常見耐藥菌的藥物治療與病原學檢測

（優(yōu)選）常見耐藥菌的藥物治療與病原學檢測當前第1頁\共有57頁\編于星期三\4點背景1合理使用抗菌藥物2病原學檢測與藥敏3常見耐藥菌的藥物治療4實例交流5目錄當前第2頁\共有57頁\編于星期三\4點背景抗生素誕生以來，人類開始藐視感染性疾病的危險，對抗菌藥物的應用也變得為所欲為。我國成為世界上濫用抗菌藥物最嚴重的國家之一。細菌對抗生素耐藥的不斷增長給臨床治療帶來很大的困難，并成為當今醫(yī)學上的重要問題。尤其是對常用β-內酰胺類、氨基糖苷類和喹諾酮類藥物的耐藥非常突出。我國耐藥菌引起的醫(yī)院感染人數(shù)占住院感染患者的30%為了人類的健康，我們必須采取相應的對策!當前第3頁\共有57頁\編于星期三\4點細菌的耐藥性指細菌對藥物的相對抵抗力。從遺傳學角度，細菌耐藥性可分為固有耐藥與獲得性耐藥。固有耐藥是指該細菌“代代相傳”的天然耐藥性。獲得性耐藥是病原菌因各種原因對抗菌藥物產生抵抗力，致使原治療有效藥物療效降低或無效。有些細菌還表現(xiàn)為同時耐受多種抗菌藥物，即多重耐藥（MDR），泛耐藥（PDR）。有的耐藥細菌會通過耐藥質粒把耐藥基因傳播給非耐藥細菌，導致耐藥擴散，被稱為交叉耐藥。這是導致“超級細菌”的主要原因。背景如:腸道桿菌對青霉素；銅綠假單胞菌對氨芐西林；鏈球菌對慶大霉素等。氨基糖苷類藥物借助氧依賴的轉運機制進入細胞內，厭氧菌天然耐藥。當前第4頁\共有57頁\編于星期三\4點

細菌為什么會對抗菌藥物產生耐藥性

細菌產生抗生物質人類提取這種抗生物質制成抗生素細菌被抗生素誘導產生滅活酶或改變代謝途徑以求生存人類開發(fā)新抗菌藥物細菌不斷受到選擇壓力抗菌藥物與細菌不斷在新基礎上相互作用細菌自我保護自然界抗生現(xiàn)象抗生素治療細菌感染發(fā)揮抗菌作用細菌對所接觸抗菌藥物產生耐藥性

細菌不斷發(fā)生基因突變發(fā)展耐藥性細菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌當前第5頁\共有57頁\編于星期三\4點常見“超級耐藥菌”MRSA---------耐甲氧西林金黃色葡萄球菌VRSA---------耐萬古霉素葡萄球菌VRE---------耐萬古霉素腸球菌MDR-PA---------多重耐藥銅綠假單胞菌PDR-AB---------泛耐藥不動桿菌……背景當前第6頁\共有57頁\編于星期三\4點背景耐藥菌的危害：細菌獲得耐藥性并不改變其致病能力，一般也不會產生新的感染類型。1.治療困難2.治療效率降低3.病死率增加4.醫(yī)療費用大幅上升當前第7頁\共有57頁\編于星期三\4點細菌耐藥性是感染性疾病治療面臨的最大難題。必須采取綜合措施：

1.加強藥政管理

2.對細菌耐藥的監(jiān)測

3.加強對醫(yī)護人員和病人的宣傳教育

4.嚴格執(zhí)行消毒隔離制度

5.研制對耐藥菌有效的抗菌藥物6.···合理使用抗菌藥物是當務之急！背景當前第8頁\共有57頁\編于星期三\4點合理使用抗菌藥物

1.加強對抗菌藥物相關知識的掌握1.1抗菌藥物定義1.2時間與濃度依賴抗菌藥物的區(qū)分1.3常見抗菌藥物的聯(lián)用2.經驗用藥2.1根據(jù)本地甚至本病區(qū)的細菌流行和耐藥狀況選藥2.2序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略2.3限制高耐藥藥物的使用當前第9頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥物的定義抗生素(antibiotics)：

原指在微量時對一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級代謝產物；后將化學方法合成的仿制品，具抗腫瘤、抗寄生蟲、免疫抑制等生物效應的微生物產物，以及抗生素半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素?？咕幬?antibacterialagents):

