多發(fā)性骨髓瘤診治概述

多發(fā)性骨髓瘤診治概述第一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六

多發(fā)性骨髓瘤診治建議

——基于危險分層的個體化治療

第二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六Kyle,R.A.andRajkumarS.V.Blood2008;111:2962-2972第三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六診斷及預(yù)后評估

第四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六臨床表現(xiàn)形態(tài)學(xué)（細(xì)胞、組織）免疫學(xué)（免疫組化、流式）細(xì)胞遺傳學(xué)基因?qū)W

完善診斷體系準(zhǔn)確預(yù)后評估MM診斷體系血液生化危險分層第五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六常規(guī)診斷：WHO

國際MM工作組（IMWG）

第六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六需要的基本檢查SlimCRAB第七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六免疫固相電泳（IF）第八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六影像學(xué)X線脊柱，胸廓，骨盆，顱骨，肩，肱骨和股骨傳統(tǒng)放射影像學(xué)檢查第九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六PET-CTMRI影像學(xué)MRI評估髓外漿細(xì)胞瘤和疑似骨髓壓迫PET-CT在探測活動的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有較高的敏感性與特異性RajkumarSV.CecilTextbookofMedicine,24thEdition2011RajkumarSV.DispenzieriA.Abeloff’sClinicalOncology,4thEdition2009第十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六患者預(yù)后評估Durie-Salmon分期ISS分期細(xì)胞遺傳學(xué)常規(guī)細(xì)胞染色體分析

FISH檢測某些常見異常染色體易位血清游離輕鏈第十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六Durie-Salmon分期分期特征I期低腫瘤負(fù)荷

(<

0.6×1012個細(xì)胞/m2)符合下列各項(xiàng):血紅蛋白

>10g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿κ或λ輕鏈<

4g/24小時血鈣正常骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變II期中等腫瘤負(fù)荷

(0.6–1.2×1012個細(xì)胞/m2)介于I期和III期之間III期高腫瘤負(fù)荷

(>1.2×1012個細(xì)胞/m2)符合下列至少任何一項(xiàng)：血紅蛋白

<

8.5g/dLM蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿κ或λ輕鏈>12g/24小時血鈣

>12.0mg/dL溶骨性病變多于3處亞型A：腎功能正常（肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（肌酐≥2.0mg/dL）第十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六ISS分期分期標(biāo)準(zhǔn)中位OSⅠb2-MG<3.5mg/L且白蛋白>3.5g/dL62個月Ⅱ既不屬于Ⅰ期也不屬于Ⅲ期44個月Ⅲb2-MG>5.5mg/L29個月第十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六

影響MM的主要預(yù)后因素均不反映MM細(xì)胞本身特性D-S分期系統(tǒng)血鈣β2-MG白蛋白M蛋白的量血紅蛋白水平骨質(zhì)破壞程度ISS分期系統(tǒng)其他：LDH游離輕鏈髓外病變細(xì)胞遺傳學(xué)患者相關(guān)因素第十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六R-ISS分期2015年IMWG發(fā)布結(jié)合了ISS、CA和LDH11個國際臨床試驗(yàn)中3060例患者的匯總分析第十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六國際分期體系(ISS)及修改的國際分期體系(R-ISS)多發(fā)性骨髓瘤專家組建議的MM預(yù)后分期體系中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2015年修訂）中華內(nèi)科雜志2015年12月第54卷12期第十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六NCCN2013MM診斷體系NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:multiplemyeloma.v.1.203.第十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六細(xì)胞遺傳學(xué)—FISH常規(guī)染色體分析FISH檢測IgH重排：涉及14號染色體的異常，需進(jìn)一步檢測其伴侶染色體1q擴(kuò)增13q缺失17p缺失第十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六細(xì)胞遺傳學(xué)——FISH第十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六MM患者17p13缺失29.2%1q21擴(kuò)增13.8%

