醫(yī)學專題-PDE5抑制劑藥理特性分析

PDE5抑制劑藥理特性(tèxìng)分析CIA-3-20120801-250第一頁，共二十七頁。編輯課件內容提要(nèirónɡtíyào)PDE概述PDE-5抑制劑的歷史三種PDE-5抑制劑的臨床(línchuánɡ)藥理學特性第二頁，共二十七頁。編輯課件PDE概述(ɡàishù)1958年磷酸二酯酶(PDE)被發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.

EarlW.Sutherland,Jr.1915.11.19–美國藥理及生化學家在Cori實驗室工作(gōngzuò)期間發(fā)現(xiàn)了磷酸二酯酶(PDE),證實了PDEs可調節(jié)細胞內cAMP和cGMP的濃度第三頁，共二十七頁。編輯課件PDE的生物(shēngwù)作用細胞內cGMP是獨立的信使分子，參與(cānyù)多種功能的調節(jié)PDE參與調節(jié)細胞內cGMP的水平cGMP由鳥苷酸環(huán)化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活劑cGMP的水解是由PDE催化完成的抑制PDE可使cGMP水解減少，細胞內cGMP水平(shuǐpíng)升高HaoShunzu,elThechemistryoflive2000,20(1)5-7cGMP第四頁，共二十七頁。編輯課件PDEs家族(jiāzú)的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.種類組織分布抑制劑PDE1心,腦,肺長春西汀PDE2腦，腎上腺皮質，肝，嗅覺神經(jīng)元

PDE3平滑肌，血小板，心肌，肝氨力農(nóng)，米力農(nóng)PDE4腦，免疫炎癥細胞,氣管平滑肌咯利普蘭

PDE5哺乳動物陰莖海綿體主要的PDE他達拉非，西地那非，伐地那非PDE6視網(wǎng)膜（視桿,視椎細胞）PDE7骨骼肌,T淋巴細胞

PDE8睪丸，卵巢，胃腸道

PDE9腦組織，小腸，脾

PDE10腦，睪丸,甲狀腺PDE11心，肝，骨骼肌和前列腺第五頁，共二十七頁。編輯課件PDE抑制劑的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.非選擇性PDE抑制劑：咖啡因，氨茶堿，罌粟堿，IBMX，副黃嘌呤，己酮可可堿，可可堿，茶堿(chájiǎn)選擇性PDE抑制劑：PDE1抑制劑：長春西汀PDE3抑制劑：氨力農(nóng),米力農(nóng)，依諾西酮，阿那格雷，西洛他唑PDE4抑制劑：松葉菊堿，咯利普蘭，異丁司特，吡拉米司特，木犀草素，屈他維林羅氟司特PDE5抑制劑：他達拉非，西地那非，伐地那非第六頁，共二十七頁。編輯課件內容提要(nèirónɡtíyào)PDE概述(ɡàishù)PDE-5抑制劑的歷史三種PDE-5抑制劑的臨床藥理學特性第七頁，共二十七頁。編輯課件PDE-5抑制劑的作用(zuòyòng)機制cGMP特異性蛋白激酶內皮細胞鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMPK+Ca2+降低Ca2+平滑肌細胞松弛陰莖勃起一氧化氮平滑肌細胞5'GMPPDE5海綿體神經(jīng)性刺激PDE5抑制劑FazioL,BrockG.CMAJ.2004;170(9):1429-37.第八頁，共二十七頁。編輯課件NO研究(yánjiū)獲1998年諾貝爾生理學/醫(yī)學獎RobertF.Furchgott1916.6.4

–2009.5.19紐約州立大學發(fā)現(xiàn)內皮血管在乙酰膽堿作用下能產(chǎn)生(chǎnshēng)一種新的信使分子。這種分子作用于平滑肌細胞使之出現(xiàn)舒張。Furchgott將這種未知信使分子命名為內皮細胞松弛因子(EDRF)LouisIgnarro1941.5.31–加州大學洛杉磯分校醫(yī)學院與Furchgott合作，針對EDRF藥理用及其化學(huàxué)本質進行了一系列實驗，最終證實EDRF就是NOFeridMurad

1936.9.14–喬治華盛頓大學在1977年發(fā)現(xiàn)硝酸甘油是經(jīng)由釋放NO而使得血管平滑肌舒張的，NO可能是一種對血流具有調節(jié)作用的信使分子CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.第九頁，共二十七頁。編輯課件首個PDE5抑制劑西地那非的誕生(dànshēng)80年代初科學家提出抗心絞痛藥物的新的研發(fā)思路-阻斷磷酸二酯酶以提高cGMP水平以擴張血管1989年5月合成UK-92,480(西地那非)1992年提出NO和cGMP介導勃起（IgnarroetalNEJM）.開始對ED進行初步(chūbù)研究1993年，心絞痛研發(fā)計劃終止1995年勃起功能障礙(ED)；澳大利亞、美國和加拿大；III期臨床試驗1998年西地那非（VIAGRA）獲FDA批準并在30余個國家獲得批準第十頁，共二十七頁。編輯課件目前臨床(línchuánɡ)使用的PDE5抑制劑西地那非(萬艾可-輝瑞)

1998.3美國上市(shàngshì)，2000.7中國上市

伐地那非(艾力達-拜耳)2003.8美國上市，2004.11中國上市他達拉非(希愛力-禮來)