指具有殺滅或抑制細菌活性，主要供全身應用的各種抗生素及化學藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類等)。當前第10頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥物的選擇感染部位？感染病原體？抗生素敏感性？單用？聯(lián)合用藥？病人年齡？宿主防御因素以往不良反應？遺傳/代謝因素？肝/腎功能？妊娠？給藥途徑？局部因素？藥代動力學因素住院/門診治療？當前第11頁\共有57頁\編于星期三\4點時間與濃度依賴抗菌藥物的區(qū)分特點與分類代表藥物建議投藥方法時間依賴性（殺菌作用與血藥濃度關系不大，無PAE或很短）β-內酰胺類第1、2、3代頭孢菌素類和氨曲南縮短投藥間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC的時間濃度依賴性（殺菌作用與血藥峰濃度有關系，有較好PAE）氨基糖苷類、喹諾酮類提高血藥濃度，延長投藥間隔時間介于二者之間（殺菌作用非濃度依賴，有一定PAE）碳青霉烯類，第4代頭孢菌素，大環(huán)內酯類，林可霉素，萬古霉素介于二者之間當前第12頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥臨床合用的指征：1、尚不清楚特殊病原的嚴重感染治療。2、治療混合細菌感染。3、提高治療特殊感染時的抗菌療效。4、阻止微生物突變所產生的耐藥：例如某種微生物對第一種藥物產生耐藥性的頻率是10-7，對第二種藥物是10-6,該微生物同時對兩種藥物產生耐藥的理論頻率應該是10-13?？咕幬镏委煹暮喜卯斍暗?3頁\共有57頁\編于星期三\4點抗生素的聯(lián)用當前第14頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥物的聯(lián)用β-內酰胺類+氨基糖苷類聯(lián)合

前者屬于破壞細菌細胞壁合成的殺菌性抗生素，并且延長氨基搪苷類的PAE，后者為抑制細菌蛋白質合成的殺菌性抗生素，兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位，能更好的應對耐藥菌和產生協(xié)同作用。所以氨基糖昔類抗生素在臨床上被稱為“β一內酰胺類抗生素的同盟軍”?？捎糜跀⊙Y、院內獲得性肺炎，骨、關節(jié)感染，膀朧炎和腎盂腎炎、細菌性腦膜炎、支氣管擴張合并感染等6類嚴重感染的病原治療;還可用于腸球菌感染和腸桿菌科細菌感染。

--------------氨基糖苷類抗生素進展與臨床應用-抗感染合理用藥專家圓桌會議紀要當前第15頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥物的聯(lián)用2.氨基糖苷類+喹諾酮類的聯(lián)合

喹諾酮類是作用于細菌拓撲異構酶而破壞DNA合成的殺菌性抗菌藥，氨基糖苷是抑制細菌蛋白質合成的殺菌性抗菌藥，兩者聯(lián)合，分別作用于不同靶位，能更好地應對耐藥菌和產生相加或協(xié)同作用。如院內獲得性肺炎，骨、關節(jié)感染、膀胱炎和腎盂腎炎等的病原治療。

--------------氨基糖苷類抗生素進展與臨床應用-抗感染合理用藥專家圓桌會議紀要當前第16頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥物的聯(lián)用3.大環(huán)內酯類+二代頭孢或β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑

治療社區(qū)獲得性肺炎（老年人或有基礎疾病患者）4.具有抗銅綠假單胞菌作用的β-內酰胺類抗生素+大環(huán)內酯類+氨基糖苷類類（必要時）

治療有銅綠假單胞菌感染危險因素的社區(qū)獲得性肺炎

--------------社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南當前第17頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥物的聯(lián)用5.喹諾酮類+甲硝唑

胰腺感染的致病菌主要為革蘭氏陰性菌和厭氧菌等，腸道常駐菌抗生素的應用應遵循:抗菌譜為革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、有效通過血胰屏障等三大原則。推薦甲硝唑聯(lián)合喹諾酮類藥物為一線用藥。

-----------中國急性胰腺炎診治指南當前第18頁\共有57頁\編于星期三\4點抗菌藥物的聯(lián)用不適宜的聯(lián)用1.一代頭孢+三代頭孢2.二代頭孢+阿莫西林當前第19頁\共有57頁\編于星期三\4點經驗用藥1.根據(jù)本地甚至本病區(qū)的細菌流行和耐藥狀況選藥1.1院感通訊圖片1.2細菌耐藥性預警分析圖片當前第20頁\共有57頁\編于星期三\4點經驗用藥