13q14缺失

27.7%14q32重排16.9%相關(guān)性FISH檢測對MM分層及預(yù)后評估研究疾病臨床特征細(xì)胞遺傳學(xué)常規(guī)染色體核型分析間期熒光原位雜交（FISH）檢測HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH技術(shù)檢測了195例初發(fā)/復(fù)發(fā)MM患者骨髓細(xì)胞的克隆性染色體畸變首先總結(jié)分析了最早進(jìn)行檢測并有完整數(shù)據(jù)的65例患者第二十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六FISH檢測結(jié)果與患者PFS的相關(guān)性FISH分層患者PFS分析硼替佐米治療組傳統(tǒng)方案治療組HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.第二十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六

未檢測到染色體異?；颊叩腛S優(yōu)于具不良染色體核型的患者FISH分層患者OS分析傳統(tǒng)方案治療組硼替佐米治療組第二十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六血清游離輕鏈采用免疫比濁法檢測血清中游離κ及λ輕鏈；血清游離輕鏈κ正常范圍：3.3-19.4mg/L血清游離輕鏈λ正常范圍：5.71-26.3mg/L血清游離輕鏈κ/λ正常范圍：0.26-1.65；明確診斷：在診斷困難及疾病早期患者，尤其在腎功能不全的患者；評估療效，監(jiān)測病情；評估疾病預(yù)后。第二十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六血清游離輕鏈Kaplan-Meier方法分析不同rFLC

OS，PFS比較PFSP=0.007OSP=0.027HongP,CaiZ,etal.ASHAnnualMeetingAbstractsNov2012;120:4999.采集212例患者的血清檢測sFLC水平其中對44例初治且資料完整的患者進(jìn)行了整理分析,中位隨訪時間15個月第二十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后預(yù)后決定因素標(biāo)危高危宿主因素ECOG評分0-2分腎功能正常ECOG評分3-4分腎功能衰竭（血清肌酐≥2.0）老年患者腫瘤負(fù)荷DS分期I、II期DS分期III期腫瘤生物學(xué)（疾病侵襲性）超二倍體，t(11;14)

t(6;14)t(4;14)

t(14;16)t(14;20)

高乳酸脫氫酶高漿細(xì)胞增生速率高危的基因型表達(dá)RajkumarSVetal.Blood2011;118:3205-3211RessellSJetal.LancetOncology2011第二十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六診斷步驟1、根據(jù)WHO或IMW的標(biāo)準(zhǔn)診斷多發(fā)性骨髓瘤2、患者疾病預(yù)后評估患者年齡、ECOG評分D-S分期

ISS分期

R-ISS分期

第二十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六需要做的檢查骨髓：常規(guī)細(xì)胞學(xué)，流式細(xì)胞學(xué)，活檢+免疫組化，常規(guī)染色體；

FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白電泳，輕鏈，24h尿輕鏈，β2-MG，LDH，CRP等；血、尿免疫固相電泳；

sFLC（我院即將開展）。我院已開設(shè)球蛋白異常?？崎T診，方便篩選及鑒別診斷！第二十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六治療癥狀性骨髓瘤的治療第二十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六選擇方案的原則隨機(jī)臨床試驗(yàn)

臨床獲益的證據(jù)：總生存或生活質(zhì)量評估預(yù)后（基于危險分層的治療）毒性、是否便利經(jīng)濟(jì)第二十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六選擇方案的原則避免在標(biāo)?；颊咧惺褂梦唇?jīng)證實(shí)的治療方案

有兩大治療思路：治愈vs控制治愈-試圖達(dá)到治愈效果的療法控制-長期控制病情，提高生活質(zhì)量的療法考慮患者意愿基于危險分層≠在標(biāo)?；颊咧惺褂脺睾偷闹委煹谌?，共五十六頁，編輯于2023年，星期六新藥時代對MM診治的要求準(zhǔn)確的診斷；具有指導(dǎo)意義的預(yù)后評估；合適的治療選擇：基于患者預(yù)后的個體化治療選擇；準(zhǔn)確完整的療效評估。第三十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六何時治療骨髓瘤……NotCRABbutnowSLiMCRABS60%骨髓漿細(xì)胞Li

