈的血獵漿蛋句白質(zhì)朗濃度輸、組字成配菠比和支類型獸不同打，變拌動范座圍也密不同根。血漿抓蛋白朋質(zhì)濃判度——從某稠些魚撐的大載約20棒g/棄L至?？斓?3知g/鍬L。不同蛋動物蘇的血拋漿蛋梢白質(zhì)——可能彼結合布的毒罩物量棵不同盼。對分剝布的地影響誓差異氧化際反應絕大低多數(shù)律哺乳設動物贈，都毅能進旋行外角來化鑼合物呼的氧答化代殃謝，趙但不聰同種緣瑞屬的手氧化質(zhì)代謝牽有很障大不歉同。種間執(zhí)差異偷，常缸常是狹對某誤種化戶合物蔥氧化罵速率視的不奶同，缸而不太是氧流化途謎徑的丟不同偵。對代科謝轉(zhuǎn)我化的焦影響初差異還原拌反應水解謀反應絕大倚多數(shù)叛生物連都含享有水勁解酯拒和?？职返馁u酯酶枯，但歌不同棵種屬場之間獻的活夕性差賓異很舉大。研究脂：哺阻乳動贊物中慰，馬嚴拉硫秩磷主丸要水鄉(xiāng)豐解成乒二羥坑酸，謙毒性騙很小徐；而烘在昆結蟲中瓜，則府被代騰謝為謙馬拉符氧磷糊，是垃一種便很強溪的膽欄堿酯首酶抑戰(zhàn)制劑度?！R拉核硫磷瓣的選顫擇毒賠性即準源于閥此。結合稍反應不同寨生物恰對外傻來化衡合物懼的結協(xié)合反撤應有棉明顯擇差異云。多數(shù)兇種屬診都有郵一個魯主要酸的結筒合途諷徑。葡萄占糖醛榴酸結情合——是大醫(yī)多數(shù)網(wǎng)動物織，包鹽括哺茫乳動樹物、污鳥類丹、兩旨棲類飲、爬闖行類栗的一光個重箭要途搶徑，披但鳥倡類除習外。昆蟲撕利用稿葡萄綱糖——葡萄駕糖苷饅化合妨物貓體深內(nèi)缺迎乏某勿種葡句萄糖福醛酸督苷基棄轉(zhuǎn)移街酶，巡壽不能餡生成箏葡萄女糖醛童酸苷傾化合闊物；櫻但貓招卻有時另外枕一種陳葡萄搭糖醛劣酸苷瞧基轉(zhuǎn)和移酶或，能鬧生成小膽紅嚇素葡側萄糖數(shù)醛酸亭苷。聽因此廚，貓冷對苯證酚的葵毒性單比那經(jīng)些能繼通過泊葡萄吸糖醛奶酸苷主結合匯解毒液的動翅物敏館感。硫酸南結合絕大溉多數(shù)扁哺乳重類、從兩棲緞類、煙鳥類派、爬青行類贊動物準和昆姥蟲，就都存貢在外周來化脅合物曲與硫燥酸的嗚結合瓣代謝拾，但周魚類骨缺乏靠這種守代謝糖反應撇。因莊此，梁對于奸一些閥需要場與硫們酸結朗合而諒解毒析的化嚷學物亮，魚倡類就賽很敏殲感。氨基避酸結怕合有些趣鳥類食不具譜備這基種結萬合反澇應方篩式。谷胱襯甘肽答結合生成N-乙酰閱半胱背氨酸/半胱悔氨酸歇衍生榆物，穿由尿垃液排舟出，袋如人素、大去鼠、栗田鼠賭、小搶鼠、醬貓、寄狗、跟兔、償豚鼠伏、蒼截蠅等塊。甲基濫化反封應包括N、S、O的甲俘基化多數(shù)痛研究庭過的釀哺乳琴類動疑物、挑鳥類議、兩伍棲類欄、昆個蟲等閉。乙酰孕化反畫應除狗押以外蕩的哺分乳動已物都服有?？傊b，在載哺乳扔動物把體內(nèi)屋發(fā)現(xiàn)疏的所解有代格謝反器應，金人體等內(nèi)均介存在神。代謝涌量的崗差異蘆，主順要是兆由于重酶濃愛度、濫酶動志力學決參數(shù)乒、輔披因子燥的有榮效性買和組逢織底殊物濃籃度的卻種屬辨差異奸。量的挨差異費意味釣著不亮同的賺種屬妖，其早占優(yōu)平勢的棄代謝巾途徑妹不同母，導幅致藥磁理學毀或毒亞理學唇活性論的差謀異。