2.序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略

2.1.抗菌藥物序貫療法：病情得到適當控制后，同一種抗菌藥物不同劑型間的轉換，即由靜脈給藥變?yōu)榭诜?，其藥效不變。當前?1頁\共有57頁\編于星期三\4點經驗用藥2.序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略

2.2降階梯療法：

開始即使用廣譜抗菌藥物以覆蓋所有可能的致病菌。隨后（48-72小時）根據(jù)微生物學檢查結果調整抗菌藥物的使用，使之更有針對性。使用降階梯治療策略，強調最快速地使用盡可能好的經驗性治療。當前第22頁\共有57頁\編于星期三\4點經驗用藥2.序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略

2.3抗菌藥物輪換策略：在先期管理的條件下，在一個單位或一個區(qū)域有預見、有計劃地在一段時間內停止使用某種抗菌藥物，并用具有相似療效的藥物替代，以期較長時間保留或恢復原有抗菌藥物的敏感性，減少耐藥性產生的策略。Raymond等在外科ICU進行了2年的前瞻性隊列研究，探討有計劃地輪換抗生素經驗性治療方案對院內感染發(fā)生率及細菌耐藥性的影響。結果顯示抗生素輪換是影響生存率的獨立因素，可降低外科ICU中感染所致的病死率和細菌耐藥率，是降低ICU患者感染病死率的有效方法。---------RaymondDP,PelletierSJ,CrabtreeTD,etal.Impactofarotatingempirieantibioticscheduleoninfectiousmortalityinanintensivecareunit.CritCareMed,2001,29:1101-1108.當前第23頁\共有57頁\編于星期三\4點經驗用藥3.限制高耐藥藥物的使用

限制高耐藥可能性藥物的使用，改用低耐藥可能性藥物的替換用藥，如銅綠假單胞菌感染：

用頭孢吡肟取代頭孢他啶用阿米卡星取代慶大霉素哌拉西林對銅綠假單胞有高度抗菌活性，單一治療不增加耐藥。當前第24頁\共有57頁\編于星期三\4點常用藥物誘酶能力大小對酶誘導力青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類β－內酰胺酶抑制劑替卡西林哌拉西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢西丁頭孢三嗪頭孢他定頭孢哌酮亞胺培南克拉維酸舒巴坦他唑巴坦具有高度誘導性輕中重當前第25頁\共有57頁\編于星期三\4點病原學檢測及藥敏重視細菌培養(yǎng)與藥敏試驗，根據(jù)藥敏選擇抗菌藥物青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落當前第26頁\共有57頁\編于星期三\4點病原學檢測及藥敏CLSI(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)：美國臨床實驗室標準化協(xié)會美國CLSI的抗微生物藥物敏感性試驗操作方法和判斷標準，制定該項標準需要投入大量的人力、物力、財力，大多數(shù)國家都沒有能力建立自己的標準。CLSI標準每年更新。自1998年，衛(wèi)生部將CLSI定為我國部頒標準。當前第27頁\共有57頁\編于星期三\4點病原學檢測及藥敏

