干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議

背景由于使用干擾素治療慢性乙肝對于臨床醫(yī)生的技術(shù)要求更高、對于患者和臨床醫(yī)生的配合要求更嚴，《中華傳染病雜志》編輯部于2007.3.22召集全國傳染病和肝病領(lǐng)域的部分臨床專家在上海舉行了干擾素治療慢性乙型肝炎的專題研討會。會議上主要就干擾素臨床應(yīng)用中常見的有關(guān)問題進行較為深入的研討，會上專家們一致同意最后完成《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究完善了以往普通干擾素的研究中的某些不足，提供了更為科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是提供了亞裔病人的資料，具有更高的指導(dǎo)臨床應(yīng)用的價值。第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六治療慢性乙肝的用藥選擇在治療慢性乙型肝炎時，應(yīng)當首先考慮追求更高的治療目標，優(yōu)先考慮選擇持續(xù)應(yīng)答率較高的藥物。對于確定選擇干擾素治療的患者，可以首先推薦聚乙二醇干擾素α-2a。建議1：第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六慢性乙肝的治療目標時間HBeAg消失HBVDNA轉(zhuǎn)陰HBe血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失HBsAg血清轉(zhuǎn)換生存率提高組織學(xué)改善AdaptedfromMarionPeters.AASLD2006.第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療HBeAg陽性CHB隨訪11年的長期結(jié)果IFNα治療患者(n=233)未治療對照組(n=233)肝硬化18％P=0.041*34％HCC3％P=0.011*13％生存98％P=0.003*53％隨訪：平均11年（中數(shù)6.6年；范圍：1.1-16.5年）*vs對照組Linetal.EASL2005and2006第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六核苷類似物治療HBeAg陽性乙肝：

更強的HBVDNA抑制沒有增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換率拉米夫定安慰劑阿德福韋安慰劑恩替卡韋拉米夫定HBVDNA消失·

(%)44162106736ALT復(fù)常(%)41–727–2448166860組織學(xué)改善(%)49–5623–2553257262HBeAg血清轉(zhuǎn)換(%)16–184–612621*18EASLconsensusstatement.JHepatol2003

LokandMcMahon.2004Dienstagetal.NEJM1999;MarcellinP，etalNEJM2003Changetal.NEJM2005拉米夫定：雜交或bDNA檢測,阿德福韋和恩替卡韋：PCR檢測*與拉米夫定比較，無顯著差異第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六累積HBsAg消失%504030201001047852260干擾素拉米夫定隨訪周數(shù)vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;

Janssenetal.Lancet2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;Changetal.NEJM2006HBsAg消失率基于免疫的治療

停藥后24周PEG干擾素3–8%

直接抗病毒治療1年治療中

阿德福韋 0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韋 ≤1%干擾素或核苷（酸）類似物

HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的HBsAg

消失第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六32%19%病人(%)拉米夫定27%9%11%0%HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換派羅欣治療HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人中

9-11％出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)換8/878/740/5287/27174/27152/272Lauetal.NEJM.352;26:2682-95.派羅欣?+安慰劑派羅欣?+拉米夫定第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療的個體化問題在選擇干擾素治療時應(yīng)重視個體化治療，可以根據(jù)患者對藥物的耐受情況、發(fā)生應(yīng)答與否或發(fā)生應(yīng)答的時間等具體情況，在《指南》基本治療方案的基礎(chǔ)上適當調(diào)整藥物劑量、療程、監(jiān)測和隨訪時間，必要時可調(diào)整治療方案。建議2第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六如何治療乙肝患者?利益風(fēng)險病人的年齡和意愿療程HBV基因型合并癥花費獲得持續(xù)應(yīng)答的機率肝病嚴重程度不良反應(yīng)耐藥風(fēng)險具體情況具體分析第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療對象的選擇在有抗病毒指征的患者中，對于年齡較輕的患者（包括青少年患者）近年內(nèi)希望生育的患者期望短期時間內(nèi)完成治療的患者機體免疫清除反應(yīng)較強的患者（如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重）應(yīng)首先考慮推薦干擾素治療建議3：第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)該治療的患者?免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA無活動攜帶者狀態(tài)HBeAg陰性慢性活動性肝炎HBeAg陽性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治療治療第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)該治療的患者?免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA無活動攜帶者狀態(tài)HBeAg陰性慢性活動性肝炎HBeAg陽性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治療治療監(jiān)測監(jiān)測第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療時機的把握1.對于長期輕度ALT水平升高（ALT1-2XULN）或正常的患者:如果患者年齡較大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或CT檢查提示肝臟有慢性病變，建議肝活檢。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變，建議使用包括干擾素在內(nèi)的抗病毒治療。建議4：第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療時機的把握2.對于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，應(yīng)當先密切觀察病情變化，特別是ALT和膽紅素水平的動態(tài)變化，同時可以適當給予護肝藥物等對癥和支持治療。一旦ALT水平開始下降，特別是降低到10×ULN以下，則可以開始啟動干擾素治療，可根據(jù)患者具體情況按推薦劑量或先從小劑量開始。建議4：第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療時機的把握3.對于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，必須有具有豐富干擾素臨床治療經(jīng)驗的專家實施或指導(dǎo)下實施。治療過程中應(yīng)密切觀察病情變化，必要時調(diào)整治療方案建議4：第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT選擇合適的聚乙二醇干擾素alfa－2a治療病人：