經(jīng)腎鄉(xiāng)豐臟的匆排除大多尿數(shù)哺仇乳動草物的敗腎臟顯相似泄，但腰種屬寄之間連有功企能上宏的不晚同，鼓而且租尿的pH、排擱泄量專和產(chǎn)植尿速丑率明朝顯不籮同。如大盛鼠產(chǎn)毯尿率虛比人亞大得折多。匹尿pH只要朝有一睜點變捉化，逃都將灶明顯勾改變凈毒物車的溶炮解度遙，因艦而改樣變排龍泄。pH改變1個單離位，決某些罩磺胺揚和乙燦?；I代謝粥物的繩溶解第度顯徑著改闖變，薪劑量敬大時肅，甚膏至在菜腎小躬管內(nèi)還形成并結晶只，引質(zhì)起腎搏臟毒先性。對排棚泄的區(qū)影響憤差異經(jīng)膽唐汁的椒排除種屬伴差異朽非常股明顯協(xié)，如揭兔和糟豚鼠捷膽汁情排出走能力遭弱，險而大巖鼠則孤很強投?；下梦锓中笞恿壳诘拇蠖切?，泊是影姐響膽概汁排匠出的煉重要勝原因垂。分漆子量擱小于30縫0的化來合物墓，很零少由焦膽汁幕排出轟，分贏子量霞大于30煤0的化靠合物悉，膽絮汁排霞出容災易。親分子奏量30判0左右叨的化臥合物昏，種畜屬差千異最深明顯搖。（二蛾）性憑別和借激素性激素甲狀腺素腎上腺素胰島素（三鉗）年而齡新生暈動物老年燭動物組織鼠器官墊和酶輕系的耀發(fā)育架不全CN鈴S膜通葛透性混合存功能膨氧化姑酶體芒系體液pH腸道推內(nèi)微勉生物宰菌群et野a媽l血漿星白蛋秤白含樓量酶活鈔力下泳降：搶葡萄形糖-6松-磷酸克脫氫關酶、線粒設體細接胞色調(diào)素還躲原酶端、紅細量胞的Na+、K+-A題TP酶。腸道很的蠕么動狀敬況37.024.9167.8狄氏劑194.5437.8>4000.0DDT3697.0925.5134.4馬拉硫磷成年大鼠斷奶前大鼠新生大鼠農(nóng)藥大鼠年齡對3種農(nóng)藥急性毒性LD50的影響（mg/Kg）CNS興奮劑CNS抑制劑DDT狄氏劑馬拉硫磷不敏感敏感八甲磷代謝活化成年大鼠敏感對硫磷代謝滅活幼年大鼠敏感（四憤）營集養(yǎng)與頸健康營養(yǎng)竹不足說或失扁調(diào)將以影響字化學滿物的倘毒性舌。病理居狀況匠將影餅響化曬學物叮的毒碎性。蛋白代質(zhì)缺兔乏將綢引起每酶蛋彼白合列成減帝少及膝酶活鳳性降述低，造使毒確物代置謝減塔慢，斑機體寧對多數(shù)毒物仗的解段毒能斜力降療低，跌毒物膛毒性油增強孕。吸收閱障礙奏癥——消化副道血管室擴張芝并發(fā)伯癥——肌肉肝臟攤疾病時損傷——半衰谷期腎臟——毒物私積累心肺濤疾病燈等。（五樣）生崗物節(jié)崖律化學薄物的擇毒性難與其聲進入桿機體滅發(fā)揮繼作用壞的時居間有唇關。例如尋，給轟小鼠只腹腔倦注射迫相同漿劑量譽的乙縮慧醇，頑發(fā)現(xiàn)北下午16四:0缸0和20園:0肯0死亡策率最騎高；塔給大露鼠相逃同劑黎量的遺苯丙烘胺，裁清晨3:辛00死亡胞率為78揀%，而存上午8:腦00僅為7%。不僅嶄在一嗎日內(nèi)冷的不辮同時痰間化購學物耗的毒腦性不跳同，累而且特季節(jié)價變化離也會幕影響便化學趨物的紐奉毒性擠。五、萌多因云子的歡聯(lián)合臥作用凡兩糖種或況兩種薪以上子的化勝學物溉同時鑒或短休期內(nèi)侮先后罩作用足于機矛體所邪產(chǎn)生工的綜錦合毒毀性作翠用，