游離輕鏈I/U>100MMRI>1處>5mm局灶性骨質(zhì)破壞C

血鈣升高R腎功能欠佳A貧血

B骨痛第三十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六請?jiān)诖颂幪砑訕?biāo)題請?jiān)诖颂幪砑痈睒?biāo)題第三十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六“超高危SMM”應(yīng)被診斷為活動性MM，一旦確診，這些患者應(yīng)該按照初治MM接受治療活動型MM治療BMPC≥60%2-3%的患者是多達(dá)15%的患者是多達(dá)15%的患者無CRAB,但是BMPC≥10%和/或M蛋白≥30g/LBMPC<10%BMPC≥10%*iFLC/uFLC≥100否WbMRI§>1局灶性損害否SMM高危MGUS觀察活動型MM活動型MMDispenzieri2013.Blood122:4172-80第三十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六請?jiān)诖颂幪砑訕?biāo)題請?jiān)诖颂幪砑痈睒?biāo)題第三十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六癥狀性骨髓瘤患者的治療支持治療初始治療鞏固治療維持治療疾病復(fù)發(fā)治療適合移植患者不適合移植患者鞏固/維持/持續(xù)治療第三十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六治療順序誘導(dǎo)治療鞏固治療一線治療鞏固后治療維持治療挽救治療復(fù)發(fā)傳統(tǒng)VADDEXSCT觀察PrednisoneThalidomide臨床試驗(yàn)等Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD新藥SCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine第三十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六據(jù)危險分層選擇治療方案高危、中危、標(biāo)危分層方法意見尚未統(tǒng)一第三十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六第三十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六誘導(dǎo)治療：年齡≤65歲或適合自體干細(xì)胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD:沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年齡≤65歲或適合自體干細(xì)胞移植者治療3~4個療程，達(dá)到部分緩解（PR）及更好療效者，可進(jìn)行干細(xì)胞動員采集第四十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六誘導(dǎo)治療：年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植者M(jìn)PV：馬法蘭*+強(qiáng)的松+硼替佐米MPT：馬法蘭+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TCD:沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松MP：馬法蘭+強(qiáng)的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±長春新堿M2：環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植者治療持續(xù)至直至獲得PR及以上療效第四十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六鞏固治療自體干細(xì)胞移植：自體干細(xì)胞移植可提高緩解率，改善患者總生存和無事件生存，特別是高?；颊攉@益更明顯；腎功能不全及老年并非是移植的禁忌證；盡管在復(fù)發(fā)時移植（作為挽救治療）的總生存與早期移植相似，但建議誘導(dǎo)治療后直接進(jìn)行大劑量化療及干細(xì)胞移植；原發(fā)耐藥或?qū)φT導(dǎo)治療耐藥患者可將自體干細(xì)胞移植作為挽救治療策略；如需進(jìn)行雙次移植，可在第一次移植后6個月內(nèi)進(jìn)行。非移植：含硼替佐米的方案2~4個療程鞏固治療原方案2~4療程。第四十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六支持治療骨病高鈣血癥腎功能不全貧血感染凝血/血栓高粘滯血癥第四十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六骨病的治療使用口服或靜脈雙膦酸鹽：包括氯屈膦酸、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉應(yīng)用于所有活動性MM的患者，靜脈制劑使用時嚴(yán)格掌握輸注速度；有長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療；低劑量放療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫；在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。第四十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六高鈣血癥的治療

水化、利尿：如患者尿量正常，日補(bǔ)液2000～3000mL；保持尿量>1500mL/d；使用雙膦酸鹽；糖皮質(zhì)激素和（或）降鈣素。第四十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六腎功能不全的治療水化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥；避免使用靜脈造影劑；并非是移植的禁忌證；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)控腎功能和口腔狀況。第四十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六療效評估第四十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六療效評估標(biāo)準(zhǔn)中國MM的療效評估標(biāo)準(zhǔn)歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）的療效標(biāo)準(zhǔn)國際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）部分緩解（PR）微小緩解（MR）疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展（PD）嚴(yán)格意義的CRCR非常好的部分緩解（VGPR）疾病穩(wěn)定第四十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六EBMT的療效標(biāo)準(zhǔn)