基線高ALT和低HBVDNA的亞洲病人應(yīng)答更佳結(jié)束治療后24周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六40%43%患者(%)B派羅欣治療在亞洲HBeAg陰性乙肝患者中聯(lián)合應(yīng)答**停藥后24周ALT復(fù)常和HBVDNA<20,000拷貝/mL毫升聚乙二醇干擾素α-2a(40KD)(派羅欣)單藥治療49%43%C基因型71%020406080≤2>2–≤5ALT基線水平(xULN)>5Piratvisuthetal.APASL200518/4231/6319/4820/4610/14第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療劑量和個體化調(diào)整治療后患者外周血白細胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計數(shù)≤50×109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長注射間隔時間，并加強監(jiān)測。

如外周血白細胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計數(shù)≤2.5×109/L，應(yīng)當暫停使用，待以上指標回升后再從小劑量開始治療。建議5：第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療劑量和個體化調(diào)整2.治療后達到我國《指南》中定義的“完全應(yīng)答”標準患者，應(yīng)維持治療6個月以上，必要時可適當延長療程；“部分應(yīng)答”患者應(yīng)當繼續(xù)治療，直至“完全應(yīng)答”，再維持治療，可視具體情況適當延長療程。建議5：第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療劑量和個體化調(diào)整3.如果治療6個月仍未出現(xiàn)治療應(yīng)答，應(yīng)當加強與患者的溝通，根據(jù)患者意愿和配合程度來決定下一步治療策略。

如果患者的HBVDNA，尤其是HBeAg定量呈現(xiàn)逐步和進行性下降時，判斷可能對出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換有較重要的意義，已經(jīng)有一定程度的下降，建議繼續(xù)觀察治療3個月（總療程至少12個月），再根據(jù)患者應(yīng)答情況決定是否改變治療方案。建議5：第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素足夠的劑量有助于提高臨床療效Krogsgaardetal.JHepatol1996IFN累積劑量(MU)HBeAg相對轉(zhuǎn)陰率(+/-IFN)第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六治療結(jié)束后24周時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：

派羅欣暴露量的影響28%獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者(%)<派羅欣劑量的90%(<7776g)33%17/6070/211≥派羅欣劑量的90%(≥7776g)Lauetal.EASL2005第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六亞洲患者延長療程有利于