藥敏試驗結果解釋變更（2014）以前-敏感-中介-耐藥-不敏感現(xiàn)在（2014）-敏感-劑量依賴敏感-中介-耐藥-不敏感當前第28頁\共有57頁\編于星期三\4點“敏感”即表示測試菌可被測定藥物常規(guī)劑量給藥后在體內達到的血藥濃度所抑制；“耐藥”即表示測試菌不能被在體內感染部位可能達到的抗菌藥物濃度所抑制，臨床治療無效；“中介”者提示該細菌對常規(guī)用藥體液或組織中的藥物濃度的反應率低于敏感株，使用高于正常給藥量有療效；“劑量依賴敏感”表示分離菌株的敏感性依賴于感染患者的給藥方案。病原學檢測及藥敏當前第29頁\共有57頁\編于星期三\4點劑量依賴敏感（Susceptible-DoseDependent,SDD）針對檢測結果為SDD的菌株，需要使用更高的給藥劑量或更頻繁的給藥次數(shù)方案，以增加藥物暴露的劑量和時間，可以達到與敏感菌株相同的臨床效果。臨床醫(yī)師針對SDD結果進行抗菌藥物治療時應當考慮使用已批準的最大劑量方案和保護器官功能。SDD能更精確地報告藥物敏感性，使臨床醫(yī)師能最大限度利用現(xiàn)有抗菌藥物。病原學檢測及藥敏這也可以解釋青霉素藥敏為耐藥，但臨床使用有效！當前第30頁\共有57頁\編于星期三\4點病原學檢測及藥敏若一份藥敏報告顯示“頭孢吡肟SDD”1.原治療方案“頭孢吡肟1.0gq12h靜脈滴注”；2.查閱說明書；3.調整方案至“頭孢吡肟2.0gq8h靜脈滴注”；4.注意藥品不良反應的發(fā)生，保護器官功能。當前第31頁\共有57頁\編于星期三\4點可預測抗菌治療的效果，“敏感”治療可能有效；“耐藥”肯定失??；指導醫(yī)生選擇使用抗生素，AST的結果為“耐藥”，即應更換藥物；提供所選擇藥物的依據(jù)；協(xié)助醫(yī)院對抗菌藥物遴選；監(jiān)測耐藥性，分析耐藥菌變遷，掌握耐藥菌感染病流行病學，控制和預防耐藥菌感染發(fā)生和流行。病原學檢測及藥敏1234抗菌藥物敏感性試驗的意義當前第32頁\共有57頁\編于星期三\4點病原學檢測及藥敏如果沒有細菌耐藥性檢測治療過度：用藥不當，過度使用高檔抗生素治療錯誤：用藥錯誤，危重患者喪失搶救時機增加不必要的副作用增加不必要的費用增加細菌的耐藥性降低醫(yī)療服務的質量當前第33頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療1.依據(jù)臨床微生物檢測結果，合理選擇抗菌藥物；2.臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括更多的非β-內酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考；3.輕度感染可單一用藥，嚴重感染需要聯(lián)合用藥；4.建議遵照指南用藥；5.去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導管、膿腫引流等；積極治療原發(fā)疾病。耐藥菌治療基本原則當前第34頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療產超廣譜β-內酰胺酶細菌產超廣譜β-內酰胺酶（ELBLs）

是腸桿菌科細菌對β-內酰胺類抗菌藥物產生耐藥的主要機制，會引起細菌對氧亞胺基頭孢菌素和單環(huán)β-內酰胺類抗菌藥物耐藥，可發(fā)生克隆傳播，也可通過質粒或轉座子將產酶基因水平傳播給敏感的非產酶細菌，引起更多細菌產生ELBLs，導致院內感染暴發(fā)流行。當前第35頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療ELBLs大腸埃希菌實驗室監(jiān)測：ELBLs陽性預報：單環(huán)β內酰胺類、頭孢菌素一代、二代、三代無效當前第36頁\共有57頁\編于星期三\4點產ELBLS細菌1.輕至中度感染首選含β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑次選氨基糖苷類+頭霉素類治療效果不佳的選用碳青霉烯類2.嚴重或院內感染：碳青霉烯類或聯(lián)合治療腸桿菌科1.含β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑2.氨基糖苷類+頭霉素類3.碳青霉烯類銅綠假單胞菌1.首選碳青霉烯類2.次選氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸3.對泛耐藥不動桿菌感染，可用多粘菌素不動桿菌屬常見耐藥菌的藥物治療——產超廣譜β-內酰胺酶細菌感染防治專家共識當前第37頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）

定義：對甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林耐藥的金黃色葡萄球菌菌株。當前第38頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療耐甲氧西林藥金黃色葡萄球菌實驗室檢測：苯唑西林耐藥或甲氧西林耐藥預報：可預報所有頭孢菌素類抗菌藥物敏感或耐藥性（除頭孢洛林）當前第39頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療MRSA耐藥機制

1.藥物作用靶位改變。（主要耐藥機制）2.藥物滅活酶的產生。3.細胞壁通透性改變。（糖肽類低水平耐藥）4.天然外排泵系統(tǒng)高表達，將細菌體內藥物主動排出，降低抗菌藥物在菌體內濃度。（多重耐藥）1.β內酰胺酶2.MSL滅活酶3.氨基糖苷類滅活酶當前第40頁\共有57頁\編于星期三\4點耐甲氧西林金黃色葡萄球菌機制：抑制細胞壁合成，不能穿透血腦屏障，對腸球菌耐藥。用量：谷濃度15-20ug/ml，即15-20mg/kg/次靜脈注射、8-12小時一次，單次劑量不超過2g。重癥感染25-30mg/kg萬古霉素機制：抑制細胞壁合成，不能穿透血腦屏障，對腸球菌敏感。用量：靜脈注射，一日一次。替考拉寧機制：抑制細菌蛋白質合成，可穿透血腦屏障，對腸球菌活性強。用量：靜脈/口服兩種劑型可替換使用（口服吸收率100%）利奈唑胺常見耐藥菌的藥物治療——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識對幾乎所有的β-內酰胺類抗生素耐藥青霉素類頭孢類頭霉素類氧頭孢類單β-內酰胺環(huán)類碳青霉烯類當前第41頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療鮑曼不動桿菌（Ab）Ab是一種條件致病菌，能在醫(yī)院環(huán)境下廣泛分布、長期存活，對濕熱紫外線及化學消毒劑有較強抵抗力，常規(guī)消毒只能抑制生長，不能殺滅。感染患者：老年、危重疾病、抵抗力弱患者分布科室：ICU、呼吸科等。當前第42頁\共有57頁\編于星期三\4點鮑曼不動桿菌Ab的實驗室檢測