2003.11美國上市，2005.4中國上市第十一頁，共二十七頁。編輯課件內容提要(nèirónɡtíyào)PDE概述(ɡàishù)PDE-5抑制劑的歷史三種PDE-5抑制劑的臨床藥理學特性第十二頁，共二十七頁。編輯課件三種(sānzhǒnɡ)PDE5抑制劑的分子結構他達拉非有著(yǒuzhe)顯著不同于西地那非和伐地那非的獨特化學結構第十三頁，共二十七頁。編輯課件設定(shèdìnɡ)三種抑制劑對PDE5亞型的選擇性為1，則其他亞型數(shù)值越小親和力越高三種PDE-5抑制劑的組織(zǔzhī)特異性比較P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975視網(wǎng)膜西地那非伐地那非他達拉非第十四頁，共二十七頁。編輯課件PDE6存在于視網(wǎng)膜的視錐、視桿細胞，西地那非和伐地那非對PDE6有高選擇性西地那非和伐地那非會產(chǎn)生藍綠視等副反應，研究發(fā)現(xiàn)治療(zhìliáo)劑量的西地那非色盲，光敏感和視模糊發(fā)生率約為3%，伐地那非約為2%他達拉非視覺不良反應發(fā)生率<0.1%CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.亞型選擇性不同(bùtónɡ)導致視覺不良反應差異西地那非伐地那非他達拉非視覺(shìjué)不良反應發(fā)生率0.20-0-0.05-0.10-0.15-0.25-0.30-3%2%<0.1%他達拉非對PDE11有高選擇性,PDE11的作用目前還不甚清楚第十五頁，共二十七頁。編輯課件三種(sānzhǒnɡ)PDE-5抑制劑的藥代動力學KimotoY,etal.IntJUrol.2008;15(7):564-76.WespesE,etal.EurUrol.2006;49(5):806-15.參數(shù)西地那非100mg伐地那非20mg他達拉非20mg生物利用度（％）4115未確定血漿峰值濃度Cmax(ng/ml)56018.7378血漿濃度達峰時間Tmax(h)0.8312半衰期T1/2(h)3.73.3-3.917.5分布容積（l）10520863蛋白結合率(%)969594排泄比例（糞便/尿液）80/133372561/36第十六頁，共二十七頁。編輯課件吸收速度(sùdù)決定了PDE-5抑制劑的起效時間三種PDE5抑制劑的吸收都很迅速起效時間(shíjiān)相當，均為30~60分鐘P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975西地那非伐地那非他達拉非推薦服用時間（產(chǎn)品說明書）性嘗試前60分鐘性嘗試前25～60分鐘性嘗試前30分鐘最快起效時間約14m約10m約16m第十七頁，共二十七頁。編輯課件P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975Forgue,etal.BrJClinPharmacol.2005,61(3):280-8食物對三種(sānzhǒnɡ)PDE5抑制劑的影響西地那非血藥濃度伐地那非血藥濃度用藥后的時間(h)120050100150200250300350024487296144空腹

進食他達拉非濃度

(μg/L)高脂飲食后服用(fúyònɡ)西地那非和伐地那非，到達最高濃度時間延遲1小時，最高血漿濃度分別下降29%和47％他達拉非血藥濃度不受進食(jìnshí)影響第十八頁，共二十七頁。編輯課件參數(shù)西地那非100

mg伐地那非20

mg他達拉非20

mg半衰期T1/2(h)2.6-3.73.917.5三種(sānzhǒnɡ)PDE-5抑制劑的作用時間KimotoY,etal.IntJUrol.2008;15(7):564-76.WespesE,etal.EurUrol.2006;49(5):806-15.他達拉非的半衰期為17.5h，其作用(zuòyòng)時間長達36小時，西地那非和伐地那非的作用時間為4-5h。他達拉非更長的作用時間窗使得時間壓力(yālì)更小，性生活更自然第十九頁，共二十七頁。編輯課件西地那非和伐地那非在>65歲患者中清除率明顯降低，游離血漿濃度比年輕(niánqīng)健康志愿者分別升高40%和52％，通常都需要從最小劑量開始服用（西地那非25mg，伐地那非5mg）他達拉非對于>65歲患者沒有顯著的臨床差異,不需要調整劑量1、Forgue,etal.BrJClinPharmacol.2005,61(3):280-82、西地那非、伐地那非藥物(yàowù)說明書3、Prost,etal.JSexMed2008;5:2160–2169老年人的安全性第二十頁，共二十七頁。編輯課件PDE-5抑制劑的常見(chánɡjiàn)不良反應（>1%)西地那非伐地那非他達拉非頭痛面部潮紅頭痛面部潮紅頭痛消化不良頭暈消化不良頭暈消化不良惡心面部潮紅鼻充血頭暈鼻充血視覺異常鼻炎背痛，肌痛主要(zhǔyào)不良反應類似，主要(zhǔyào)由血管擴張效應引起P.J.WRIGHT.

IntJClinPract,August2006,60,8,967–975第二十一頁，共二十七頁。編輯課件PDE5抑制劑有潛在的擴張血管效應，可增加硝酸酯類藥的降壓作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普鈉或其他有機硝酸鹽藥物者禁用。

和α-受體阻滯劑合用需謹慎。與其他抗高血壓藥物（如鈣離子拮抗劑等）合用對于血壓無影響與CYP450抑制劑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等藥物及柚子汁等同時使用，可增加血漿濃度(nóngdù)和藥-時曲線下面積，宜酌減劑量CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.PDE-5抑制劑與藥物(yàowù)的相互作用第二十二頁，共二十七頁。編輯課件成癮性/依賴性長期服用PDE5抑制劑不會產(chǎn)生成癮/依賴性成癮通常是指對于阿片類藥物的依賴性，停藥后會出現(xiàn)戒斷癥狀。PD