HBeAg和HBsAg的血清轉(zhuǎn)換經(jīng)48周1

和24周2

聚乙二醇干擾素α-2a(40KD)(派羅欣)治療的亞洲患者3

，停藥后6個月時研究比較顯示：

HBeAg血清轉(zhuǎn)換率=45%vs38%HBsAg血清轉(zhuǎn)換率=3%

vs0%1Lauetal.NEnglJMed20052Cooksleyetal.JViralHepatol20033Piratvisuthetal.APASL2006第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六派羅欣的早期應(yīng)答和晚期應(yīng)答患者32%患者(%)PEGASYS87/271(58/87)67%(29/87)33%早期應(yīng)答(24周之前)晚期應(yīng)答(24周之后)早期應(yīng)答－在24周前出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并且療效持續(xù)至治療結(jié)束后24周晚期應(yīng)答－在24周后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并且療效持續(xù)至治療結(jié)束后24周第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六HBeAg轉(zhuǎn)換后鞏固治療的價值：HBeAg陽性CHBHBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定“早期”獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換(第24周時或之前)*“晚期”獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換(第24周之后)**一直維持到第72周Rochedataonfile第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六派羅欣延長治療HBeAg陰性慢性乙肝的預(yù)初研究13例HBeAg陰性慢性乙肝的患者接受了派羅欣60周或派羅欣12周隨后派羅欣聯(lián)合拉米夫定48周主要研究終點：是第84周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。結(jié)果：13例患者中9例（69%）獲得了SVR，在第84周，有5例患者HBVDNA經(jīng)PCR方法檢測不到，另有3例患者HBVDNA持續(xù)2-3log下降。5例患者在第60周證實HBsAg濃度下降>90%，包括3例在第84周HBV-DNA低于檢測限，第4例符合SVR標準。

GishRGetal,AmJGastroenterol.2007Jul27第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療中的監(jiān)測、隨訪和處理治療前應(yīng)測定基線指標，包括HBeAg、HBVDNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常規(guī)、B超或CT檢查等，以及空腹血糖、甲狀腺功能（TT3、TT4、TSH）測定。開始治療后每周監(jiān)測1次血常規(guī)，并根據(jù)變化適當處理（見建議5）。指標穩(wěn)定或改善后可逐漸延長間隔時間，直至每月監(jiān)測1次。建議6：第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素治療中的監(jiān)測、隨訪和處理3.治療開始后的前3個月，應(yīng)每月1次監(jiān)測ALT和HBVDNA，明顯下降后可延長監(jiān)測間隔時間，直至每3個月1次，同時監(jiān)測HBeAg/抗-HBe。4.對于達到治療終點后結(jié)束治療的患者，應(yīng)當密切隨訪，起初每月1次，3個月后逐漸延長隨訪時間間隔，病情穩(wěn)定的患者可每3-6個月隨訪1次。建議6：第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六派羅欣治療療效的預(yù)測不應(yīng)根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預(yù)測規(guī)律來進行慢性乙型肝炎的療效預(yù)測，也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預(yù)測規(guī)律來預(yù)測聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效。在預(yù)測或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答時，觀察時間不宜過短，應(yīng)當6個月、甚至更長時間的治療后，根據(jù)HBVDNA和HBeAg定量和定性檢測的動態(tài)變化進行綜合判斷。建議7：第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六平均HBVDNA(log10拷貝/mL)*log10比基線降低的數(shù)值HBVDNA降低

治療期間HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

治療結(jié)束后24周派羅欣拉米夫定32%P<0.01246810120612182430364248派羅欣拉米夫定19%01020304050Friedetal.EASL2005派羅欣與拉米夫定比較

HBVDNA下降幅度和速度與最終取得

HBeAg轉(zhuǎn)換不成正比

-4.5*-5.8*第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六派羅欣治療HBeAg陽性乙肝的應(yīng)答模式Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA109876周80726456484032241680LogHBVDNA1098765432無下降(n=41)早期下降(n=57)應(yīng)答率0%應(yīng)答率51%周延遲下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432應(yīng)答率63%周LogHBVDNA8072645648403224168011109876治療結(jié)束后下降(n=11)應(yīng)答率27%派羅欣單藥治療HBeAg陽性慢性乙肝HBVDNA下降模式定義：HBVDNA早期下降(>1log,4周)延遲下降(>2log,4-32周)晚期下降(>2log,32-52周)治療結(jié)束后下降(>2log,52-78周)無下降(1-78周)周晚期下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432應(yīng)答率31%第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六干擾素不良反應(yīng)處理和認識對干擾素治療中發(fā)生外周血改變的患者按建議5.1方法處理。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。對于治療過程中發(fā)生甲狀腺功能相關(guān)的指標（如TT3、TT4、TSH）升高或下降時，應(yīng)與相關(guān)專科醫(yī)生會同診治，必要時可根據(jù)患者具體情況暫停干擾素治療。建議8：第三十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期六說明書中推薦的血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則血液參數(shù)派羅欣劑量調(diào)整粒細胞