希望增加對多粘菌素的藥敏結果，便于對Ab耐藥性進行判斷，合理選擇藥物。常見耐藥菌的藥物治療當前第43頁\共有57頁\編于星期三\4點常見耐藥菌的藥物治療鮑曼不動桿菌的耐藥機制：(1)產生抗菌藥物滅活酶：①β內酰胺酶：最主要的是D組的OXA-23酶，部分菌株還攜帶超廣譜B一內酰胺酶(ESBLs)、頭孢菌素酶(AmpC)和B類的金屬B一內酰胺酶；②氨基糖苷類修飾酶：由于各種修飾酶的底物不同，可導致一種和幾種氨基糖苷類抗生素耐藥；(2)藥物作用靶位改變：喹諾酮類抗菌藥物耐藥，氨基糖苷類抗生素耐藥(3)藥物到達作用靶位量的減少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過度表達。當前第44頁\共有57頁\編于星期三\4點鮑曼不動桿菌根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮／舒巴坦、氨芐西彬舒巴坦或碳青霉烯類抗生素，可聯(lián)合應用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等。多重耐藥（MDRAB）常采用聯(lián)合方案.如：①舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑+米諾環(huán)素/多黏菌素E/氨基糖苷類抗生素/碳青霉烯類抗生素.②以多黏菌素E+含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)/碳青霉烯類抗素……泛耐藥(XDRAB)常需通過聯(lián)合藥敏試驗篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案。如：多黏菌素+β內酰胺類抗生素/替加環(huán)素通過增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長給藥時間等方法設計給藥方案。全耐藥(PDRAB)常見耐藥菌的藥物治療——鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識鮑曼不動桿菌易對多黏菌素異質性耐藥，但異質性耐藥菌株可部分恢復對其他抗菌藥物的敏感性。當前第45頁\共有57頁\編于星期三\4點患者：

男性77歲

既往史：脊柱腫瘤病史四年余，十個月前因反復尿路感染行膀胱造瘺術查體：患者高燒不退，病情加重，全身多處褥瘡，創(chuàng)面滲液增多，可聞及惡臭味，有畏寒發(fā)熱，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無呼吸困難，睡眠較差，食納差，大小便基本正常。T:40℃,P:104次/分,R:20次/分,BP:90/50mmHg，白細胞計數(shù)：12000診斷：“全身多處褥瘡伴感染”醫(yī)師觀點：考慮尿路感染或厭氧菌感染可能性大，骶尾部分泌物培養(yǎng)。經驗性給予頭孢西丁治療。實例交流當前第46頁\共有57頁\編于星期三\4點患者夜間體溫上升38.6℃，予血常規(guī)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、大便找霉菌檢查暫予物理降溫，至23時體溫降至38℃，繼予溫水擦浴，繼觀?；颊吣蚺囵B(yǎng)多重耐藥肺炎克雷伯血培養(yǎng)顯示：多重耐藥人葡萄球菌人亞種患者大便找到霉菌。廣譜抗生素使用時間較長，產生霉菌感染，患者肝腎功能無明顯異常，加用氟康唑抗真菌治療。實例交流當前第47頁\共有57頁\編于星期三\4點疑難危重病例討論討論結果：1.萬古霉素0.5gq8h2.亞胺培南/西司他汀1.0gq8h3.氟康唑0.2gqd4.密切監(jiān)測患者腎功能實例交流三天后，患者體溫正常，血常規(guī)正常范圍內。腎功能未見異常。降階梯治療：萬古霉素0.5gq12h亞胺培南/西司他汀1.0gq12h氟康唑0.2gqd二天后，?？咕幬铩．斍暗?8頁\共有57頁\編于星期三\4點實例交流患者：女性，39