參數(shù)需滿足的條件完全緩解（CR）免疫固定電泳檢測血清和尿中單克隆M蛋白消失，持續(xù)6周以上（存在寡克隆區(qū)帶伴寡克隆免疫重建的不排除CR）骨髓穿刺涂片和（或）骨髓活檢中漿細(xì)胞<5%。如果M蛋白持續(xù)陰性達(dá)6周，則無需重復(fù)骨髓檢測（不分泌型骨髓瘤患者必須至少間隔6周后重復(fù)骨髓檢測以確定CR）溶骨性病變的數(shù)目和大小沒有增加（發(fā)生壓縮性骨折不排除緩解）軟組織漿細(xì)胞瘤消失部分緩解（PR）血清單克隆M蛋白減少≥50%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活檢切片漿細(xì)胞減少≥50%]，持續(xù)6周以上24h尿輕鏈減少≥90%或降至200mg，至少持續(xù)6周影像學(xué)或臨床檢查軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少≥50%溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（發(fā)生壓縮性骨折不排除緩解）微小緩解（MR）血清單克隆M蛋白減少25%~49%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活檢切片漿細(xì)胞減少25%~49%]，持續(xù)6周以上24h尿輕鏈減少50%~89%，但仍超過200mg/24h，持續(xù)6周以上影像學(xué)或臨床檢查軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少25%~49%溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（發(fā)生壓縮性骨折不排除緩解）無變化未達(dá)到MR或PD的標(biāo)準(zhǔn)平臺期各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定（判斷療效時，各指標(biāo)變化在上下25%以內(nèi)），維持至少3個月第四十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六EBMT的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)需滿足的條件（須至少符合以下一項(xiàng)）CR后復(fù)發(fā)免疫固定電泳或常規(guī)電泳檢查血或尿M蛋白再次出現(xiàn)（需排除寡克隆免疫重建）骨髓穿刺涂片或骨髓活檢切片漿細(xì)胞比例≥5%出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨病變擴(kuò)大（發(fā)生壓縮性骨折可能不表明疾病進(jìn)展）排除其他原因引的高鈣血癥加重（校正后血鈣>11.5mg/dL或2.9mmol/L）疾病進(jìn)展（對未獲得CR的患者）血清單克隆M蛋白水平升高>25%（升高的絕對值必須≥5g/L）24h尿輕鏈增加>25%（增加的絕對值必須≥200mg/24h）；骨髓穿刺涂片或骨髓活檢切片漿細(xì)胞比例增長>25%（增加的絕對值至少≥10%）現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤（發(fā)生壓縮性骨折可能不表明疾病進(jìn)展）排除其他原因引起的高鈣血癥加重（校正后血鈣>11.5mg/dL或2.9mmol/L）第五十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六IMWG的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)需滿足的條件a嚴(yán)格意義的CR（sCR）滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的同時要求游離輕鏈（FLC）比率正常和經(jīng)免疫組化、免疫熒光證實(shí)骨髓b中無克隆細(xì)胞cCR血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞≤5%b非常好的部分緩解（VGPR）血清和尿免疫固定電泳陽性但一般蛋白電泳檢測不出，或血清M蛋白降低≥90%并且尿M蛋白<100mg/24h第五十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六IMWG的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)需滿足的條件PR血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至<200mg/24h如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累FLC與非受累FLC之間的差值縮小≥50%如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤大小縮小≥50%疾病穩(wěn)定（SD）不符合CR、VGPR、PR及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。SD不再推薦作為療效指標(biāo)，最好用TTP來評價SD第五十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期六IMWG的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)需滿足的條件（須至少符合以下一項(xiàng)）疾病進(jìn)展*血清M蛋白（升高絕對值須達(dá)到5g/L）尿M蛋白（升高絕對值須≥200mg/24h）如果血清和尿M蛋白無法檢出，血清受累FLC與非受累FLC之間的差值（增加絕對值須>100mg/L）骨髓漿細(xì)胞比例（增加絕對值至少≥10%）